DE1196206B

DE1196206B - Process for the preparation of 7-aminopteridines

Info

Publication number: DE1196206B
Application number: DES81595A
Authority: DE
Inventors: Irwin Jacob Pachter; Joseph Weinstock
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Current assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date: 1961-10-03
Filing date: 1962-09-21
Publication date: 1965-07-08

Description

Verfahren zur Herstellung von 7-Aminopteridinen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 7-Aminopteridinen der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenyl-, Thienyl-, Carbamyl-, Hydroxy-, Amino-, Mono-oder Dialkylaminogruppe, R, ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenyl-, Thienyl- oder Aminogruppe und R2 eine Alkyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Phenylalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe, eine Cycloalkenylgruppe, deren Doppelbindung sich nicht in a,ß-Stellung befindet, eine Alkinyl- oder Phenylalkinylgruppe, deren Dreifachbindung sich nicht in a,ß-Stellung befindet, eine Furyl-, Pyrrolyl-, 1-Methylpyrrolyl-(2)-, Pyrimidyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Thiazolyl- oder Thenylgruppe bedeutet, wobei alle in den Resten R, R, und R2 enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylen-, Alkenylen- und Alkinylenreste 1 bis 6 Kohlenstoff atome und Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste 5 oder 6 Kohlenstoffatome enthalten, und von ihren nicht giftigen Salzen mit Säuren.Process for the preparation of 7-aminopteridines The invention relates to a process for the preparation of 7-aminopteridines of the general formula wherein R is a hydrogen atom, an alkyl, phenyl, thienyl, carbamyl, hydroxy, amino, mono or dialkylamino group, R is a hydrogen atom, an alkyl, phenyl, thienyl or amino group and R2 is an alkyl , Haloalkyl, cycloalkyl, phenylalkyl, alkenyl, cycloalkenylalkyl or phenylalkenyl group, a cycloalkenyl group whose double bond is not in the α, β position, an alkynyl or phenylalkynyl group whose triple bond is not in the α, β position , a furyl, pyrrolyl, 1-methylpyrrolyl (2), pyrimidyl, pyridyl, quinolyl, thiazolyl or thenyl group, where all alkyl, alkenyl, Alkynyl, alkylene, alkenylene and alkynylene radicals contain 1 to 6 carbon atoms and cycloalkyl and cycloalkenyl radicals 5 or 6 carbon atoms, and of their non-toxic salts with acids.

Das Verfahren besteht darin, daß man entweder a) ein 5-(Cyanmethylamino)-6-aminopyrimidin der allgemeinen Formel worin R2 eine Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Phenylalkenyl-, Alkinyl- oder Phenylalkinylgruppe bedeutet, deren Doppel- bzw. Dreifachbindung sich in a,ß-Stellung befindet; mit einem basischen Kondensationsmittel auf etwa 45 bis 85°C erwärmt oder b) ein 5-(Cyanmethylamino)=6-aminopyrimidin der allgemeinen Formel worin R2" eine Alkyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Cycloalkenylalkyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, 1-Methylpyrrolyl-(2)-, Pyrimidyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Thiazolyl- oder Thenylgruppe oder eine Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Phenylalkenyl-, Alkinyl- oder Phenylalkinylgruppe, deren Doppel- bzw. Dreifachbindung sich nicht in a,ß-Stellung befindet, mit einem basischen Kondensationsmittel auf etwa 45 bis 85°C erwärmt und anschließend das erhaltene 7-Amino-5,6-dihydropteridin der allgemeinen Formel N N H2N @-- Ri R2" N H N H R entweder mit Luft in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels bei 150 bis 265-C oxydiert oder mit einem Oxydationsmittel behandelt, und gegebenenfalls anschließend erhaltene Basen mit nicht giftigen Säuren in ihre Salze überführt. Vorzugsweise enthalten die. in den Resten R, Ri und R2 enthaltenen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen 1 bis 3 Kohlenstoffatome, die Halogenalkylreste sind vorzugsweise Chloralkylreste.The process consists in that either a) a 5- (cyanmethylamino) -6-aminopyrimidine of the general formula where R2 is an alkenyl, cycloalkenyl, phenylalkenyl, alkynyl or phenylalkynyl group, the double or triple bond of which is in α, β-position; heated with a basic condensing agent to about 45 to 85 ° C or b) a 5- (cyanmethylamino) = 6-aminopyrimidine of the general formula where R2 "is an alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, benzyl, phenylethyl, cycloalkenylalkyl, furyl, pyrrolyl, 1-methylpyrrolyl (2), pyrimidyl, pyridyl, quinolyl, thiazolyl or thenyl group or an alkenyl, cycloalkenyl, phenylalkenyl, alkynyl or phenylalkynyl group, the double or triple bond of which is not in a, ß-position, heated to about 45 to 85 ° C with a basic condensing agent and then the 7- Amino-5,6-dihydropteridin of the general Formula NN H2N @ - Ri R2 "N HN H R. either oxidized with air in the presence of a high-boiling solvent at 150 to 265-C or treated with an oxidizing agent, and any bases obtained subsequently converted into their salts with non-toxic acids. Preferably contain the. alkyl, alkenyl and alkynyl groups contained in the radicals R, Ri and R2 contain 1 to 3 carbon atoms, the haloalkyl radicals are preferably chloroalkyl radicals.

