Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Naphthalin-1,4,5,8-tetracarbonsäurediimids
Es wurde gefunden, daß Derivate des Naphthalin-1,4,5,8- tetracarbonsäurediimids
der allgemeinen Formel
in der A für einen Pyridylrest steht, der gegebenenfalls über eine Alkylgruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen an das Stickstoffatom gebunden ist und durch ein Halogenatom
oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, als
solche oder in Form ihrer Salze mit nichttoxischen anorganischen oder organischen
Säuren Amöben- und Tuberkuloseinfektionen sowie Lamblien- und Oxyureninfektionen
günstig beeinflussen. Dagegen sind die bekannten nichtbasischen Imide der Naphthalin-1,4,5,8-tetracarbonsäure
(vgl. deutsche Patentschrift 552 760; Liebigs Ann. der Chemie, 531, S. 1 [1937];
Helv.Process for the preparation of derivatives of naphthalene-1,4,5,8-tetracarboxylic acid diimide It has been found that derivatives of naphthalene-1,4,5,8-tetracarboxylic acid diimide of the general formula in which A stands for a pyridyl radical which is optionally bonded to the nitrogen atom via an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and can be substituted by a halogen atom or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, as such or in the form of their salts with non-toxic inorganic or organic acids have a beneficial effect on amoebic and tuberculosis infections as well as lamblia and oxyuric infections. In contrast, the known non-basic imides of naphthalene-1,4,5,8-tetracarboxylic acid (cf. German Patent 552 760; Liebigs Ann. Der Chemie, 531, p. 1 [1937]; Helv.
Chim. Acta, 21, S. 1466 [1938]; USA.-Patentschrift 2 914 531) unwirksam.
Die neuen Verbindungen haben außerdem laxierende Wirkung.Chim. Acta, 21, p. 1466 [1938]; U.S. Patent 2,914,531) ineffective.
The new compounds also have a laxative effect.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch gute Wirkung gegenüber
solchen Tuberkelbazillen aus, die gegen eine Behandlung durch Isonikotinsäurehydrazid
(INH) und Thiosemicarbazon resistent geworden sind. The new compounds are distinguished by their good effect
such tubercle bacilli against treatment with isonicotinic hydrazide
(INH) and thiosemicarbazone have become resistant.
Sie zeigen auch gegenüber anderen klinisch bedeutsamen Tuberkulostatika
wie Streptomycin und p-Aminosalicylsäure keine Kreuzresistenz. In der folgenden
Aufstellung sind die minimalen Hemmkonzentrationen von verschiedenen Verfahrensprodukten
in y/ml Eimedium, die für eine Unterdrückung des Wachstums von gegen INH resistenten
Mykobakterien erforderlich waren, im Vergleich zur Hemmkonzentration des Isonikotinsäurehydrazids
aufgeführt. Die Versuche wurden an einem Laborstamm (125) durchgeführt, der ursprünglich
aus Patientenmaterial isoliert worden war.
Minimale Hemmkonzentration
Verbindung ylml Eimedium
INH-resistenter Stamm
INH >100
1 1,6
2 50
3 25
4 25
1 = N,N'-Bis-[pyndyl-(3')]-naphthalin-1,4,5,S-tetracarbonsäurediimid, 2 = N,N'-Bis-[pyndyl-(4j.naphthalin-1,4,5,8-tetracarbonsäuredumid,
Die Naphthalin-1,4,5,8-tetracarbonsäurediimide der oben angegebenen allgemeinen
Formel werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise Naphthalin-
1,4,5,8- tetracarbonsäuredianhydrid oder Naphthalin-1,4,5,8-tetracarbonsäure mit
einem Amin der 3 = N,N'-Bis-[pyridyl-(4')-methyl]-naphthalin-1,4,5,8-tetracarbonsäurediimid,
4 N,N'-Bis- [pyndyl-(3')-methylj-naphthalin-1 4,5,8-tetracarbonsäurediimid. allgemeinen
Formel H2N-A umsetzt.They also show no cross-resistance to other clinically important tuberculostatics such as streptomycin and p-aminosalicylic acid. The following list shows the minimum inhibitory concentrations of various process products in y / ml egg medium, which were required to suppress the growth of INH-resistant mycobacteria, compared to the inhibitory concentration of isonicotinic acid hydrazide. The experiments were carried out on a laboratory strain (125) which had originally been isolated from patient material. Minimal inhibitory concentration
Compound ylml egg medium
INH-resistant strain
INH> 100
1 1.6
2 50
3 25
4 25
1 = N, N'-bis- [pyndyl- (3 ')] -naphthalene-1,4,5, S-tetracarboxylic acid diimide, 2 = N, N'-bis- [pyndyl- (4j, naphthalene-1,4 , 5,8-tetracarboxylic acid dumide, The naphthalene-1,4,5,8-tetracarboxylic acid diimides of the general formula given above are prepared by adding naphthalene-1,4,5,8-tetracarboxylic acid dianhydride or naphthalene-1 in a manner known per se , 4,5,8-tetracarboxylic acid with an amine of 3 = N, N'-bis [pyridyl- (4 ') - methyl] -naphthalene-1,4,5,8-tetracarboxylic acid diimide, 4 N, N'- Bis- [pyndyl- (3 ') - methylj-naphthalene-1 4,5,8-tetracarboxylic acid diimide, general formula H2N-A.
