DE1213836B - Process for the preparation of methylol thioureas - Google Patents

Process for the preparation of methylol thioureas

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DE1213836B
DE1213836B DEG31365A DEG0031365A DE1213836B DE 1213836 B DE1213836 B DE 1213836B DE G31365 A DEG31365 A DE G31365A DE G0031365 A DEG0031365 A DE G0031365A DE 1213836 B DE1213836 B DE 1213836B
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Germany
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preparation
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general formula
thioureas
methylol
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DEG31365A
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German (de)
Inventor
Albert Aebi
Emil Hofstetter
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Ed Geistlich Soehne AG fuer Chemische Industrie
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Ed Geistlich Soehne AG fuer Chemische Industrie
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES #Ä PATENTAMT InI. α.: FEDERAL REPUBLIC OF GERMANY GERMAN PATENT OFFICE InI. α .:

C 07 cC 07 c

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Deutsche Kl.: 12 ο-17/03German class: 12 ο-17/03

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:Number:
File number:
Registration date:
Display day:

1213 836
G31365IVb/12o
12. Januar 1961
7. April 19661213 836
G31365IVb / 12o
January 12, 1961
April 7, 1966

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Methylolthioharnstoffe mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften.The invention relates to the preparation of new methylolthioureas with valuable therapeutic Properties.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Methylolthioharnstoffen der allgemeinen FormelThe process according to the invention for the preparation of methylolthioureas of the general formula

HO-CH9-NH-C-NH-RHO-CH 9 -NH-C-NH-R

worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formelwherein R is a lower alkyl group, is characterized in that one is known per se Way a thiourea derivative of the general formula

R-NH-CS-NH2 R-NH-CS-NH 2

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit Formaldehyd umsetzt.in which R has the meaning given above, reacts with formaldehyde.

Die erfindungsgemäße Umsetzung wird bequemerweise in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart säurebindenden Mittels, besonders Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, durchgeführt. Wenn das Thioharnstoffderivat in Wasser löslich ist, wie es bei Methylthioharnstoff der Fall ist, ist Wasser ein geeignetes Lösungsmittel, wobei die Löslichkeit durch die Gegenwart des säurebindenden Mittels unterstützt wird. Andere Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Alkohole, z. B. Äthanol und Methanol, und andere polare Lösungsmittel, z. B. Dioxan.The reaction of the invention is conveniently carried out in an inert solvent, preferably in the presence of acid-binding agents, especially sodium or potassium carbonate or bicarbonate, carried out. When the thiourea derivative is soluble in water, as is the case with methylthiourea is, water is a suitable solvent, the solubility being due to the presence of the acid-binding agent Is supported by means. Other solvents that can be used are alcohols, e.g. B. Ethanol and methanol, and other polar solvents, e.g. B. dioxane.

Die Ausgangsthioharnstoffe können z. B. aus den entsprechenden Isothiocyanaten hergestellt werden (vgl. Org. Syntheses, 21, S. 83).The starting thioureas can e.g. B. can be prepared from the corresponding isothiocyanates (cf. Org. Syntheses, 21, p. 83).

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besitzen eine gute bakterizide Wirkung gegenüber verschiedenen grampositiven und gramnegativen Bakterien sowie auch eine gute fungistatische Wirkung gegenüber einer Anzahl wichtiger, für den Menschen pathogener Fungi. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besitzen eine gute chemische Stabilität verbunden mit geringer Toxizität, weshalb sie wertvolle Mittel zur Bekämpfung einer Anzahl wichtiger pathogener Organismen darstellen. Die Verbindungen sind im allgemeinen geeignet zur örtlichen Anwendung bei der Behandlung von verschiedenen Hautinfektionen durch Mikrobien, z. B. als Salben, Einstäubpulver, Lotionen u. dgl. Die neuen Verbindungen sind auch speziell in der Gynäkologie brauchbar, z. B. als Pessarien, zur Unterdrückung von Infektionen, die durch Mikrobien, wie Bacteria trichomonas, Fungi usw., verursacht wurden.The compounds obtainable according to the invention have a good bactericidal action against it various gram-positive and gram-negative bacteria as well as a good fungistatic effect versus a number of important fungi pathogenic to humans. The obtainable according to the invention Compounds have good chemical stability combined with low toxicity, which is why they are valuable tools for combating a number of important pathogenic organisms. The connections are generally suitable for topical application in the treatment of various Skin infections caused by microbes, e.g. B. as ointments, dusting powder, lotions and the like. The new compounds are also especially useful in gynecology, e.g. B. as pessaries, to suppress infections, caused by microbes such as Bacteria trichomonas, fungi, etc.

