DE120437C

DE120437C -

Info

Publication number: DE120437C
Application number: DENDAT120437D
Authority: DE

Description

KAISERLICHESIMPERIAL

PATENTAMT.PATENT OFFICE.

Das (2,6)-Dioxypurin (Xanthin) kann in zwei tautomeren FormelnThe (2,6) -dioxypurine (xanthine) can be in two tautomeric formulas

HN- COHN- CO

OC C—N^H \ Il ) OC C — N ^H \ Il)

hn—c-n'hn-c-n '

CHCH

undand

II.II.

HN-COHN-CO

/ I
OC C-N / I
OC CN

\ Ii Sch \ Ii Sch

HN-C-HN-C-

bestehen.exist.

Die sämmtlichen bis jetzt bekannten alkylirten (2,6)-Dioxypurine, wie Heteroxanthin,All of the alkylated (2,6) -dioxypurines known up to now, such as heteroxanthine,

HN-COHN-CO

/ I OC HC-NH₂ + CSNR / I OC HC-NH ₂ + CSNR

\ I HN-CO \ I HN-CO

Wie sich nun die Pseudoharnsäuren durch Erwärmen ihrer wässrigen Lösungen bei Gegenwart oder Abwesenheit von Mineralsäuren, entsprechend dem in der Patentschrift 94283 beschriebenen Verfahren, leicht in HarnsäurenHow the pseudo-uric acids are now obtained by warming their aqueous solutions in the presence or absence of mineral acids, corresponding to that in patent specification 94283 described method, easily in uric acids

HN- CO OCHN- CO OC

HC- N^H = OC HC = N ^H OC

\ \CS \ \ \ CS \

HN-COHN-CO

C-N^E CN ^E

HN - COH.HN - COH.

HN-C—NHN-C-N

Theophyllin, Theobromin, Paraxanthin, Caffem, leiten sich von der Formel I ab; von der Formel II derivirende Xanthine sind bis jetzt nicht bekannt geworden, und man hat deshalb auch für das Xanthin selbst allgemein die Formel I angenommen.Theophylline, theobromine, paraxanthin, caffem are derived from the formula I; of the Xanthines derived from formula II have not yet become known, and therefore one has Formula I was also generally accepted for xanthine itself.

Es wurde nun ein Verfahren gefunden, nach welchem am Stickstoffatome (9) alkylirte Xanthine dargestellt werden können, und hierdurch auch einen Beweis für die Berechtigung obiger Xanthinformel II erbracht.A process has now been found by which xanthines alkylated on the nitrogen atom (9) can be represented, and thereby also a proof of the justification of the above Xanthine Formula II provided.

Das Verfahren beruht auf der Beobachtung, dafs sich Uramil mit Senfölen leicht condensiren läfst unter Bildung von alkylirten Thiopseudoharnsäuren nach der allgemeinen Gleichung :The method is based on the observation that Uramil easily condenses with mustard oils leads to the formation of alkylated thiopseudo uric acids according to the general equation :

HN-COHN-CO

/ \ ■ OC HC-NH-CS-NHR./ \ ■ OC HC-NH-CS-NHR.

\ I
HN- CO \ I
HN- CO

überführen lassen, so können auch die Thiopseudoharnsäuren durch Wasserabspaltung in Thioharnsäuren oder Dioxythiopurine übergeführt werden; dieser Uebergang vollzieht sich nach der Gleichung:can be converted, the thiopseudo uric acids can also be converted into Thiouric acids or dioxythiopurines are converted; this transition takes place according to the equation:

HN- COHN- CO

/ I
+ H₂O = OC C-N +H₂O. / I
+ H ₂ O = OC CN + H ₂ O.

