DE1214239B - Process for the preparation of 5-bis (beta-chloroethyl) aminomethyluracil hydrochloride - Google Patents
Process for the preparation of 5-bis (beta-chloroethyl) aminomethyluracil hydrochlorideInfo
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Description
DEUTSCHESGERMAN
PATENTAMTPATENT OFFICE
AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL
Int. CL:Int. CL:
C07dC07d
Deutsche KL: 12 ρ-7/01German KL: 12 ρ-7/01
Nummer: 1 214 239Number: 1 214 239
Aktenzeichen: S76474IVd/12pFile number: S76474IVd / 12p
Anmeldetag: 30. Oktober 1961Filing date: October 30, 1961
Auslegetag: 14. April 1966Opening day: April 14, 1966
Die Verbindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-bis-(/3-Chloräthyl)-aminomethyluracilhydrochlorid. The compound relates to a process for the preparation of 5-bis (/ 3-chloroethyl) aminomethyluracil hydrochloride.
Im Jahre 1946 entdeckte Goodman bei Methyl-bis-(jS-chloräthyl)-amin cytostatische Wirksamkeit und wandte es bei der Behandlung gewisser neoplastischer Erkrankungen erfolgreich an. Bei therapeutischer Anwendung zeigte Methyl-bis-(/?-chloräthyl)-amin jedoch gewisse Nachteile. Seine Lösungen sind wenig haltbar (eine frische Lösung verliert nach 15 bis 20 Minuten 80% ihrer Aktivität) und rufen bei Patienten kurz nach Verabreichung starke toxische Nebenwirkungen, wie Übelkeit und Erbrechen, hervor. Außerdem wurde in den meisten Fällen nach 10 bis 20 Tagen Leukopenie und Thrombocytopenie beobachtet.In 1946, Goodman discovered methyl bis (jS-chloroethyl) amine cytostatic activity and applied it successfully in the treatment of certain neoplastic diseases. at However, methyl bis (/? - chloroethyl) amine showed certain disadvantages for therapeutic use. His solutions are not stable (a fresh solution loses 80% of its activity after 15 to 20 minutes) and cause severe toxic side effects such as nausea and vomiting in patients shortly after administration, emerged. In addition, in most cases, leukopenia and thrombocytopenia became apparent after 10 to 20 days observed.
Die Versuchsergebnisse mit Methyl-bis-(/S-chloräthyl)-amin regten eine intensive Suche nach analogen Verbindungen mit schwächeren Nebenwirkungen bei gleichzeitig hoher cytostatischer Wirksamkeit an. Trotz einer großen Menge von dargestellten Verbindungen wurden zunächst keine befriedigenden Ergebnisse erreicht. Erst durch die Herstellung von 5-bis-(/3-Chloräthyl)-aminouracil wurde eine Verbindung gefunden, die sich im Vergleich mit früher beschriebenen analogen Verbindungen durch hohe carcinostatische und carcinolytische Wirksamkeit und schwächere toxische Nebenwirkungen auszeichnet.The test results with methyl bis (/ S-chloroethyl) amine encouraged an intensive search for analogous compounds with weaker side effects at the same time high cytostatic effectiveness. Despite a large number of connections shown initially unsatisfactory results were achieved. Only through the production of 5-bis- (/ 3-chloroethyl) -aminouracil, a compound was found that compared with earlier analogous compounds described by high carcinostatic and carcinolytic activity and weaker toxic side effects.
Gegenstand der Erfindung bildet nun ein Verfahren zur Herstellung von 5-bis-(/3-Chloräthyl)-aminomethyluracil-hydrochlorid. Dieses ist dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Chlormethyluracil mit bis-(^-Chloräthyl)-amin in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels in an sich bekannter Weise umsetzt.The invention now forms a method for the production of 5-bis (/ 3-chloroethyl) aminomethyluracil hydrochloride. This is characterized in that 5-chloromethyluracil with bis - (^ - chloroethyl) amine is reacted in the presence of an organic solvent in a manner known per se.
Als organische Lösungsmittel dienen z. B. Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthylglykoldimethyläther, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd, Methyl- oder Äthylacetat. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Temperaturen von —20 bis 18O0C durchgeführt.The organic solvents used are, for. B. acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl glycol dimethyl ether, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, methyl or ethyl acetate. The reaction is advantageously carried out at temperatures from -20 to 18O 0 C.
