DE1216293B

DE1216293B - Process for the preparation of 3-phenylalkenyl-salicylic acids

Info

Publication number: DE1216293B
Application number: DEB69969A
Authority: DE
Inventors: Dr Phil Erich Haack; Dr Rer Nat Ruth Heerdt; Dr Phil Rudi Gall; Dr Med Johann Daniel Achelis; Rer Nat Felix H Schmidt Dr
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1962-12-13
Filing date: 1962-12-13
Publication date: 1966-05-12

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylalkenylsalicylsäuren Zusatz zum Patent: 1 198 831 Gegenstand des Patents 1198 831 ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Aralkylsalicylsäuren der allgemeinen Formel in der A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) Phenole der allgemeinen Formel in der A die angegebene Bedeutung hat, bzw. deren Alkaliverbindungen mit Kohlendioxyd behandelt oder b) Salicylaldehyde der allgemeinen Formel in der A die angegebene Bedeutung hat, oxydiert oder c) Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel in welcher A die angegebene Bedeutung hat und R einen Methylrest darstellt, einer Ätherspaltung unterwirft oder d) Salicylsäuren der allgemeinen Formel in der A die angegebene Bedeutung hat, katalytisch unter HC1-Abspaltung reduziert.Process for the preparation of 3-phenylalkenylsalicylic acids in which A represents a straight-chain or branched alkylene radical having 2 to 3 carbon atoms, characterized in that either a) phenols of the general formula are used in a manner known per se in which A has the meaning given, or the alkali metal compounds thereof are treated with carbon dioxide or b) salicylaldehydes of the general formula in which A has the meaning given, oxidizes or c) benzoic acid derivatives of the general formula in which A has the meaning given and R represents a methyl radical, subjects to an ether cleavage or d) salicylic acids of the general formula in which A has the meaning given, reduced catalytically with elimination of HCl.

Die Verbindungen der Formel I besitzen eine starke blutzuckersenkende Wirkung, welche diejenige der Salicylsäure um ein Mehrfaches übertrifft; sie sind gut verträglich und eignen sich - entweder allein oder in Kombination mit anderen Antidiabetica - zur Behandlung von diabetischen Zuständen. The compounds of the formula I have a strong hypoglycemic effect Effect which exceeds that of salicylic acid several times over; they are well tolerated and suitable - either alone or in combination with others Antidiabetic drugs - used to treat diabetic conditions.

In Ausgestaltung des Verfahrens des Patents 1198 831 wurde nun gefunden, daß auch Verbindungen der Formel I, bei denen an Stelle des Restes A ein einfach ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen sitzt, eine starke blutzuckersenkende Wirkung haben. Die neuen Verbindungen sind außerdem wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen des Patents 1198 831 ; sie lassen sich durch Hydrierung in einfacher Weise in die entsprechenden 3-Aralkylsalicylsäuren überführen. In an embodiment of the method of patent 1198 831 it has now been found that also compounds of the formula I in which, instead of the radical A, a simple unsaturated aliphatic hydrocarbon radical with 2 to 3 carbon atoms have a strong blood sugar lowering effect. The new connections are also important intermediates for the preparation of the compounds of the patent 1198 831; they can be converted into the corresponding ones in a simple manner by hydrogenation Convert 3-aralkylsalicylic acids.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß die Herstellung von 3-Phenylalkenyl-salicylsäuren der allgemeinen Formel in welcher A' einen geradkettigen oder verzweigten, einfach ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.The present invention accordingly relates to the preparation of 3-phenylalkenylsalicylic acids of the general formula in which A 'denotes a straight-chain or branched, monounsaturated aliphatic hydrocarbon radical having 2 to 3 carbon atoms.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Phenole der allgemeinen Formel bzw. deren Alkalisalze mit Kohlendioxyd behandelt.The process according to the invention is characterized in that phenols of the general formula are used in a manner known per se or their alkali salts treated with carbon dioxide.

Aus den nachfolgend beschriebenen Vergleichsversuchen ist die überlegene Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gegenüber bekannten Verbindungen ersichtlich. From the comparison tests described below, the superior one Effect of the compounds prepared according to the invention on known compounds evident.

I. Salicylsäure. I. Salicylic Acid.

II. 3-Phenylsalicylsäure (J. Pharm. and Pharmacol., 11, 1959, S. 705 bis 720; Biochem. J., 75, 1960, S. 298 bis 303). II. 3-Phenylsalicylic acid (J. Pharm. And Pharmacol., 11, 1959, p. 705 to 720; Biochem. J., 75, 1960, pp. 298-303).