Gewünschtenfalls können die neuen Verbindungen zusammen mit anderen therapeutischen Mitteln, z. B.If desired, the new compounds can be used together with other therapeutic agents, e.g. B.

Verfahren zur Herstellung von
MethylolthioharnstoffenProcess for the production of
Methylol thioureas

Anmelder:Applicant:

Ed. Geistlich SöhneEd. Spiritually sons

A. G. für Chemische Industrie,A. G. for chemical industry,

Wolhusen, Luzern (Schweiz)Wolhusen, Lucerne (Switzerland)

Vertreter:Representative:

Dr. F. Zündstein, Dr. E. AssmannDr. F. Zündstein, Dr. E. Assmann

und Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,and Dr. R. Koenigsberger, patent attorneys,

München 2, Bräuhausstr. 4Munich 2, Bräuhausstr. 4th

Als Erfinder benannt:Named as inventor:

Albert Aebi, Luzern;Albert Aebi, Lucerne;

Emil Hofstetter, Wolhusen, Luzern (Schweiz)Emil Hofstetter, Wolhusen, Lucerne (Switzerland)

Beanspruchte Priorität:Claimed priority:

Großbritannien vom 12. Januar 1960 (1147)Great Britain January 12, 1960 (1147)

Bakteriziden und/oder Fungiziden, verwendet werden, wobei die Kombination mit einem bakteriziden Mittel besonders vorteilhaft ist.Bactericidal and / or fungicidal, can be used, combining with a bactericidal Means is particularly beneficial.

Besonders vorteilhafte Eigenschaften zeigen die Verbindungen, in welchen R eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutylgruppe bedeutet. The compounds in which R is a methyl, ethyl, means n-propyl, isopropyl, η-butyl, isobutyl group.

Die bevorzugte Verbindung entsprechend der vorliegenden Erfindung ist der l-Methyl-3-hydroxymethyl-2-thioharnstoff (R = Methylgruppe). Diese Verbindung hat in reiner Form einen Schmelzpunkt von 84 bis 86° C; sie ist in Äthanol und Wasser löslich. Ihre akute Toxizität, durch orale Verabreichung an Mäuse bestimmt, scheint oberhalb von 3 g je Kilogramm zu liegen, wobei geringe Sedation bei Dosen oberhalb von 1 g je Kilogramm beobachtet wird.The preferred compound according to the present invention is 1-methyl-3-hydroxymethyl-2-thiourea (R = methyl group). In its pure form, this compound has a melting point from 84 to 86 ° C; it is soluble in ethanol and water. Their acute toxicity, due to oral administration determined on mice, appears to be above 3 g per kilogram, with little sedation at doses is observed above 1 g per kilogram.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.

Beispiel 1example 1

400 g Methylthioharnstoff und 2,5 g NaHCO11 wurden in 400 ml Formaldehydlösung von einer Konzentration von 35% gelöst. Nach Stehen bei gewöhnlicher Temperatur für 2 bis 3 Stunden wurde die Lösung mit verdünnter HCl auf einen pH-Wert von bis 7,5 eingestellt. Nachdem die Reaktionsmischung über Nacht bei 15° C stehengelassen wurde, kristallisierte etwas l-Methyl-S-hydroxymethyl^-thioharnstoff aus und wurde durch eine Nutsche abfiltriert.400 g of methylthiourea and 2.5 g of NaHCO 11 were dissolved in 400 ml of formaldehyde solution at a concentration of 35%. After standing at ordinary temperature for 2 to 3 hours, the solution was adjusted to pH up to 7.5 with dilute HCl. After the reaction mixture was left to stand overnight at 15 ° C., some 1-methyl-S-hydroxymethyl ^ -thiourea crystallized out and was filtered off through a suction filter.