Die neue Verbindung besitzt bei geringer Toxizität hervorragende cytostatische Wirksamkeit und hohen therapeutischen Effekt bei experimenteller Leukämie der Maus und klinisch bei Behandlung von vorgeschrittenen Formen des Karzinoms der weiblichen Geschlechtsorgane.The new compound has excellent and high cytostatic activity with low toxicity therapeutic effect in experimental mouse leukemia and clinically in the treatment of advanced ones Forms of carcinoma of the female genital organs.
Gegenüber dem bekannten 5-bis-(/3-Chloräthyl)-aminouracil besitzt es einen therapeutischen Effekt bei besonders niedriger Dosis, und es dürfte auch ein etwas anderes Wirkungsspektrum besitzen. Das genannte bekannte Produkt hat eine Wirkung insbesondere gegen Walker 256 Carcinoma, JensenCompared to the well-known 5-bis (/ 3-chloroethyl) aminouracil it has a therapeutic effect at a particularly low dose, and it should also be a have a slightly different spectrum of activity. The known product mentioned has an effect in particular v Walker 256 Carcinoma, Jensen
ίοίο
Verfahren zur Herstellung von 5-bis-(/S-Chloräthy^-aminomethyluracil-hydrochlorid Process for the preparation of 5-bis - (/ S-chloroethy ^ -aminomethyluracil hydrochloride
Anmelder:Applicant:
SPOFA Sdruzeni podnikü pro
zdravotnickou vyrobu,
Prag-Zizkov (Tschechoslowakei)SPOFA Sdruzeni podnikü pro
zdravotnickou vyrobu,
Prague-Zizkov (Czechoslovakia)
Vertreter:Representative:
Dipl.-Ing. A. Spreer, Patentanwalt,Dipl.-Ing. A. Spreer, patent attorney,
Hannover, Abbestr. 20Hanover, Abbestr. 20th
Als Erfinder benannt:Named as inventor:
RNDr Jiri Farkas, Prag-Bubenec;RNDr Jiri Farkas, Prague-Bubenec;
Frantisek Sorm,Frantisek Sorm,
Prag-Dejvice (Tschechoslowakei)Prague-Dejvice (Czechoslovakia)
Beanspruchte Priorität:Claimed priority:
Tschechoslowakei vom !.November 1960(6528)Czechoslovakia of November!, 1960 (6528)
Sarcoma, Murphy-Sturm Lymphosarcoma auf männlichen Ratten geprüft, sowie auch gegen Leukämie L 1210 der Maus.Sarcoma, Murphy-Sturm Lymphosarcoma tested on male rats, as well as against leukemia L 1210 of the mouse.
Um die klinisch erprobte Aktivität des verfahrensgemäß erhaltenen Produktes I und seine Überlegenheit gegenüber dem zur Behandlung von Tumoren in der Praxis verwendeten N,N-bis-(^-Chloräthyl)-N',O-propylenphosphorsäureesterdiamid II zu zeigen, wird folgendes angeführt: Die cytostatische Wirkung des Präparats I wurde im kontrollierten klinischen Versuch mit der Wirkung des Präparats II mittels der »Doubleblin'd-test«-Methode verglichen. Für die Behandlung wurden Frauen mit vorgeschrittenem Karzinom der Geschlechtsorgane ausgewählt, bei welchen die Möglichkeiten der chirurgischen und Aktinotherapie erschöpft waren. Im ganzen wurde die Therapie einerseits mit dem Präparat I, andererseits mit dem Präparat II bei 107 Frauen angewendet. Von diesen hatten 55 Frauen Carcinima ovarii, 30 Frauen Carcinoma colli uteri und 22 Frauen andere Lokalisationen des gynaekologischen Karzinoms. Aus den erzielten Ergebnissen kann man schließen, daß das neue Präparat I die Reihe der wirksamen Cytostatica tatsächlich bereichert. Die besten Erfolge wurden bei der Behandlung von vorgeschrittenem Carcinoma ovarii erreicht.To the clinically proven activity of the procedure obtained product I and its superiority over that for the treatment of tumors in the Practice used N, N-bis - (^ - chloroethyl) -N ', O-propylenephosphoric acid ester diamide II, the following is stated: The cytostatic effect of the preparation I was in the controlled clinical trial compared with the effect of preparation II using the "Doubleblin'd test" method. For the treatment women with advanced carcinoma of the genital organs were selected for whom the possibilities of surgical and actinotherapy were exhausted. On the whole, the therapy was on the one hand with preparation I and on the other hand with preparation II applied to 107 women. Of these 55 women had carcinima ovarii, 30 women had carcinoma colli uteri and 22 women had other sites of gynecological carcinoma. From the results obtained, it can be concluded that the new Preparation I actually enriches a range of effective cytostatics. The best successes were at in the treatment of advanced carcinoma ovarii.
