DE1210886B

DE1210886B - Process for the preparation of 2-oxa-3-oxo-steroids

Info

Publication number: DE1210886B
Application number: DES84094A
Authority: DE
Inventors: Leonhard N Nysted; Raphael Pappo
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1962-03-12
Filing date: 1963-03-09
Publication date: 1966-02-17

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES '/MWWS PATENTAMTFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY DEUTSCHES '/ MWWS PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Int. Cl.: Int. Cl .:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:Number:
File number:
Registration date:
Display day:

C07dC07d

C07cC07c

Deutsche Kl.: 12q-24German class: 12q-24

1210 886
S 84094IV b/12 q
9. März 1963
17. Februar 19661210 886
S 84094IV b / 12 q
March 9, 1963
17th February 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Oxa-3-oxo-steroiden durch Ozonolyse eines Δ ^-Oxo-steroids und anschließende, in an sich bekannter Weise durchgeführte Reduktion der 1-Oxo-Gruppe der so erhaltenen l-Oxo-l^-seco-Zwischenprodukte. The invention relates to a process for the preparation of 2-oxa-3-oxo- steroids by ozonolysis of a Δ ^ -oxo-steroid and subsequent reduction of the 1-oxo group of the l-oxo-l thus obtained, carried out in a manner known per se ^ -seco intermediates.

Zu den vorgenannten l-Oxo-l^-seco-Zwischenprodukten gehören die A-Norsteroid-l-oxo-l^-seco-2-ameisensäureanhydride, die den als Ausgangsverbindungen verwendeten Δ ^-Oxo-steroiden ent- ίο sprechen, sowie die Alkyl-A-norsteroid-l-oxo-l^-seco-2-säurederivate und A-Norsteroid-l-oxo-l^-seco-2-säuren, die während der Ozonolyse aus den A-Norsteroid-l-oxo-l^-seco^-ameisensäureanhydriden gewonnen werden können.The aforementioned l-oxo-l ^ -seco intermediates include the A-norsteroid-l-oxo-l ^ -seco-2-formic anhydrides, which correspond to the Δ ^ -oxo-steroids used as starting compounds, as well as the Alkyl-A-norsteroid-l-oxo-l ^ -seco-2-acid derivatives and A-norsteroid-l-oxo-l ^ -seco-2-acids, which during ozonolysis from the A-norsteroid-l-oxo- l ^ -seco ^ -formic anhydrides can be obtained.

Die Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren weisen außer der Δ ^Doppelbindung keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung auf. Sie dürfen ferner keinen Substituenten enthalten, der eine primäre Hydroxygruppe trägt. Durch Umsetzung dieser Ausgangsverbindungen mit Ozon, bis mindestens die stöchiometrisch äquivalente Menge aufgenommen ist, gewinnt man die obengenannten l-Oxo-l^-seco-Zwischenprodukte. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur zwischen —70 und +3O⁰C unter Ver-Wendung eines gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittels. Hierzu kann ein Hydroxylgruppen enthaltendes Lösungsmittel, ein keine Hydroxylgruppen enthaltendes Lösungsmittel oder ein Gemisch aus einem hydroxylgruppenhaltigen und einem nicht hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel verwendet werden. Ein hydroxylgruppenhaltiges Lösungsmittel wird vorzugsweise im Gemisch mit einem hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel verwendet. Typische, hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, die entweder allein oder im Gemisch mit einem hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel verwendet werden können, sind niedermolekulare Alkanole, vorzugsweise primäre oder tertiäre Alkanole, z. B. Methanol, Äthanol oder tert.-Butanol, sowie niedermolekulare Monocarbonsäuren, wie Essigsäure. Enthält das/l ^-Oxo-Ausgangssteroid einen Alkynyl- oder einen sekundären Hydroxysubstituenten, so ist es ratsam, Ozon nur in solcher Menge zu verwenden, daß es für die Umsetzung mit der Δ ^Bindung ausreicht. Andernfalls verwendet man Vorzugsweise einen geringfügigen Ozonüberschuß, wobei die Anwesenheit von überschüssigem Reagens durch die charakteristische blaue Farbe nachgewiesen wird. Vorteile des vorliegenden Verfahrens gegenüber bisher bekannten Verfahren sind unter anderem die Ver-Wendung von wohlfeilen Reagenzien und Anwendung verhältnismäßig kurzer Reaktionszeiten sowie die Verfahren zur Herstellung von
2-Oxa-3-oxo-steroidenThe starting materials for the present process have no carbon-carbon double bond except for the Δ ^ double bond. Furthermore, they must not contain any substituents which carry a primary hydroxyl group. By reacting these starting compounds with ozone until at least the stoichiometrically equivalent amount has been taken up, the abovementioned l-oxo-l ^ -seco intermediates are obtained. The reaction takes place at a temperature between -70 and + 3O ⁰ C under Ver-turn of a with respect to the reactants an inert solvent. For this purpose, a solvent containing hydroxyl groups, a solvent containing no hydroxyl groups or a mixture of a hydroxyl group-containing and a non-hydroxyl group-containing solvent can be used. A hydroxyl-containing solvent is preferably used in admixture with a hydroxyl-free solvent. Typical, hydroxyl-containing solvents, which can be used either alone or in a mixture with a hydroxyl-free solvent, are low molecular weight alkanols, preferably primary or tertiary alkanols, e.g. B. methanol, ethanol or tert-butanol, and low molecular weight monocarboxylic acids such as acetic acid. If the / l ^ -oxo starting steroid contains an alkynyl or a secondary hydroxy substituent, it is advisable to use ozone only in such an amount that it is sufficient for the reaction with the Δ ^ bond. Otherwise it is preferred to use a slight excess of ozone, the presence of excess reagent being evidenced by the characteristic blue color. Advantages of the present process over previously known processes include the use of inexpensive reagents and the use of relatively short reaction times and the process for producing
2-oxa-3-oxo-steroids