609 557/337609 557/337

Die Mutterlauge wurde durch Verdampfung im Vakuum bei einer Badtemperatur von 30° C konzentriert. Die erhaltenen Kristalle wurden erneut abfiltriert, mit der ersten kristallinen Fraktion vereinigt und im Vakuum bei gewöhnlicher Temperatur getrocknet. Die Ausbeute an Reinsubstanz betrug 400 g, F. = 84 bis 86° C.The mother liquor was concentrated by evaporation in vacuo at a bath temperature of 30 ° C. The crystals obtained were filtered off again and combined with the first crystalline fraction and dried in vacuum at ordinary temperature. The pure substance yield was 400 g, m.p. = 84 to 86 ° C.

Analyse (C3H8N2OS):Analysis (C 3 H 8 N 2 OS):

Berechnet C 29,98, H 6,71, N 23,31, S 26,68%; gefunden C 30,08, H 6,88, N 23,09, S 26,79°/».Calculated C 29.98, H 6.71, N 23.31, S 26.68%; found C 30.08, H 6.88, N 23.09, S 26.79 ° / ».

Löslich in Alkohol und Wasser (pH = 7). UV-Absorptionsmaxima:Soluble in alcohol and water (pH = 7). UV absorption maxima:

Kax 204 mn, ε= 11300; Kax 204 mn, ε = 11300;

λη,β*244ιημ, ε — 11500.λη, β * 244ιημ, ε - 11500.

Beispiel 2Example 2

50 g Methylthioharnstoff werden unter Rühren bei Raumtemperatur während 9 Stunden in 50 ml 35°/oigem Formalin gelöst. Die Lösung wird filtriert und dann 10 Stunden lang auf 0 bis 5° C gekühlt. l-Methyl-3-hydroxymethyrthioharnstoff kristallisiert in einer Ausbeute von 16,5 g (33 °/o der Theorie) aus.50 g of methylthiourea are mixed with stirring at room temperature for 9 hours in 50 ml 35% formalin dissolved. The solution is filtered and then chilled to 0-5 ° C for 10 hours. 1-methyl-3-hydroxymethyrthiourea crystallizes in a yield of 16.5 g (33% of theory).

Wenn der obige Ansatz in Gegenwart von 0,3 g Natriumbicarbonat durchgeführt wird, ist die Umsetzung in 4 Stunden beendet, und die Ausbeute beträgt 92%.When the above approach is carried out in the presence of 0.3 g of sodium bicarbonate, the reaction is Completed in 4 hours and the yield is 92%.

Die folgende Tabelle zeigt die Eigenschaften einer Anzahl weiterer Verbindungen, die entsprechend Beispiel 1 hergestellt wurden.The following table shows the properties of a number of other connections that correspond accordingly Example 1 were prepared.

RR. F
0CF.
0 C Molekularformel
und MolekulargewichtMolecular formula
and molecular weight N
berechnetN
calculated Vo
gefundenVo
found berechnetcalculated /o
gefunden/O
found UViUVi
ηιμηιμ nax.
£ nax.
£ Infrarot
NH und OHInfrared
NH and OH cm-')
S
II·
-C-NH-cm-')
S.
II
-C-NH- Hemi
Staph.
aureusHemi
Staph.
aureus nzone
CoIinzone
CoIi CH3 CH 3 84 bis 8684 to 86 C3H8N2OS
120,2C 3 H 8 N 2 OS
120.2 23,2 .23.2. 23,123.1 26,726.7 26,826.8 204
244204
244 11300
1150011300
11500 3226, 30303226, 3030 1563
15151563
1515 40 mm40 mm 22 mm22 mm C2H5 C 2 H 5 flüssigfluid C4H10N2OS-H2O
152,2 C 4 H 10 N 2 OS-H 2 O
152.2 18,418.4 18,218.2 21,121.1 20,720.7 209
247209
247 9100
114009100
11400 3279, 30583279, 3058 15381538 35 mm35 mm 34 mm34 mm U-C3H7 UC 3 H 7 flüssigfluid C5H12N2OS-V2H2O
157,2C 5 H 12 N 2 OS-V 2 H 2 O
157.2 17,817.8 17,617.6 20,420.4 20,420.4 204
247204
247 10470
1105010470
11050 3247, 30403247, 3040 15411541 38 mm38 mm 36 mm36 mm U-C4H9 UC 4 H 9 flüssigfluid C6H14N2OS
162,3C 6 H 14 N 2 OS
162.3 17,317.3 17,117.1 19,819.8 19,819.8 205
247205
247 10000
1130010,000
11300 3300, 30963300, 3096 15501550 26 mm26 mm 21 mm21 mm