\ Il SCSH HN- C— Ni \ Il SCSH HN- C- Ni

Die so erhaltenen Dioxythiopurine lassen sich nun leicht in (g)-Alkylxanthine überführen durch Behandlung mit salpetriger Säure, wobei das Schwefelatom in der Form von Schwefel-The dioxythiopurines obtained in this way can now easily be converted into (g) -alkylxanthines by treatment with nitrous acid, whereby the sulfur atom is in the form of sulfur

HN-COHN-CO

/ I
OC C-N + 3O / I
OC CN + 3O

\ Il \CSH HN-C- W_R \ Il \ CSH HN-C- W _R

säure wegoxydirt wird; diese merkwürdige Reaction läfst sich durch folgende Gleichung ausdrücken:acid is oxidized away; this remarkable reaction can be represented by the following equation to express:

HN- COHN- CO

/ I / I

H₂O = OC C-N + H₁SO₄. H ₂ O = OC CN + H ₁ SO ₄ .

\ Il S CH HN-C-Ni \ Il S CH HN-C-Ni

, Zur weiteren Erläuterung des Verfahrens dienen folgende Beispiele: , To further illustrate the process of the following examples are:

I. Darstellung von (g)-Methylxanthin.I. Preparation of (g) -methylxanthine.

a) Darstellung von Metbylthiopseudoharnsäure aus Uramil und Methylsenf öl. ,a) Representation of methylthiopseudouric acid from uramil and methyl mustard oil. ,

10 Theile Uramil werden in 2 Mol. doppelt Normal-Kalilauge gelöst und mit 6 Theilen Methylsenföl im geschlossenen Gefäfse bei Zimmertemperatur geschüttelt. Nach 48 Stunden10 parts of uramil are dissolved in 2 moles of double normal potassium hydroxide solution and with 6 parts Shake methyl mustard oil in a closed vessel at room temperature. After 48 hours

HNHN

coco

OC HC-NH₂ HN-COOC HC-NH ₂ HN-CO

CS-N-CH,CS-N-CH,

Sie löst sich in ca. 10 Theilen siedenden Wassers und krystallisirt daraus in glänzenden Blättchen mit 1 Mol. Krystallwasser; dasselbe entweicht bei 1 io°.It dissolves in about 10 parts of boiling water, and crystallizes out of it into shiny water Leaflets with 1 mol. Of crystalline water; the same escapes at 1 io °.

b) Ueberführung der Methylthio-b) Conversion of the methylthio

pseudohar'nsäure in (9) - Methylthio-pseudo uric acid in (9) - methylthio-

harnsäure.uric acid.

13 Theile Methylthiopseudoharnsäure werden mit der 20 fachen Menge 5 proc. Salzsäure ist das Senföl völlig verschwunden und eine reichliche Menge des Kalisalzes der Methylthiopseudoharnsäure ausgeschieden; man filtrirt und zerlegt die wässrige Suspension des Salzes mit Salzsäure. Die sich hierbei ausscheidende Methylthiopseudoharnsäure wird nach mehrstündigem Stehen filtrirt und zur völligen Reinigung aus kochendem Wasser umgelöst.13 parts of methylthiopseudouric acid become with 20 times the amount 5 proc. Hydrochloric acid, the mustard oil has completely disappeared and one copious amounts of the potassium salt of methylthiopseudouric acid excreted; one filtered and separates the aqueous suspension of the salt with hydrochloric acid. The here eliminated After standing for several hours, methylthiopseudo uric acid is filtered and dissolved completely Purification redissolved from boiling water.

Aus den Laugen des Kalisalzes wird durch Salzsäure noch eine weitere Menge der Methylthiopseudoharnsäure erhalten. Ihre Bildung vollzieht sich nach der Gleichung:Hydrochloric acid turns the alkaline solution of the potassium salt into a further amount of methylthiopseudouric acid obtain. Their formation takes place according to the equation:

HN- CO = OC HC-N^H-CS.NHCH₃.HN- CO = OC HC-N ^H -CS.NHCH ₃ .

\
HN- \
HN-

I
CO I.
CO

unter Rückflufs gekocht; aus der anfangs klaren Lösung beginnt baldigst die Abscheidung der schwerlöslichen Methylthioharnsäure, welche nach ca. 2 stündigem Kochen heifs abfiltrirt wird.refluxed; from the initially clear solution, the separation of the sparingly soluble methylthiouric acid, which is filtered off after boiling for about 2 hours will.