Anmelder:Applicant:

G. D. Searle & Co., Chicago, JIl. (V. St. A.)G.D. Searle & Co., Chicago, JIl. (V. St. A.)

Vertreter:Representative:

Dr. W. Beil, A. Hoeppener und Dr. H. J. Wolff,Dr. W. Beil, A. Hoeppener and Dr. H. J. Wolff,

Rechtsanwälte,Lawyers,

Frankfurt/M.-Höchst, Adelonstr. 58Frankfurt / M.-Höchst, Adelonstr. 58

Als Erfinder benannt:Named as inventor:

Leonhard N. Nysted, Highland Park, JH.;Leonhard N. Nysted, Highland Park, JH .;

Raphael Pappo, Skokie, JU. (V. St. A.)Raphael Pappo, Skokie, JU. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:Claimed priority:

V. St. v. Amerika vom 12. März 1962 (179 190)V. St. v. America March 12, 1962 (179 190)

Erzielung hoher Ausbeuten. Ein weiterer Vorteil des Verfahrens liegt darin, daß es nicht notwendig ist, die erhaltenen l-Oxo-l^-seco-Zwischenprodukte vor der Reduktionsstufe abzutrennen.Achieving high yields. Another advantage of the process is that it is not necessary to the obtained l-oxo-l ^ -seco intermediates before to separate the reduction stage.

Erfolgt die Ozonolyse unter Verwendung eines hydroxylgruppenfreien Lösungsmittels allein, so besteht das Produkt vorwiegend aus den A-Norsteroid-1 - Oxo -1,2 - seco - 2-ameisensäureanhydriden. Werden aber diese Ameisensäureanhydride mit Hydroxylionen zusammengebracht, so findet eine allmähliche Umwandlung in die entsprechende A-Norsteroid-1-oxol,2-seco-2-carbonsäure statt.If the ozonolysis is carried out using a solvent free of hydroxyl groups alone, then there is the product mainly from the A-norsteroid-1-oxo-1,2-seco-2-formic anhydrides. Will but when these formic anhydrides are brought into contact with hydroxyl ions, a gradual conversion takes place in the corresponding A-norsteroid-1-oxol, 2-seco-2-carboxylic acid instead.

Wird das Verfahren in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel allein oder in einem Gemisch aus einem hydroxylhaltigen und einem hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel durchgeführt, so entstehen zuerst die Ameisensäureanhydride, wie durch Infrarotbestimmungen nachgewiesen wurde. Diese werden anschließend in ein Gemisch aus 1-Oxy-1,2-seco-Zwischenprodukten, d. h. in ein Gemisch aus den entsprechenden Alkyl-A-norsteroid-l-oxo-l^-seco-2-säurederivaten und A-Norsteroid-l-oxo-l^-seco-2-carbonsäuren übergeführt, wenn als hydroxylgruppenhaltiges Lösungsmittel ein Alkanol verwendet wird. Wird als hydroxylgruppenhaltiges Lösungsmittel allein oder im Gemisch mit einem hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel ein primäres Alkanol, z. B. Methanol, verwendet, so besteht das Zwischenprodukt vorwiegend aus Alkyl-A-norsteroid-l-oxo-l^-seco-If the process is carried out in a hydroxyl group-containing solvent alone or in a mixture carried out from a hydroxyl-containing and a hydroxyl-free solvent, so arise first the formic anhydrides, as demonstrated by infrared determinations. These are then converted into a mixture of 1-oxy-1,2-seco intermediates, d. H. into a mixture of the corresponding alkyl-A-norsteroid-l-oxo-l ^ -seco-2-acid derivatives and A-norsteroid-l-oxo-l ^ -seco-2-carboxylic acids transferred when an alkanol is used as the hydroxyl-containing solvent will. Used as a hydroxyl-containing solvent alone or in a mixture with a hydroxyl-free solvent Solvent a primary alkanol, e.g. B. methanol, is used, the intermediate is mainly from alkyl-A-norsteroid-l-oxo-l ^ -seco-