III. 3-(1-Phenyl-propen-2-yl-1)-salicylsäure. III. 3- (1-Phenyl-propen-2-yl-1) salicylic acid.

IV. 3-(ß-Styryl)-salicylsäure. IV. 3- (β-Styryl) salicylic acid.

V. 3-(a-Methyl-ß-styryl)-salicylsäure. V. 3- (α-Methyl-β-styryl) salicylic acid.

VI. 3-(a-Styryl)-salicylsäure. VI. 3- (α-styryl) salicylic acid.

I. Methodik Die obengenannten Verbindungen wurden in Form ihrer Natriumsalze intravenös an Kaninchen verabfolgt, und zwar in Dosierungen von 10, 25, 75 und 125 mg/kg. Nach einer Stunde wurden 200 mg/kg N1 - Sulfanilyl - N2 - (n - butyl) - harnstoff [= BZ 55] intravenös injiziert; es handelt sich hierbei um die sogenannte Schwellendosis, d. h. diejenige Dosierung BZ 55, bei der gerade eine blutzuckersenkende Wirksamkeit erkennbar wird. Es wurde nun festgestellt, welche Mengen der obengenannten Salicylsäurederivate erforderlich sind, um eine Potenzierung des BZ-55-Effektes zu erzielen (Verstärkung und Verlängerung auf etwa das Doppelte). I. Methodology The above compounds were in the form of their sodium salts administered intravenously to rabbits at doses of 10, 25, 75 and 125 mg / kg. After one hour there were 200 mg / kg of N1-sulfanilyl-N2- (n-butyl) -urea [= BZ 55] injected intravenously; this is the so-called threshold dose, d. H. that dosage BZ 55, at which just a blood sugar lowering effectiveness becomes recognizable. It has now been determined what amounts of the above-mentioned salicylic acid derivatives are required in order to potentiate the BZ-55 effect (amplification and lengthening to about double).

Ferner wurde die LDso an der Maus in üblicher Weise getestet. Furthermore, the LDso was tested on the mouse in the usual way.

II. Ergebnisse BZ-55-potenzierende Wirkung Toxizität Substanz ab einer mglkg Menge von LD s. c. (kg) I 125 0,52 II 125 0,245 III 75 0,425 IV 75 0,275 V 75 0,29 VI 50 0,375 Wie aus der obigen Tabelle ersichtlich ist, besitzen die neuen Verbindungen eine etwa doppelt so große blutzuckersenkende Wirksamkeit im Vergleich zur Salicylsäure bzw. 3-Phenylsalicylsäure. Die Toxizität sämtlicher Verbindungen liegt etwa in derselben Größenordnung; im Vergleich zur Salicylsäure ist die Toxizität der substituierten Verbindungen nur unwesentlich erhöht, so daß insgesamt gesehen für die neuen Verbindungen ein verbesserter terapeutischer Index resultiert.II. Results BZ-55 potentiating effect toxicity Substance from a possible amount of LD sc (kg) I 125 0.52 II 125 0.245 III 75 0.425 IV 75 0.275 V 75 0.29 VI 50 0.375 As can be seen from the table above, the new compounds are about twice as effective in lowering blood sugar as salicylic acid or 3-phenylsalicylic acid. The toxicity of all compounds is about the same order of magnitude; Compared to salicylic acid, the toxicity of the substituted compounds is only insignificantly increased, so that overall, an improved therapeutic index results for the new compounds.

Beispiel 1 3-(1-Phenyl-propen-2-yl-1-salicylsäure 11 g Natrium werden in 400 ml trockenem Xylol geschmolzen. Dann läßt man 50 g2-(1-Phenyl-propen 2-yl-t)-phenol (hergestellt nach Ber., 58, 1925, S. 275) in 100 ml Xylol zulaufen. Anschließend leitet man in die Lösung unter Rühren und Rückfluß 9 Stunden Kohlendioxyd ein. Nach Abkühlen gibt man etwas Alkohol zu und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in Sodalösung aufgenommen und diese mehrmals mit Ligroin extrahiert. Aus dem Ligroinextrakt können 12 g nicht umgesetztes Ausgangsphenol zurückerhalten werden. Die wäßrige Lösung wird mit Tierkohle erhitzt und in das Filtrat Schwefeldioxyd eingeleitet. Das ausgefallene Produkt wird bei Raumtemperatur abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 40, 2 g 3-(l-Phenyl-propen-2-yl-l)-salicylsäure vom F. 119 bis 122"C. Nach Umkristallisieren aus Benzol-Ligroin schmilzt die Verbindung bei 124 bis 125"C; Ausbeute an reinem Produkt: 28, 2 g (= 61010 der Theorie, bezogen auf umgesetztes Ausgangsphenol). Example 1 3- (1-Phenyl-propen-2-yl-1-salicylic acid 11 g of sodium are used melted in 400 ml of dry xylene. Then 50 g of 2- (1-phenyl-propen 2-yl-t) -phenol are left (prepared according to Ber., 58, 1925, p. 275) run into 100 ml of xylene. Afterward carbon dioxide is passed into the solution with stirring and reflux for 9 hours. To A little alcohol is added to cool and the solvent is distilled off in vacuo. The residue is taken up in soda solution and this extracted several times with ligroin. 12 g of unreacted starting phenol can be recovered from the ligroin extract will. The aqueous solution is heated with animal charcoal and sulfur dioxide is added to the filtrate initiated. The precipitated product is filtered off with suction at room temperature, several times washed with water and dried. In this way, 40.2 g of 3- (1-phenyl-propen-2-yl-1) salicylic acid are obtained from 119 to 122 "C. After recrystallization from benzene-ligroin, the compound melts at 124 to 125 "C; Yield of pure product: 28.2 g (= 61010 of theory, based on on converted starting phenol).