Zur Reinigung löst man in der Wärme in verdünntem Ammoniak, behandelt mit Kohle und fällt mit Salzsäure.For cleaning, one dissolves in the warmth in dilute ammonia, treated with charcoal and falls with hydrochloric acid.

Die Bildung der (g)-Methylthioharnsäure vollzieht sich nach der Gleichung:The formation of (g) -methylthiouric acid takes place according to the equation:

HN-COHN-CO

OC HC-N^H-CSOC HC-N ^H -CS

HN-COHN-HN-COHN-

H₂OH ₂ O

HN-COHN-CO

OC C—N^H OC C- ^NH

\ 11
HN-C-N' \ 11
HN-C-N '

HN-COHN-CO

/ ' I ,
= OC C-N / 'I,
= OC CN

\ Il \C-SH. \ Il \ C-SH.

HN- C-NHN-C-N

CH,CH,

Die (9)-Methylthioharnsäure ist in kochendem Wasser und Alkohol sehr schwer löslich; aus der ammoniakalischen Lösung fällt Silbernitrat ein amorphes, beim Kochen beständiges Silbersalz.The (9) -methylthiouric acid is very heavy in boiling water and alcohol soluble; Silver nitrate precipitates from the ammoniacal solution, an amorphous one that is stable when boiled Silver salt.

c) Darstellung von (9)-Methylxanthin aus (9)-Methylthioharnsäure.c) Preparation of (9) -methylxanthine from (9) -methylthiouric acid.

Man suspendirt 10 Theile Methylthioharnsäure in 20 Theilen 6 fach normaler Salzsäure und trägt in diese Mischung unter gutem Rühren bei Zimmertemperatur krystallisirtes Natriumnitrit ein.10 parts of methylthiouric acid are suspended in 20 parts of 6 times normal hydrochloric acid and adds crystallized material to this mixture with thorough stirring at room temperature Sodium nitrite.

Es entsteht zunächst ein stark gelb gefärbtes Zwischenproduct, welches allmählich, in Lösung geht und es scheidet sich salzsaures Methylxanthin ab.First of all, an intermediate product with a strong yellow color arises, which gradually dissolves in solution goes and it separates hydrochloric acid methylxanthine.

Man trägt im Verlaufe von 6 Stunden circa 25 g Natriumnitrit ein und läfst dann unter Rühren noch einige Stunden stehen. Man verdünnt nun mit Wasser, bringt durch Erwärmen das Hydrochlorat in Lösung, versetzt mit Ammoniak im Ueberschufs und säuert mit Essigsäure an. Hierbei fällt das (g)-Methylxanthin sofort als farblose Krystallmasse aus. Es besitzt die FormelOver the course of 6 hours, about 25 g of sodium nitrite are added and then poured in Stir for a few more hours. It is now diluted with water and brought about by heating the hydrochlorate in solution, treated with excess ammonia and acidified with acetic acid. The (g) -methylxanthine falls in the process immediately as a colorless crystal mass. It has the formula

HN-COHN-CO

/ ι / ι
OC C-NOC C-N

\ Ii Sch \ Ii Sch

HN—C—NC,_h HN-C-NC, _h

benöthigt zur Lösung ca. 280 Theile siedenden Wassers und krystallisirt hieraus in kleinen, büschelförmig verwachsenen Nädelchen, welche gegen 384⁰ unter völliger Zersetzung schmelzen.benöthigt to the solution about 280 parts of boiling water, and crystallizes therefrom in small tufts intergrown needles that melt up to 384 ⁰ with complete decomposition.

Aus der warmen ammoniakalischen Lösung des (9)-Methylxanthins fällt Silbernitrat einen farblosen, in viel überschüssigem Ammoniak löslichen Niederschlag, der sich beim Wegkochen des Ammoniaks in feinen Nädelchen abscheidet.Silver nitrate falls from the warm ammoniacal solution of (9) -methylxanthine colorless precipitate, soluble in a lot of excess ammonia, which forms when boiled away separates the ammonia in fine needles.