609 508/252609 508/252

2-säureester. Wird als hydroxylhaltiges Lösungsmittel ein tert-Alkanol, z. B. tert.-Butanol, eingesetzt, so enthält das Zwischenprodukt vorwiegend A-Norsteroid-l-oxo-l,2-seco-2-carbonsäure. Das Gemisch aus den l-Oxo-l^-seco-Zwischenprodukten braucht vor der Reduktion nicht getrennt zu werden.2-acid ester. If a tert-alkanol, e.g. B. tert-butanol, used so the intermediate product contains predominantly A-norsteroid-l-oxo-l, 2-seco-2-carboxylic acid. The mixture of the l-oxo-l ^ -seco intermediates needs not to be separated before the reduction.

Dievorgenanntenl-Oxo-l^-seco-Zwischenprodukte werden dadurch in die entsprechenden 2-Oxa-3-oxo-Verbindungen übergeführt, daß man sie in an sich bekannter Weise mit einem üblichen Reduktionsmittel für die Umwandlung einer Carbonylgruppe in eine Hydroxygruppe behandelt. Hierbei können auch andere ungehinderte Carbonylgruppen, die in den l-Oxo-l^-seco-Zwischenprodukten vorhanden sein können, wie z. B. einel7-Oxogruppe, zur entsprechenden Hydroxygruppe reduziert werden. Besonders geeignet sind Reduktionsmittel der Formel (Alkalimetall)YZ₃H, in der Y Bor oder Aluminium ist und Z Wasserstoff oder einen Alkoxyrest bedeutet, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid. Andere geeignete Reduktionsmittel für Carbonylgruppen sind Alkalimetalle und Alkohole, Magnesium und Alkohol, Zink und Salzsäure oderFormaldehydundNatriumhydroxyd. Auch eine katalytische Hydrierung ist zweckdienlich; wird ein derartiges Reduktionsmittel verwendet, so findet auch eine Reduktion eines gegebenenfalls vorhandenen Alkinylsubstituenten statt:The aforementioned l-oxo-l ^ -seco intermediates are converted into the corresponding 2-oxa-3-oxo compounds by treating them in a manner known per se with a conventional reducing agent for converting a carbonyl group into a hydroxyl group. Here, other unhindered carbonyl groups that may be present in the l-oxo-l ^ -seco intermediates, such as. B. anel7-oxo group, can be reduced to the corresponding hydroxyl group. Reducing agents of the formula (alkali metal) YZ ₃ H, in which Y is boron or aluminum and Z is hydrogen or an alkoxy radical, such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride or lithium tri- (tert-butoxy) aluminum hydride, are particularly suitable. Other suitable reducing agents for carbonyl groups are alkali metals and alcohols, magnesium and alcohol, zinc and hydrochloric acid, or formaldehyde and sodium hydroxide. Catalytic hydrogenation is also useful; If such a reducing agent is used, a reduction of any alkynyl substituent that may be present also takes place:

Die 2-Oxa-3-oxo-steroide besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und eignen sich als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen. So können nach den vorstehend beschriebenen Verfahren eine Gruppe wirksamer, oral zu verabreichender Aufbaumittel mit minimalen androgenen Wirkungen hergestellt werden. Diese Aufbaumittel entsprechen der allgemeinen FormelThe 2-oxa-3-oxo-steroids have valuable pharmacological properties Properties and are suitable as intermediates for the production of pharmacologically active Links. Thus, according to the methods described above, a group can be more effective, orally To be administered, restorative agents with minimal androgenic effects can be produced. These Restorative means correspond to the general formula

O=!O =!

in der X («-H, 0-OH), («-H, 0-Alkanoyloxy), (a-Alkyl, /S-OH) oder (a-Alkyl-jS-Alkanoyloxy) bedeutet.in which X («-H, 0-OH), (« -H, 0-alkanoyloxy), (a-alkyl, / S-OH) or (α-alkyl-jS-alkanoyloxy).

