DE1202285B

DE1202285B - Process for the production of basic substituted coumarones

Info

Publication number: DE1202285B
Application number: DEB71220A
Authority: DE
Inventors: Dr Med Wolfgang Schoetensack; Dr Rer Nat Guenther Dipl-Chem; Dr Rer Nat Karl Haeg Dipl-Chem
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1961-11-03
Filing date: 1961-11-03
Publication date: 1965-10-07

Description

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Cumaronen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Cumaronen der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Carbonsäure mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder den Carbäthoxyrest bedeutet.Process for the production of basic substituted coumarones The invention relates to a process for the production of basic substituted coumarones of the general formula in which R1 is a hydrogen atom or the methyl group and R2 is a hydrogen atom or the acyl radical of a carboxylic acid having 1 or 2 carbon atoms or the carbethoxy radical.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der obigen Formel sedative Eigenschaften besitzen. Die sedative Wirkung der Verfahrensprodukte wurde im Vergleich zu bekannten Stoffen geprüft. Hierbei wurden die zu prüfenden Substanzen an Mäuse 20 Minuten vor der intraperitonealen Gabe von 75 mglkg Hexobarbital in Dosen von je 10 und 300/0 der LDso intraperitoneal verabfolgt. Je Dosis wurden zehn männliche Tiere verwendet. Gegenüber solchen Mäusen, die lediglich 75 mg/kg Hexobarbital erhielten, wurde dann die durch die Substanzen bewirkte prozentuale Veränderung der Schlafdauer, als deren Kriterium die Einnahme der Seitenlage angesehen wird. festgestellt. It has been found that the compounds of the above formula are sedative Possess properties. The sedative effect of the process products was compared tested for known substances. The substances to be tested were used on mice 20 minutes before the intraperitoneal administration of 75 mg / kg hexobarbital in doses of each 10 and 300/0 of the LD administered intraperitoneally. Ten males per dose Animals used. Compared to those mice that received only 75 mg / kg hexobarbital, was then the percentage change in sleep duration caused by the substances, than theirs The criterion of taking the side position is considered. established.

Die erhaltenen Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt: Verlängerung der Hexobarbital- LD50 i. p. bei Substanz schlafdauer durch Mäusen in 100o der LDso 30% der LD50 mgSkg 3-(ß-Aminoäthyl)-5-oxy-cumaron-hydrochlorid .......... + 1350!o +290% 715 2-Methyl-3-(p-Aminoäthyl)-5-oxy-cumaron-hydrochlorid .. +138 0/o + 2730/0 590 2-Methyl-3-(ß-N-Acetylaminoäthyl)-5-oxy-cumaron ...... +1530/0 +3150/0 850 2-Methyl-3-(ß-N-carbäthoxyaminoäthyl)-5-oxy-cumaron... +1490/o +3180/0 670 2-(α-Aminoäthyl)-cumaron-hydrochlorid (bekannt aus Comptes rendus hebdomadaires des Seances de l'Academie des Sciences, Bd. 240 [1955], 5. 2456 und 2457) ...................................... + 59°/0 +2700/0 70 2-(2-Aminopropyl)-cumaron-hydrochlorid (bekannt aus der britischen Patentschrift 855 115) keine keine 85 3-(2-Aminopropyl)-cumaron-hydrochlorid (bekannt aus der britischen Patentschrift 855 115) keine keine 270 2-Methyl-2-propyl-1,3-propandiol-dicarbamat (bekannt) .. + 120°/n +290°/o 650 Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß die geprüften Verfahrensprodukte gegenüber den bekannten Verbindungen in der sedativen Wirkung überlegen sind und daß sie gegenüber den bekannten Stoffen analoger Konstitution eine geringere Toxizität besitzen.The test results obtained are summarized in the following table: Extension of the hexobarbital LD50 ip at Substance duration of sleep by mice in 100o of the LD so 30% of the LD50 mgSkg 3- (ß-Aminoethyl) -5-oxy-coumarone hydrochloride .......... + 1350! O + 290% 715 2-methyl-3- (p-aminoethyl) -5-oxy-coumarone hydrochloride .. +138 0 / o + 2730/0 590 2-methyl-3- (ß-N-acetylaminoethyl) -5-oxy-coumarone ...... +1 530/0 +3150/0 850 2-methyl-3- (ß-N-carbethoxyaminoethyl) -5-oxy-coumarone ... +1,490 / o +3180/0 670 2- (α-Aminoethyl) coumarone hydrochloride (known from Comptes rendus hebdomadaires des Seances de l'Academie des Sciences, Vol. 240 [1955], pp. 2456 and 2457) ...................................... + 59 ° / 0 +2700/0 70 2- (2-aminopropyl) coumarone hydrochloride (known from British patent specification 855 115) none none 85 3- (2-aminopropyl) coumarone hydrochloride (known from British patent specification 855 115) none none 270 2-methyl-2-propyl-1,3-propanediol dicarbamate (known) .. + 120 ° / n + 290 ° / o 650 The values found show that the tested process products are superior to the known compounds in terms of their sedative effect and that they have a lower toxicity than the known substances of analogous constitution.

Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel werden dadurch hergestellt, daß man ein 5-Benzyloxycumaron der allgemeinen Formel in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen. in an sich bekannter Weise mittels Palladium und Wasserstoff katalytisch reduktiv debenzyliert.The compounds of the general formula given above are prepared by adding a 5-benzyloxy coumarone of the general formula in which R1 and R2 have the meaning given above. catalytically reductively debenzylated in a manner known per se using palladium and hydrogen.

Beispiel 1 3-(B-Aminoäthyl)-5-oxy-cumaron-hydrochlo 9.6 g (0,0317 Mol) 3-(ß-Aminoäthyl)-5-benzyloxycumaron-hydrochlorid werden mit 4 g 50/oiger Palladium-Kohle unter Verwendung von 360 ccm Methanol bei 20"C unter Normaldruck hydriert. Innerhalb von 2 Stunden werden insgesamt 900 ccm Wasserstoff aufgenommen (die theoretische Menge beträgt 780 ccm). Anschließend wird das Hydrierungsprodukt vom Katalysator abgesaugt und aus Alkohol-Äther (1:1) umkristallisiert. Es werden 5,9 g (87°lo der Theorie) 3-(ß-Aminoäthyl)-5-oxy-cumaron-hydrochlorid vom F. 227 bis 228"C erhalten. Example 1 3- (B-Aminoethyl) -5-oxy-coumaron-hydrochlo 9.6 g (0.0317 Mol) 3- (ß-aminoethyl) -5-benzyloxycumarone hydrochloride are mixed with 4 g of 50% palladium-carbon hydrogenated using 360 cc of methanol at 20 "C. under normal pressure. Within A total of 900 cc of hydrogen are absorbed over a period of 2 hours (the theoretical Quantity is 780 cc). The hydrogenation product is then removed from the catalyst suctioned off and recrystallized from alcohol-ether (1: 1). There are 5.9 g (87 ° lo der Theory) 3- (ß-Aminoäthyl) -5-oxy-coumarone hydrochloride from the mp 227 to 228 "C obtained.

Beispiel 2 2-Methyl-3-(ß-Aminoäthyl)-5-oxy-cumaronhydrochlorid Gemäß Beispiel 1 werden 7,0 g (0,022 Mol) 2-Methyl - 3 - (ß - Aminoäthyl) - 5 - benzyloxy - benzofuranhydrochlorid mittels 3,5 g 50/obiger Palladium-Kohle unter Verwendung von 250 ccm Methanol hydriert. Example 2 2-methyl-3- (ß-aminoethyl) -5-oxy-coumarone hydrochloride According to Example 1 are 7.0 g (0.022 mol) of 2-methyl - 3 - (ß - aminoethyl) - 5 - benzyloxy - using benzofuran hydrochloride by means of 3.5 g of 50 / above palladium-carbon hydrogenated by 250 cc of methanol.