Das (g)-Methylxanthin ist in der Wärme leicht löslich in verdünnten Mineralsäuren; beim Erkalten dieser Lösungen werden die entsprechenden Salze krystallinisch erhalten. In verdünnter warmer Natronlauge löst sich (9)-Methylxanthin leichter auf als in verdünnter Kalilauge; beim Erkalten dieser Lösungen krystallisiren die bezüglichen Salze in feinen Nädelchen.¹ The (g) -methylxanthine is easily soluble in the heat in dilute mineral acids; when these solutions cool, the corresponding salts are obtained in crystalline form. (9) -Methylxanthine dissolves more easily in dilute warm sodium hydroxide solution than in dilute potassium hydroxide solution; When these solutions cool, the salts in question crystallize in fine needles. ¹

(9)-Methylxanthin giebt mit Salzsäure und chlorsaurem Kali leicht die Murexidprobe.(9) -Methylxanthine easily gives the murexide sample with hydrochloric acid and potassium chloride.

II. Darstellung von (9)-Phenylxanthin.II. Preparation of (9) -phenylxanthine.

a) (9)-Phenylthiopseudoharnsäure.a) (9) -Phenylthiopseudouric acid.

Schüttelt man eine Lösung von 3 Theilen Uramil in 2 Mol. Normal-Kalilauge mit 3 Theilen Phenylsenföl bei Zimmertemperatur, so ist nach 48 Stunden das Senföl fast völlig verschwunden, während ein grofser Theil der Phenylthiopseudoharnsäure als Kalisalz abgeschieden ist. Man verdünnt mit Wasser bis zur erfolgten Lösung des Kalisalzes, filtrirt und säuert heifs mit Salzsäure an. Hierbei fällt die Phenylthiopseudoharnsäure
HN- CO If a solution of 3 parts of uramil in 2 moles of normal potassium hydroxide solution with 3 parts of phenyl mustard oil is shaken at room temperature, the mustard oil has almost completely disappeared after 48 hours, while a large part of the phenylthiopseudouric acid has separated out as potassium salt. It is diluted with water until the potassium salt has dissolved, filtered and acidified with hydrochloric acid. The phenylthiopseudo uric acid falls here
HN- CO

OC HC -N^H-CS- NHQHOC HC -N ^H -CS- NHQH

\ I
HN-CO \ I
HN-CO

als körnig krystallisirte Masse aus, welche in Wasser und Alkohol recht schwer löslich ist.as a granular, crystallized mass, which is very sparingly soluble in water and alcohol.

b) (9)-Phenylthioharnsäure.b) (9) -phenylthiouric acid.

Zur Ueberführung in Phenylthioharnsäure kocht man 5 Theile der Pseudoharnsäure mit der 50 fachen Menge rauchender Salzsäure; aus der anfangs klaren Lösung beginnt baldigst die Abscheidung der Phenylthioharnsäure; nach ι stündigem Erhitzen ist die Bildung beendet, man verdünnt dann mit Wasser und lä'fst erkalten.To convert it into phenylthiouric acid, boil 5 parts of the pseudouric acid with it 50 times the amount of fuming hydrochloric acid; from the initially clear solution begins as soon as possible the deposition of phenylthiouric acid; after ι hours of heating the formation is finished, then diluted with water and allowed to cool.

Die Phenylthioharnsäure
HN- CO The phenylthiouric acid
HN- CO

OC C—N^H OC C- ^NH

\ 11 ^CS HN-C—^ \ 11 ^ CS HN-C— ^

ist selbst in siedendem Wasser und Alkohol sehr schwer löslich, leicht löslich dagegen in Alkalien und Ammoniak. Die ammoniakalische Lösung giebt mit Silbernitrat einen hellgelben, amorphen Niederschlag, der beim Kochen beständig ist.is very sparingly soluble even in boiling water and alcohol, but easily soluble in Alkalis and ammonia. The ammoniacal solution gives with silver nitrate a light yellow, amorphous precipitate, which is persistent when cooked.

c) (9)-Phenylxanthin.c) (9) -phenylxanthine.