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann aber auch eine Gruppe progestationaler Mittel der allgemeinen FormelAccording to the method according to the invention, however, a group of progestational agents of the general kind can also be used formula

OR'OR '

ca,ca,

AlkinylAlkynyl

hergestellt werden, in der R' Wasserstoff oder einen Alkanoylrest bedeutet und R Wasserstoff oder den Methylrest darstellt. Diese progestationalen Mittel werden aus den entsprechenden, gegebenenfalls 6-methylierten, in der 170-Stellung sauerstoffhaltigen i7a-Alkinyl-5a-androst-l-en-3-onen hergestellt.are prepared in which R 'is hydrogen or an alkanoyl radical and R is hydrogen or the Represents methyl radical. These progestational agents are made from the corresponding, optionally 6-methylated, 17a-alkynyl-5a-androst-1-en-3-ones containing oxygen in the 170-position.

Falls nicht anders vermerkt, werden in den nachstehenden Beispielen," die das erfindungsgemäße Verfahren erläutern, die Stoffmengen in Gewichtsteilen angegeben.Unless otherwise noted, in the examples below, "the process according to the invention explain the amounts of substance given in parts by weight.

example 1

ίο In eine Lösung aus 10 Teilen 170-Hydroxy-17oc-methyl-5«-androst-l-en-3-on in 800 Teilen Tetrachlorkohlenstoff wird bei —20° C ein Sauerstoffstrom mit einem Ozongehalt von 6 bis 8% bläschenweise eingeführt. Es wird so lange Gas eingeführt, bis die charakteristische blaue Farbe die Gegenwart von überschüssigem Ozon anzeigt. Ein Stickstoffstrom wird durch das Gemisch geleitet, um das überschüssige Oxydationsmittel zu.verdrängen. Der feste Niederschlag wird abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst und die Lösung etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur abgestellt und anschließend zur Trockne eingedampft, wonach man rohes 170-Hydroxy-17«-methyl-l-oxol,2-seco-A-nor-5«-androstan-2-ameisensäureanhydrid erhält. Dieses hat Infrarotmaxima bei etwa 2,72, 2,85, 3,6 bis 4,1, 5,57, 5,64 und 5,8 μ. Das bei 4,1 μ zu Ende gehende Infrarotband zeigt an, daß in dem rohen Rückstand 170-Hydroxy-17«-methyl-l-oxo-l,2-seco-A-nor-5«-androstan-2-carbonsäure enthalten ist.ίο In a solution of 10 parts of 170-hydroxy-17oc-methyl-5 «-androst-l-en-3-one in 800 parts of carbon tetrachloride, a stream of oxygen is present at -20 ° C an ozone content of 6 to 8% introduced in bubbles. Gas is introduced until the characteristic blue color indicates the presence of excess ozone. A stream of nitrogen becomes passed through the mixture in order to displace the excess oxidizing agent. The solid precipitation is filtered off and dissolved in methylene chloride and the solution is stored for about 24 hours at room temperature and then evaporated to dryness, after which crude 170-hydroxy-17 "-methyl-1-oxole, 2-seco-A-nor-5" -androstane-2-formic anhydride receives. This has infrared maxima at about 2.72, 2.85, 3.6 to 4.1, 5.57, 5.64 and 5.8 μ. That ends at 4.1 μ Infrared band going indicates that there is 170-hydroxy-17 "-methyl-1-oxo-1,2-seco-A-nor-5" -androstane-2-carboxylic acid in the crude residue is included.

Eine wäßrige Aufschlämmung aus 6 Teilen des rohen 170-Hydroxy-17oc-methyl-l-oxo-l,2-seco-A-nor-5a-androstan-2-ameisensäureanhydrids in 100 Teilen Wasser, das 100 Teile Methanol enthält, wird durch Zusatz von verdünntem wäßrigem Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und dann mit 6 Teilen Natriumborhydrid behandelt. Die Umsetzung dieses Gemisches erfolgt etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur. Benzol wird zugesetzt und das erhaltene Gemisch sorgfältig mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Dann wird die Benzolschicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Benzol weiter extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden zunächst mit wäßrigem Kaliumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im. Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ge-An aqueous slurry of 6 parts of the crude 170-hydroxy-17oc-methyl-1-oxo-1,2-seco-A-nor-5a-androstane-2-formic anhydride in 100 parts of water containing 100 parts of methanol, by adding dilute aqueous sodium hydroxide adjusted to pH 10 and then treated with 6 parts of sodium borohydride. The implementation this mixture takes place for about 16 hours at room temperature. Benzene is added and the obtained Mixture carefully acidified with dilute hydrochloric acid. Then the benzene layer is separated and further extracting the aqueous layer with benzene. The combined benzene extracts are first with aqueous potassium bicarbonate and then washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and in. Evaporated to dryness in vacuo. The ge

wonnene Rückstand wird mit Äther verrieben, wonach man rohes 170-Hydroxy-17«-methyl-2-oxa-5«-androstan-3-on mit einem Schmelzpunkt von etwa 235 bis 238° C und einer Drehung [a]_D = —23° (Chloroform) erhält.The residue obtained is triturated with ether, after which crude 170-hydroxy-17 "-methyl-2-oxa-5" -androstan-3-one with a melting point of about 235 to 238 ° C and a rotation [a] _D = - 23 ° (chloroform) is obtained.