Die folgenden Vergleichsversuche zeigen die überlegenen Eigenschaften der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindung 4 gegenüber bekannten Verbindungen. The following comparative tests show the superior properties of those which can be produced according to the invention Compound 4 versus known compounds.

Es wurde die Wirksamkeit der folgenden Verbindungen It has been shown the effectiveness of the following compounds

1. Sym.Dihydroxymethylharnstoff,1. Sym.Dihydroxymethylurea,

2. Sym.Dihydroxymethylthioharnstoff,2. Sym.Dihydroxymethylthiourea,

3. a-Pyridylhydroxyrnethylharnstoff,3. a-Pyridylhydroxyrnethylurea,

4. l-Hydroxymethyl-3-methylthioharnstoff,4. l-hydroxymethyl-3-methylthiourea,

5. Polyoxymethylharnstoff5. Polyoxymethylurea

gegenüber Epidermophyton inderdigitale Kaufmann-Wolf verglichen. Die Kulturen des Mikroorganismus wurden von Patienten genommen und auf Bierwürzenagar gezüchtet. Die Zusammensetzung des Bierwürzenagars war wie folgt:compared to Epidermophyton in the digital Kaufmann-Wolf. The cultures of the microorganism were taken from patients and grown on wort agar. The composition of the Beer wort agars was as follows:

Bierwürze 1000,0Beer wort 1000.0

Pepton 15,0Peptone 15.0

Agar 20,0Agar 20.0

Diese Masse wurde auf 90° C erhitzt, filtriert, in Reagenzgläser eingefüllt und sterilisiert. Der Agar wurde kurz vor der Zugabe der zu untersuchenden Verbindung gelöst. Verwendet wurde er in Form von Agarschnitten.This mass was heated to 90 ° C., filtered, poured into test tubes and sterilized. The agar was dissolved shortly before the compound to be investigated was added. It was used in the form of agar sections.

Zur Bestimmung der antimykotischen Wirksamkeit wurde der verfestigte Bierwürzenagarschnitt gleichzeitig mit der Versuchssubstanz und geringen Mengen des Fungus inokuliert. Mit dem Fungus allein inokulierter Agar diente als Kontrolle.To determine the antimycotic effectiveness, the solidified wort agar section was used at the same time inoculated with the test substance and small amounts of the fungus. Alone with the fungus inoculated agar served as a control.

Als Kriterium für die Wirksamkeit der Versuchssubstanz in vitro diente das Ausmaß der Wachstumshemmung der Kultur nach 4 Wochen bei Raumtemperatur. In diesem Stadium wurde der Versuch abgebrochen, und die Kulturen wurden photographiert. The degree of growth inhibition served as the criterion for the effectiveness of the test substance in vitro the culture after 4 weeks at room temperature. At this stage the attempt was made aborted and the cultures were photographed.

Es wurden die nachfolgenden Ergebnisse erhalten. In Tabelle I bedeutet das Zeichen — vollständige Hemmung des Wachstums und die Angaben +, + + und + + + einen ansteigenden Wachstumsgrad, verglichen zur Kontrolle (4- + +). The following results were obtained. In Table I the sign means - complete Inhibition of growth and the information +, + + and + + + indicate an increasing degree of growth compared to the control (4- + +).

Tabelle I
WachstumshemmungTable I.
Stunted growth

Stoffes, überlebenden Tiere aufgeführt. Die Versuche erfolgten mit weißen Mäusen.Substance, surviving animals listed. The experiments were done with white mice.