ι Theil fein pulverisirte Phenylthioharnsäure wird in 20 Theilen 6 fach Normal-Salzsäure suspendirt und in diese Suspension unter Rühren bei Zimmertemperatur allmählich festes Natriumnitrit eingetragen. Die Phenylthioharnsäure färbt sich hierbei dunkel und geht allmählich in Lösung; baldigst beginnt dann die Krystallisation des Phenylxanthins. Nachdem 0,6 Theile Natriumnitrit eingetragen sind, läfst man noch einige Stunden unter Rühren stehen, verdünnt mit Wasser und filtrirt.Partly finely powdered phenylthiouric acid is suspended 6 times normal hydrochloric acid in 20 parts and submerged in this suspension Stirring solid sodium nitrite gradually added at room temperature. The phenylthiouric acid turns dark and gradually dissolves; soon then begins Crystallization of phenylxanthine. After 0.6 part of sodium nitrite has been added, it runs stand under stirring for a few more hours, dilute with water and filter.

Zur Reinigung verwandelt man in das krystallinische Ammoniaksalz und fällt aus dessen wässriger Lösung das Phenylxanthin mit Essigsäure. For purification one transforms into the crystalline ammonia salt and falls out of it aqueous solution the phenylxanthine with acetic acid.

Das (9)-PhenylxanthinThe (9) -phenylxanthine

HN- COHN- CO

OCOC

C-NC-N

HN—C-N_CsHs HN-CN _CsHs

löst sich in ca. 220 Theilen siedenden Wassers und krystallisirt hieraus in glänzenden Blättchen; es schmilzt gegen 337⁰ unter stürmischer Zersetzung.dissolves in about 220 parts of boiling water and crystallizes from it in shiny leaves; It melts at 337 ⁰ under stormy decomposition.

Von verdünnten Säuren wird es schwer aufgenommen, leicht von verdünnten Alkalien und Ammoniak.It is absorbed with difficulty by dilute acids, and easily by dilute alkalis and ammonia.

Silbernitrat erzeugt in der wässrigen Lösung des Ammonsalzes ein farbloses körniges Silbersalz, welches in der Hitze beständig ist.Silver nitrate creates a colorless granular silver salt in the aqueous solution of the ammonium salt, which is resistant to heat.

Das (9)-Phenylxanthin gibt mit Chlorwasser die Murexidreaction.The (9) -phenylxanthine gives the murexide reaction with chlorine water.

Ersetzt man in obigen Beispielen das Methyl senföl oder Phenylsenföl z. B. durch äquivalente Mengen Aethylsenföl oder Benzylsenföl, so erhält man als Endproducte das (g)-Aethylxanthin und das (g)-Benzylxanthin.If you replace the methyl mustard oil or phenyl mustard oil z. B. by equivalents Amounts of ethyl mustard oil or benzyl mustard oil, the end product obtained is (g) -ethylxanthine and the (g) -benzylxanthine.

(9)-Aethylxanthin löst sich in circa 130 Theilen siedenden Wassers und krystallisirt hieraus in glänzenden, meist sternförmig vereinigten flachen Prismen; es zersetzt sich gegen 360⁰ unter stürmischer Gasentwickelung.(9) -Aethylxanthine dissolves in about 130 parts of boiling water and crystallizes therefrom in shiny flat prisms, usually united in a star shape; it decomposes towards 360 ^° with rapid evolution of gas.

{9) - Benzylxanthin löst sich in circa 450 Theilen siedenden Wassers und krystallisirt hieraus in langgestreckten vierseitigen Blättern; es schmilzt bei 342⁰ unter Zersetzung.(9) - Benzylxanthine dissolves in about 450 parts of boiling water and crystallizes from it in elongated four-sided leaves; it melts at 342 ^° with decomposition.

Claims

Patent claim:

Process for the preparation of (g) -alkylxanthines, consisting in that one uramil condensed with mustard oils, the thus obtained alkylthiopseudo-uric acids by heating with Hydrochloric acid converted into (9) -alkylthiouric acids and the latter by treatment with nitrous Converts acid into (g) -Alkylxanthine.