Example2

Eine Lösung aus 15 Teilen 170-Hydroxy-17«-methyl-5«-androst-l-en-3-on in 200 Teilen Methylenchlorid, das 240 Teile Methanol enthält, wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 mit Ozon behandelt. Nach Reinigung des Umsetzungsgemisches mit Stickstoff wird dieses zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, wonach man rohen 170-Hydroxy-17a-methyl-l-oxo-l,2-seco-A-nor-5«-androstan-2-säuremethylester mit einem Schmelzpunkt von etwa 125 bis 140° C erhält. Eine weitere Reinigung erfolgt durch Adsorption einer Benzol-Hexan-Lösung dieses Stoffes auf Silicagel und anschließende Eluierung mit 20% Äthylacetat in Benzol, so daß man eine reine Probe mit einem Schmelzpunkt von etwa 144 bis 145° C gewinnt.A solution of 15 parts of 170-hydroxy-17 "-methyl-5" -androst-1-en-3-one in 200 parts of methylene chloride containing 240 parts of methanol is treated according to the procedure of Example 1 with ozone. To Purification of the reaction mixture with nitrogen, this is concentrated to dryness and the residue Recrystallized from aqueous methanol, after which crude 170-hydroxy-17a-methyl-1-oxo-1,2-seco-A-nor-5'-androstane-2-acid methyl ester with a melting point of about 125 to 140 ° C. A further purification is carried out by adsorption Benzene-hexane solution of this substance on silica gel and subsequent elution with 20% ethyl acetate in Benzene, so that a pure sample with a melting point of about 144 to 145 ° C is obtained.

Eine wäßrige Aufschlämmung aus 6 Teilen 170-Hydroxy-17«-methyl-l-oxo-l,2-seco-A-nor-5«-androstan An aqueous suspension of 6 parts of 170-hydroxy-17 "-methyl-1-oxo-1,2-seco-A-nor-5" -androstane

2-säureester in 100 Teilen Wasser, das 100 Teile Methanol enthält, wird durch Zusatz von verdünntem wäßrigem Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 10 gebracht, dann nach dem Verfahren des Beispiels 1 mit Natriumborhydrid behandelt und mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden zunächst mit wäßrigem Kaliumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther zu reinem 17/?-Hydroxy-17a-methyl-2-oxa-5a-androstan-3-on zerrieben, das mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch ist.2-acid ester in 100 parts of water containing 100 parts of methanol is added by the addition of dilute aqueous Brought sodium hydroxide to pH 10, then following the procedure of Example 1 with sodium borohydride treated and extracted with benzene. The combined benzene extracts are first with aqueous potassium bicarbonate and then washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue becomes pure 17 /? - hydroxy-17a-methyl-2-oxa-5a-androstan-3-one with ether ground, which is identical to the product of Example 1.

Example 3

Setzt man in das Verfahren des Beispiels 2 eine äquivalente Menge 17/3-Hydroxy-17«-methyl-5a-östrl-en-3-on und 6ß-Acetoxy-5a-östr-l-en-3,17-dion ein, so erhält man nß-Hydroxy-na-metnyl^-oxa-Saöstran-3-on (Infrarotmaxima in KBr bei 2,84, 3,41, 3,49 und 5,81 μ) bzw. 6/S,17/S-Dihydroxy-2-oxa-5«-östran-3-on (Infrarotmaxima in KBr bei 2,8 bis 3,1, 3^41, 3,49 und 5,81 μ).If, in the procedure of Example 2, an equivalent amount of 17/3-hydroxy-17'-methyl-5a-oestrl-en-3-one is used and 6ß-acetoxy-5a-estr-1-ene-3,17-dione, then nß-hydroxy-na-metnyl ^ -oxa-saestran-3-one is obtained (Infrared maxima in KBr at 2.84, 3.41, 3.49 and 5.81 μ) or 6 / S, 17 / S-dihydroxy-2-oxa-5 «-estran-3-one (Infrared maxima in KBr at 2.8 to 3.1, 3 ^ 41, 3.49 and 5.81 μ).

Example 4

Verwendet man in dem Verfahren des Beispiels 1 oder 2 eine äquivalente Menge 5a-Androst-l-en-3,17-dion oder 17/?-Hydroxy-5a-androst-l-en-3-on, so erhält man 17ß-Hydroxy-2-oxa-5a-androstan-3-on mit einem Schmelzpunkt von etwa 198 bis 203⁰C.If an equivalent amount of 5a-androst-1-en-3,17-dione or 17 /? - hydroxy-5a-androst-1-en-3-one is used in the process of Example 1 or 2, 17β- Hydroxy-2-oxa-5a-androstan-3-one with a melting point of about 198 to 203 ^° C.