Beispiel 2 3-(p-Styryl)-salicylsäure 11, 8 g o-Hydroxystilben (F. 145 bis 146"C-; Liebigs Annalen, 433, 1923, S. 240) werden mit molaren Mengen Natriummethylat (13,8 g Natrium in 40 ml absolutem Methanol) in das Natriumsalz übergeführt. Zur Entfernung des Methanols wird Xylol zugesetzt und so lange destilliert, bis nur noch reines Xylol übergeht. Anschließend versetzt man die Xylollösung des Natriumsalzes mit 4,2 g Kaliumcarbonat und carboxyliert 7 Stunden im Autoklav bei 130"C unter 56 atü Kohlendioxyddruck. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser extrahiert, der erhaltene Extrakt angesäuert und ausgeäthert. Example 2 3- (p-Styryl) salicylic acid 11.8 g of o-hydroxystilbene (F. 145 to 146 "C-; Liebigs Annalen, 433, 1923, p. 240) are mixed with molar amounts of sodium methylate (13.8 g of sodium in 40 ml of absolute methanol) converted into the sodium salt. To the Removal of the methanol, xylene is added and distilled until only pure xylene still passes over. The xylene solution of the sodium salt is then added with 4.2 g of potassium carbonate and carboxylated in the autoclave at 130 "C for 7 hours 56 atmospheres of carbon dioxide pressure. The reaction mixture is then extracted with water, the extract obtained is acidified and etherified.

Der Atherextrakt wird mit verdünnter Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, die erhaltene Lösung angesäuert und der Niederschlag abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Toluol erhält man 4,9 g 3-(ß-Styryl)-salicylsäure vom F. 201 bis 2030 c; Ausbeute 3401o der Theorie.The ether extract is shaken out with dilute sodium carbonate solution, the solution obtained is acidified and the precipitate is filtered off. After recrystallization 4.9 g of 3- (ß-styryl) salicylic acid with a melting point of 201 to 2030 c; are obtained from toluene; yield 3401o of theory.

In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen: 3-(a-Methyl-ß-styryl)-salicylsäure. The following compounds are obtained in an analogous manner: 3- (α-methyl-β-styryl) salicylic acid.

Das als Ausgangsprodukt verwendete o-(a-Methyl-p-styryl)-phenol siedet bei Kp. o, 1 123 bis 129"C. Die Reinigung des Endprodukts erfolgt über das Natriumsalz. F. 155 bis 158"C. The o- (a-methyl-p-styryl) phenol used as the starting product boils at bp 0.123 to 129 "C. The end product is purified using the sodium salt. F. 155 to 158 "C.

3-(a-Styryl)-salicylsäure Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-(a-Styryl)-phenol wird nach Ber., 36, 1903, S. 4002, hergestellt. Die Reinigung des Endproduktes erfolgt durch Umkristallisation aus Benzol-Ligroin. F. 143 bis 145"C. 3- (a-Styryl) -salicylic acid The 2- (a-styryl) -phenol used as the starting material is according to Ber., 36, 1903, p. 4002, manufactured. The final product is cleaned by recrystallization from benzene-ligroin. F. 143 to 145 "C.

Patentanspruch : Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylalkenylsalicylsäuren der allgemeinen Formel Claim: Process for the preparation of 3-phenylalkenylsalicylic acids of the general formula

Claims

in which A 'denotes a straight-chain or branched, monounsaturated aliphatic hydrocarbon radical having 2 to 3 carbon atoms, according to Patent 1198831, characterized in that phenols of the general formula are used in a manner known per se or their alkali salts treated with carbon dioxide. ~~~~~~~ Publications considered: J. Pharm. And Pharmacol., 11, 1959, pp. 705 to 721; Biochem. J. 75, 1960, pp. 298-303.