Nach der Aufnahme von 550 ccm Wasserstoff innerhalb von 11/2 Stunden wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet. Durch Umkristallisation des anfallenden Produktes aus Methanol erhält man 4 g (800/0 der Theorie) 2-Methyl-3-(ß-Aminoäthyl)-5-oxy-cumaron-hydrochlorid vom F. 264 bis 265"C.After absorbing 550 cc of hydrogen within 11/2 hours the reaction mixture is worked up. By recrystallization of the resulting 4 g (800/0 of theory) of 2-methyl-3- (β-aminoethyl) -5-oxy-coumarone hydrochloride are obtained from methanol from F. 264 to 265 "C.

Beispiel 3 2-Methyl-5-oxy-3-(ß-N-Acetylaminoäthyl)-cumaron 6,0 g (0.0185 Mol) 2-Methyl-5-benzyloxy-3-(ß-Acetylaminoäthyl)-cumaron werden in 200 ccm Metha- nol gelöst und mittels 3 g 5°/aiger Palladium-Kohle und Wasserstoff unter normalen Bedingungen 6 Stunden hydriert. In dieser Zeit werden 460 ccm Wasserstoff verbraucht. Dann wird vom Katalysator abfiltriert, die methanolische Lösung eingeengt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es werden 3,8 g (880/c der Theorie) 2-Methyl-34ß-N-Acetylaminoäthyl)-5-oxy-cumaron vom F. 179 bis 1800C erhalten. Example 3 2-methyl-5-oxy-3- (β-N-acetylaminoethyl) coumarone 6.0 g (0.0185 mol) 2-methyl-5-benzyloxy-3- (ß-acetylaminoethyl) -coumarone are in 200 ccm Metha- nol dissolved and by means of 3 g of 5 ° / aiger palladium-carbon and hydrogen under hydrogenated for 6 hours under normal conditions. During this time 460 cc of hydrogen are generated consumed. The catalyst is then filtered off and the methanolic solution is concentrated and the residue is recrystallized from methanol. 3.8 g (880 / c of theory) 2-Methyl-34ß-N-Acetylaminoäthyl) -5-oxy-coumaron from mp 179 to 1800C obtained.

Beispiel 4 2-Methyl-5-oxy-3-(ß-N-carbäthoxyaminoäthyl)-cumaron Gemäß Beispiel 3 werden 6,8 g (0,01925 Mol) 5-benzyloxy-3-(ß-N-carbäthoxyaminoäthyl)-cumaron mittels 3 g 5%iger Palladium-Kohle unter Verwendung von 200 ccm Methanol hydriert. Die Wasserstoffaufnahme innerhalb von 5 Stünden beträgt 475 ccm. Durch Umkristallisation des bei der Aufarbeitung erhaltenen Rückstandes werden 2,8 g (55 0/o der Theorie) 2-Methyl-3-(ß-N-carbäthoxyaminoäthyl)-cumaron vom F. 90 bis 91"C erhalten. Example 4 2-Methyl-5-oxy-3- (ß-N-carbäthoxyaminoäthyl) -coumaron According to Example 3 are 6.8 g (0.01925 mol) of 5-benzyloxy-3- (β-N-carbethoxyaminoethyl) coumarone hydrogenated by means of 3 g of 5% palladium-carbon using 200 cc of methanol. The hydrogen uptake within 5 hours is 475 ccm. By recrystallization of the residue obtained during work-up, 2.8 g (55% of theory) 2-Methyl-3- (ß-N-carbäthoxyaminoäthyl) coumarone with a melting point of 90 to 91 ° C was obtained.

Claims

Claim: Process for the preparation of basic substituted coumarones of the general formula in which R1 denotes a hydrogen atom or the methyl group and R2 denotes a hydrogen atom or the acyl radical of a carboxylic acid having 1 or 2 carbon atoms or the carbethoxy radical, characterized in that a 5-benzyloxy-coumarone of the general formula in which R1 and R2 have the meaning given above, catalytically reductively debenzylated in a manner known per se using palladium and hydrogen.