Eine äquivalente Menge 17«-Äthyl-17^-hydroxy-5a-androst-l-en-3-on in dem Verfahren des Beispiels 1 oder 2 ergibt 17«-Äthyl-17/S-hydroxy-2-oxa-5a-androstan-3-on mit einem Schmelzpunkt von etwa 192 bis 195°C.An equivalent amount of 17'-ethyl-17 ^ -hydroxy-5a-androst-1-en-3-one following the procedure of Example 1 or 2 gives 17'-ethyl-17 / S-hydroxy-2-oxa-5a-androstan-3-one with a melting point of about 192 to 195 ° C.

Verwendet man in den Verfahren des Beispiels 1 oder 2 äquivalente Mengen 17(8-Acetoxy-5a-androstl-en-3-on und 17a-Methyl-17/?-propionoxy-5a-androstl-en-3-on, so erhält man H/J-Hydroxy^-oxa-Sa-androstan-3-on, F. 198 bis 203⁰C, bzw. 17/?-Hydroxy-17a-methyl-2-oxa-5«-androstan-3-on, F. 235 bis 238 ⁰C.If equivalent amounts of 17 (8-acetoxy-5a-androstl-en-3-one and 17a-methyl-17 /? -Propionoxy-5a-androstl-en-3-one are used in the process of Example 1 or 2) one H / J-Hydroxy-3-oxa-Sa-androstan-3-one, m.p. 198 to 203 ⁰ C, or 17 /? - Hydroxy-17a-methyl-2-oxa-5 "-androstan-3-one , F. 235 to 238 ⁰ C.

Example 5

Wird das Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung von 2-Methyl-2-propanol an Stelle von Methanol durchgeführt, so entsteht ein Gemisch aus 17^-Hydroxy-17«-methyl-l-oxo-l,2-seco-A-nor-5«-androstan-2-säure-tert.-butylester und 17/5-Hydroxy-17«-methyl-l-oxo-l,2-seco-A-nor-5«-androstan-2-säure. Dieses Gemisch wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 mit Natriumborhydrid zu 17/?-Hydroxy-17a-methyl-2-oxa-5«-androstan-3-on, F. 235 bis 238°C, reduziert.If the procedure of Example 2 is followed using 2-methyl-2-propanol in place of If methanol is carried out, a mixture of 17 ^ -hydroxy-17 "-methyl-1-oxo-1,2-seco-A-nor-5" -androstane-2-acid tert-butyl ester is formed and 17/5-Hydroxy-17 "-methyl-1-oxo-1,2-seco-A-nor-5" -androstan-2-acid. This mixture is converted to 17 /? - Hydroxy-17a-methyl-2-oxa-5 "-androstan-3-one, using the method of Example 1 with sodium borohydride, M.p. 235 to 238 ° C, reduced.

Example 6

Einer Lösung aus Teil rohem 17^-Acetoxy-17«-methyl -1 - oxo -1,2- seco - A-nor- 5«- androstan-2-ameisensäureanhydrid (hergestellt aus 17/5-Acetoxy-17«-methyl-5a-androst-l-en-3-on nach dem im ersten Absatz des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren) und 10 Teilen Tetrahydrofuran wird 1 Teil Lithiumtri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid zugefügt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit Wasser behandelt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Dieses Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit verdünntem Natriumcarbonat und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man 17«-Acetoxy-17«-methyl-2-oxa-5«-androstan-3-on mit charakteristischen Infrarotmaxima bei etwa 5,80 und 8,00 μ (in Chloroform).A solution of part of crude 17 ^ -Acetoxy-17 «-methyl -1 - oxo -1,2- seco - A-nor- 5 "- androstane-2-formic anhydride (made from 17/5-acetoxy-17 «-methyl-5a-androst-1-en-3-one according to the procedure described in the first paragraph of Example 1) and 10 parts 1 part of lithium tri- (tert-butoxy) aluminum hydride is added to tetrahydrofuran. The mixture will Left to stand for 3 hours at room temperature, then treated with water and with dilute hydrochloric acid acidified. This mixture is extracted with ethyl acetate and the extract with dilute sodium carbonate and then washed with water, dried and evaporated. The residue is washed with ether rubbed in. After recrystallization from acetone, 17 "-acetoxy-17" -methyl-2-oxa-5 "-androstan-3-one is obtained with characteristic infrared maxima at about 5.80 and 8.00 μ (in chloroform).