609 558/396609 558/396
Eine objektive Verbesserung dieser Krankheit wurde bei Verwendung des Präparats I in 60% der Fälle, des Präparats II in 52% der Fälle erreicht.An objective improvement of this disease was obtained in 60% of the patients using the preparation I Cases, preparation II reached in 52% of cases.
Nicht erwünschte Nebenwirkungen, besonders Haarausfall, wurden bei Verwendung des Präparats I in 4 % der Fälle, des Präparats II in 40% der Fälle beobachtet. Undesirable side effects, especially hair loss, were observed when using preparation I in 4% of cases, preparation II in 40% of cases.
In anderen Fällen waren die therapeutischen Wirkungen sowie auch die Nebenwirkungen der beiden Präparate annähernd gleich.In other cases the therapeutic effects as well as the side effects were the almost the same for both preparations.
Zu einer Suspension von 1,60 g (0,01 Mol) 5-Chlormethyluracil in 20 ml wasserfreiem Aceton gibt man bei 200C 1,55 g (0,011 Mol) bis-03-chloräthyl)-amin zu und schüttet dann die Mischung in einem geschlossenen Kolben bis zur Lösung der Komponenten (5 bis 10 Minuten). Dann erwärmt man die Mischung 10 Minuten in einem 1000C warmen Bad. Während des Erwärmens scheidet sich ein Niederschlag kristallinisch aus. Nach Abkühlen saugt man das ausgeschiedene Produkt ab und kristallisiert es aus 0,5%iger Salzsäure um. Ausbeute 2,35 g (78%), F. 228 bis 2320C.To a suspension of 1.60 g (0.01 mole) of 5-chloromethyluracil in 20 ml of anhydrous acetone are added at 20 0 C. 1.55 g (0.011 mol) of bis-03-chloroethyl) amine to and then pours the mixture in a closed flask until the components have dissolved (5 to 10 minutes). The mixture is then heated in a 100 ° C. bath for 10 minutes. During the heating process, a precipitate separates out in crystalline form. After cooling, the precipitated product is filtered off with suction and recrystallized from 0.5% strength hydrochloric acid. Yield 2.35 g (78%), m.p. 228 to 232 ° C.
Claims (1)
»Journal of the american chemical Society«, Bd. 82, 1960, S. 991 bis 994, und Bd. 80,1958, S. 6459 bis 6460.Considered publications:
Journal of the American Chemical Society, Vol. 82, 1960, pp. 991 to 994, and Vol. 80, 1958, pp. 6459 to 6460.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS1214239X | 1960-11-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1214239B true DE1214239B (en) | 1966-04-14 |
Family
ID=5457975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DES76474A Pending DE1214239B (en) | 1960-11-01 | 1961-10-30 | Process for the preparation of 5-bis (beta-chloroethyl) aminomethyluracil hydrochloride |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1214239B (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4405621A (en) * | 1974-02-07 | 1983-09-20 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Heterocyclic thioureas, isothioureas, guanidines and nitromethylene-amidines |
| US4578388A (en) * | 1974-02-07 | 1986-03-25 | Smithkline & French Laboratories Limited | Unsymmetrical guanidino, thioureido, isothioureido and nitromethyleneamino derivatives |
-
1961
- 1961-10-30 DE DES76474A patent/DE1214239B/en active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| None * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4405621A (en) * | 1974-02-07 | 1983-09-20 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Heterocyclic thioureas, isothioureas, guanidines and nitromethylene-amidines |
| US4578388A (en) * | 1974-02-07 | 1986-03-25 | Smithkline & French Laboratories Limited | Unsymmetrical guanidino, thioureido, isothioureido and nitromethyleneamino derivatives |
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