Das Verfahren wird in Gegenwart eines Lösungsmittels oder in der
Schmelze durchgeführt. Als
besonders günstig hat sich die Verwendung
von Toluol und Xylol als Lösungsmittel erwiesen Bei der bei Siedetemperatur rasch
verlaufenden Reaktion läßt sich das entstehende Wasser durch azeotrope Destillation
am Wasserabscheider in einfacher Weise entfernen. The process is carried out in the presence of a solvent or in the
Melt carried out. as
The use has proven particularly favorable
of toluene and xylene proved to be solvents at the boiling point rapidly
In the course of the reaction, the water formed can be removed by azeotropic distillation
easily remove at the water separator.
Beispiel 20 g Naphthalin-1,4,5, 8-tetracarbonsäuredianhydrid werden
in etwa 20Q ccm-Xylol suspendiert. Man trägt in diese Suspension bei Siedetemperatur
15 g 3-Aminopyridin ein und kocht über Nacht unter Rühren am Wasserabscheider. Nach
dem Erkalten wird abgesaugt und der Rückstand mit verdünnter Essigsäure behandelt.
Man stellt die sauren Auszüge alkalisch und saugt den ausfallenden Niederschlag
ab, der aus Dimethylformamid umkristallisiert wird. Man erhält 8,5 g N,N'-Bis-[pyridyl-(3')]-naphthalin-1,4,5,8-tetracarbonsäurediimid;
F. >300°C In analoger Weise erhält man: N,N'-Bis- [pyridyl-(4')]-naphthalin-1,4,
5,8-tetracarbonsäurediimid, F. >300°C; N,N'-Bis- [pyridyl-(4')-methyl]-naphthalin-1,4,5,8-tetracarbonsäurediimid;
F. >300"C; N,N'-Bis- [pyridyl-(3')-methyl]-naphthalin-1,4,5,8-tetracarbonsäurediimid;
F. > 300"C. Example 20 g of naphthalene-1,4,5,8-tetracarboxylic acid dianhydride are used
suspended in about 20Q cc xylene. One carries into this suspension at the boiling point
15 g of 3-aminopyridine and boil overnight with stirring on a water separator. To
When it cools, it is filtered off with suction and the residue is treated with dilute acetic acid.
The acidic extracts are made alkaline and the precipitate which separates out is sucked off
from, which is recrystallized from dimethylformamide. 8.5 g of N, N'-bis [pyridyl- (3 ')] -naphthalene-1,4,5,8-tetracarboxylic acid diimide are obtained;
F.> 300 ° C In an analogous manner one obtains: N, N'-bis [pyridyl- (4 ')] -naphthalene-1,4,
5,8-tetracarboxylic acid diimide, mp> 300 ° C; N, N'-bis [pyridyl- (4 ') -methyl] -naphthalene-1,4,5,8-tetracarboxylic acid diimide;
F.> 300 "C; N, N'-bis [pyridyl- (3 ') -methyl] -naphthalene-1,4,5,8-tetracarboxylic acid diimide;
F.> 300 "C.