Example7

In eine Lösung aus 5 Teilen 17«-Äthinyl-17/?-hydroxy-5oc-androst-l-en-3-on in 500 Teilen Chloroform wird bei einer Temperatur von -3O⁰C ein Sauerstoffstrom mit einem Ozongehalt von 6 bis 8 % bläschenweise eingeführt. Dies wird so lange fortgesetzt, bis eine Ultraviolettanalyse das Vorhandensein eines geringen Ozonüberschusses anzeigt. Um das überschüssige Oxydationsmittel aus dem Gemisch zu entfernen, wird ein Stickstoffstrom hindurchgeleitet.In a solution of 5 parts of 17'-ethynyl-17 /? - hydroxy-5oc-androst-1-en-3-one in 500 parts of chloroform, an oxygen stream with an ozone content of 6 to 8 ^{is introduced at a temperature of -3O 0 C} % introduced in vesicles. This continues until an ultraviolet analysis indicates the presence of a small excess of ozone. A stream of nitrogen is passed through to remove the excess oxidizing agent from the mixture.

Man läßt die Lösung etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft sie dann zur Trockne ein", wonach man rohes 17«-Äthinyl-17/3-hydroxyl-oxo-l^-seco-A-nor-Sa-androstan-^-ameisensäureanhydrid erhält. Diese Verbindung wird nach dem im zweiten Absatz des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren mit Natriumborhydrid behandelt. Auf diese Weise erhält man na-Äthinyl-nß-hydroxy^-oxa-5«-androstan-3-on mit einem Schmelzpunkt von etwa 289 bis 290° C.The solution is left to stand at room temperature for about 24 hours and then evaporated to dryness a ", after which crude 17" -ethynyl-17/3-hydroxyl-oxo-l ^ -seco-A-nor-Sa-androstan - ^ - formic anhydride receives. This compound is according to that described in the second paragraph of Example 1 Process treated with sodium borohydride. In this way, na-ethynyl-nß-hydroxy ^ -oxa-5 «-androstan-3-one is obtained with a melting point of around 289 to 290 ° C.

Verwendet man bei dem im vorstehenden Absatz beschriebenen Verfahren eine äquivalente Menge 17/?-Hydroxy-6«-methyl-17«-(l-propinyl)-5a-androstl-en-3-on, so erhält man 17/?-Hydroxy-17«-(l-propinyl)-2-oxa-5a-androstan-3-on mit charakteristischen Infrarotmaxima bei etwa 2,80 und 5,80 μ (in Chloroform).If an equivalent amount is used in the process described in the preceding paragraph 17 /? - Hydroxy-6 "-methyl-17" - (l-propynyl) -5a-androstl-en-3-one, this gives 17 /? - hydroxy-17 «- (1-propynyl) -2-oxa-5a-androstan-3-one with characteristic infrared maxima at around 2.80 and 5.80 μ (in chloroform).

Example 8

Wird in dem Verfahren des Beispiels 7 eine äquivalenteIn the procedure of Example 7, it becomes an equivalent

Menge 17_j5-Acetoxy-17a-äthinyl-5a-androst-l-en-3-on verwendet, so erhält man 17/9-Acetoxy-17oc-äthinyl-2-oxa-5«-androstan-3-on, dessen Infrarotmaxima bei etwa 5,80 und 8,00 μ liegen (in Chloroform).Amount of 17 _{j of} 5-acetoxy-17a-äthinyl-5a-androst-1-en-3-one is used, so you get 17/9-acetoxy-17oc-äthinyl-2-oxa-5 ″ -androstan-3-one, whose infrared maxima are around 5.80 and 8.00 μ (in chloroform).

Example 9

Wird das Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 5«-Pregn-l-en-3,20-dion durchgeführt, so erhält man 1,20-Dioxol,2-seco-A-nor-5«-pregnan-ameisensäureanhydrid und nach der wie vorstehend durchgeführten Reduktion ein Gemisch aus epimeren 20-Hydroxy-2-oxa-5oc-pregnan-3-onen, dessen Infrarotmaxima bei etwa 2,80 und 5,80 μ liegen (in Chloroform).Follow the procedure of Example 1 using an equivalent amount of 5'-Pregn-1-ene-3,20-dione carried out, 1,20-dioxole, 2-seco-A-nor-5 "-pregnane-formic anhydride is obtained and after the reduction carried out as above, a mixture of epimeric 20-hydroxy-2-oxa-5oc-pregnan-3-ones, whose infrared maxima are around 2.80 and 5.80 μ (in chloroform).