Versuchssubstanz Test substance

Verbindung 1
Verbindung 2
Verbindung 3
Verbindung 4
Verbindung 5Connection 1
Connection 2
Connection 3
Connection 4
Connection 5

Konzentration
1:100 1:1000 11:10 000concentration
1: 100 1: 1000 11:10 000

Dosis
5 mg/kgdose
5 mg / kg Anzahl der
Versuchstierenumber of
Laboratory animals Verbindung 4Connection 4 Verbindung 2Connection 2 400
500
600400
500
600 10
10
1010
10
10 10
10
1010
10
10 10
8
010
8th
0

Kontrollecontrol

ίοίο

Tabelle IITable II

2020th

Hemmkonzentration
der verschiedenen VersuchssubstanzenInhibitory concentration
of the various test substances

VersuchssubstanzTest substance Epidermophyton interdigitaleEpidermophyton interdigitale Verbindung 1
Verbindung 2
Verbindung 3
Verbindung 4
Verbindung 5Connection 1
Connection 2
Connection 3
Connection 4
Connection 5 1:100
1:100
1:100
1:1000
1:1001: 100
1: 100
1: 100
1: 1000
1: 100

3030th

Es ergibt sich, daß die erfindungsgemäß herstellbare Verbindung 4, der l-Hydroxymethyl-3-methylthioharnstoff, gegenüber den anderen Verbindungen deutlich überlegen ist.It turns out that the compound 4 which can be prepared according to the invention, the l-hydroxymethyl-3-methylthiourea, is clearly superior to the other compounds.

In der folgenden Tabelle ist die Anzahl der nach 24 Stunden nach der intraperitonealen Verabreichung der Verbindung 2, d. h. des symmetrischen Dihydroxymethylthioharnstoffes, und der Verbindung4, d.h. des l-Hydroxymethyl-3-methylthioharn-In the table below is the number of times after 24 hours after intraperitoneal administration of compound 2, d. H. of the symmetrical dihydroxymethylthiourea, and the compound 4, i.e. the l-hydroxymethyl-3-methylthiourine

Claims (4)

Patentansprüche:Patent claims: 1. Verfahren zur Herstellung von Methylolthioharnstoffen der allgemeinen Formel1. Process for the preparation of methylolthioureas of the general formula HO-CH2-NH-C-NH-RHO-CH 2 -NH-C-NH-R worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formelwherein R is a lower alkyl group, characterized in that in in a manner known per se, a thiourea derivative of the general formula R-NH-CS-NH2 R-NH-CS-NH 2 in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit Formaldehyd umsetzt.in which R has the meaning given above, reacts with formaldehyde. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Verfahren im wäßrigen Medium oder in einem inerten Lösungsmittel durchfuhrt.2. The method according to claim 1, characterized in that the process in aqueous Medium or in an inert solvent carried out. 3. Verfahren nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Verfahren in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, besonders Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, durchführt.3. The method according to claim 1 to 2, characterized in that the method in Presence of an acid-binding agent, especially sodium or potassium carbonate or bicarbonate, performs. In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1029 820;
Chemische Berichte, Bd. 91 (1958), S. 699;
Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, Considered publications:
German Auslegeschrift No. 1029 820;
Chemical Reports, 91, 699 (1958);
Beilstein's Handbook of Organic Chemistry, 4. Auflage, 1921, Hauptwerk, Bd. 3, S. 59.4th edition, 1921, Hauptwerk, vol. 3, p. 59. 609 557/337 3.66 © Bundesdruckerei Berlin609 557/337 3.66 © Bundesdruckerei Berlin
DEG31365A 1960-01-12 1961-01-12 Process for the preparation of methylol thioureas Pending DE1213836B (en)

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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1029820B (en) * 1956-09-22 1958-05-14 Degussa Process for the production of water-soluble stable condensation products from urea, thiourea or their derivatives and formaldehyde

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE1029820B (en) * 1956-09-22 1958-05-14 Degussa Process for the production of water-soluble stable condensation products from urea, thiourea or their derivatives and formaldehyde

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