Example 10

Wird das Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 17,20 ;20,21-Bismethylendioxy-5a-pregn-l-en-3,ll-dion durchgeführt, so erhält man 17,20;20,21-Bismethylendioxy-l,ll-dioxo -1,2 - seco - A - nor -5α - pregnan - 2 - ameisensäureanhydrid sowie nach der Reduktion ein Gemisch aus epimeren ll-Hydroxy-17,20 ;20,21-bismethylendioxy-2-oxa-5«-pregnan-3-onen mit Infrarotmaxima bei etwa 2,80 und 5,80 μ (in Chloroform).Following the procedure of Example 1 using an equivalent amount of 17.20; 20.21-bismethylenedioxy-5a-pregn-l-en-3, ll-dione carried out, 17.20; 20,21-bismethylenedioxy-l, ll-dioxo are obtained -1,2 - seco - A - nor -5α - pregnan - 2 - formic anhydride and, after the reduction, a mixture of epimeric II-hydroxy-17,20; 20,21-bismethylenedioxy-2-oxa-5 "-pregnan-3-ones with infrared maxima at about 2.80 and 5.80 µ (in chloroform).

Example 11

In eine Lösung von 60 Teilen 17/3-Hydroxy-17«-methyl-5a-androst-l-en-3-on in 400 Teilen Methylenchlorid und 465 Teilen Methanol wird bei etwa —70° C ein Sauerstoffstrom mit einem Gehalt von 6 bis 8 % Ozon eingeleitet. Man leitet das Gas so lange ein, bis die charakteristische, einen Ozonüberschuß anzeigende blaue Farbe auftritt. Das überschüssige Oxydationsmittel wird mit Stickstoff ausgetrieben.In a solution of 60 parts of 17/3-hydroxy-17 «-methyl-5a-androst-1-en-3-one in 400 parts of methylene chloride and 465 parts of methanol at about -70 ° C, an oxygen stream with a content of 6 to 8% ozone introduced. The gas is introduced until the characteristic, indicating an excess of ozone blue color occurs. The excess oxidizing agent is driven off with nitrogen.

Dem Reaktionsgemisch wird dann in Anteilen eine Lösung von 18 Teilen Natriumhydroxyd in 250 Teilen Wasser zugefügt. Die erhaltene basische Lösung wird gerührt und darauf mit 40 Teilen Kaliumborhydrid in 250 Teilen Wasser versetzt. Das Gemisch läßt man etwa 14 Stunden stehen. Anschließend werden dem Reaktionsgemisch etwa 500 Teile Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Schicht wird durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure stark sauer gemacht. Die Zugabe der Säure erfolgt in Anteilen unter Rühren. Nach der Zugabe der Salzsäure wird noch etwa 15 Minuten gerührt. Die saure Lösung wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und nacheinander mit Wasser, 10°/₀igein wäßrigem Kaliumbicarbonat und Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Natriumsulfates wird der Methylenchloridextrakt zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Äther verrieben und im Vakuum getrocknet. Man erhält 17/?-Hydroxy-17a-methyl-2-oxa-5oc-androstan-3-on. A solution of 18 parts of sodium hydroxide in 250 parts of water is then added in portions to the reaction mixture. The basic solution obtained is stirred and 40 parts of potassium borohydride in 250 parts of water are then added. The mixture is left to stand for about 14 hours. About 500 parts of water are then added to the reaction mixture. The reaction mixture is extracted twice with methylene chloride. The aqueous layer is made strongly acidic by adding concentrated hydrochloric acid. The acid is added in portions with stirring. After the hydrochloric acid has been added, stirring is continued for about 15 minutes. The acidic solution is extracted three times with methylene chloride. The methylene chloride extracts are combined and washed successively with water, _10/0 aqueous potassium bicarbonate and water washed igein ° and then dried over anhydrous sodium sulfate. After the sodium sulfate has been removed, the methylene chloride extract is evaporated to dryness, the residue is triturated with ether and dried in vacuo. 17 /? - Hydroxy-17a-methyl-2-oxa-5oc-androstan-3-one is obtained.

Claims

Patent claims:

1. A process for the preparation of 2-oxa-3-oxosteroids, characterized in that a zl ^ -oxo-steroid which apart from the Δ mouth has no carbon-carbon double bond and which bears no substituents with a primary hydroxyl group a temperature of -70 to + 3O treated ⁰ C in a countercurrent to the reactants inert solvent as long with ozone until the stoichiometrically equivalent amount of ozone is at least added, and then the 1-oxo group of the obtained l-oxo-l ^ -seco intermediates with a reducing agent commonly used for reducing a carbonyl group to a hydroxyl group.

2. The method according to claim 1, characterized in that the solvent is a hydroxyl group-free compound or a mixture of a hydroxyl group-containing and one hydroxyl group-free compound, in particular as a hydroxyl group-containing compound primary or tertiary alkanol used.

Considered publications:
Recueil de trav. chim. Pays-Bas, Vol. 70, p. 94OfF.

(1951);
Jöurn. Org. Chem., Vol. 26, pp. 986ff. and 4537ff.

(1961);
Journ. At the. Chem. Soc, Vol. 82, p. 2011 (1960).