Als basische Kondensationsmittel kommen z. B. niedermolekulare Alkalialkoholate, wie Natrium-oder Kaliummethylat oder -äthylat, oder Alkalicyanide, die in einem niedermolekularen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, gelöst sind, in Frage.As a basic condensing agent, for. B. low molecular weight alkali alcoholates, such as sodium or potassium methylate or ethylate, or alkali metal cyanides in one low molecular weight alcohol, such as methanol or ethanol, are dissolved in question.

Bei der Verfahrensweise a), bei der Ausgangsstoffe verwendet werden, in denen R2' einen a,ß-ungesättigten Rest bedeutet, lagert sich bei der Kondensation die Doppel- bzw. Dreifachbindung unter Bildung der Pteridinverbindung um. Es werden also z. B. die durch a,ß-Alkenyl- und a,ß-Alkinylgruppen substituierten Ausgangsstoffe in 6-Alkyl- bzw. a,ß-Alkenylpteridine übergeführt.In procedure a), in which starting materials are used, in which R2 'denotes an α, ß-unsaturated radical, is deposited during the condensation the double or triple bond to form the pteridine compound. It will so z. B. the starting materials substituted by a, ß-alkenyl and a, ß-alkynyl groups converted into 6-alkyl- or α, ß-alkenyl pteridines.

Gemäß der Verfahrensweise b) entsteht zunächst ein 7-Aminodihydröpteridinderivat, das dann in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel, wie Diphenyläther oder Dimethylformamid, auf 150 bis 265'C, zweckmäßig auf Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart von Luft erhitzt wird. Man isoliert das Pteridin durch Abkühlen und Filtrieren. Man kann auch das Dihydropteridin durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel, wie Kaliumferricyanid, Kaliumpermanganat oder zweckmäßigerweise wäßrigem Wasserstoffsuperoxyd, in das Pteridin umwandeln.According to procedure b) initially a 7-aminodihydropteridine derivative is formed, then in a high-boiling inert solvent such as diphenyl ether or dimethylformamide, to 150 to 265'C, expediently to the reflux temperature of the reaction mixture in the presence heated by air. The pteridine is isolated by cooling and filtering. One can also treat the dihydropteridine with an oxidizing agent such as Potassium ferricyanide, potassium permanganate or, advantageously, aqueous hydrogen peroxide, convert to the pteridine.

Die Stellung der Doppelbindung im Pyrazinring der als Zwischenprodukte erhaltenen Dihydropteridine ist nicht genau bekannt. Die Verbindungen sind hier als 5,6-Dihydropteridine bezeichnet worden, jedoch können sie auch 5,8-Dihydropteridine sein.The position of the double bond in the pyrazine ring as intermediates The resulting dihydropteridine is not exactly known. The connections are here 5,6-dihydropteridines, but they can also be 5,8-dihydropteridines be.

Die nicht giftigen Salze der Pteridinderivate mit Säuren werden in der Weise hergestellt, daß man das 7-Aminopteridin in einem organischen Lösungsmittel, wie Athyläther, Äthylacetat oder einem niedermolekularen Alkanol mit überschüssiger Säure umsetzt. Beispiele geeigneter Säuren sind Salzsäure, Essigsäure, Kohlensäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfaminsäure, Äthandisulfonsäure, Maleinsäure und Zitronensäure.The non-toxic salts of pteridine derivatives with acids are used in prepared in such a way that the 7-aminopteridine in an organic solvent, such as ethyl ether, ethyl acetate or a low molecular weight alkanol with excess Acid converts. Examples of suitable acids are hydrochloric acid, acetic acid, carbonic acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, ethane disulfonic acid, maleic acid and Citric acid.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten '5-(Cyanmethylamino)-6-äminopyrimidine kann man in der Weise gewinnen, daß man die entsprechend substituierten 5,6-Diaminopyrimidine mit einer Carbonylverbindung der Formel R2'CHO bzw. R2"CHO, worin R2' und R2" obige Bedeutung haben, ungefähr 3 bis 15 Minuten vorzugsweise bei etwa 45 bis 90°C miteinander umsetzt. Die dabei erhaltene Schiffsche Base wird mit Cyanwasserstoff oder einem Alkalicyanid in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder vorzugsweise Essigsäure, umgesetzt. Für dieses Verfahren zur Herstellung der als Ausgangsstoffe benutzten 5-(Cyanmethylamino)-6-aminopyrimidine wird hier ein Schutz nicht beansprucht.The '5- (cyanmethylamino) -6-aminopyrimidines used as starting materials can be obtained in such a way that the appropriately substituted 5,6-diaminopyrimidines are used with a carbonyl compound of the formula R2'CHO or R2 "CHO, where R2 'and R2" are above Have meaning, about 3 to 15 minutes, preferably at about 45 to 90 ° C with each other implements. The Schiff base obtained is with hydrogen cyanide or a Alkali cyanide in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or preferably acetic acid. For this method of making the 5- (Cyanmethylamino) -6-aminopyrimidine used as starting materials is used here Protection not claimed.

Die Verfahrensprodukte sind wertvolle pharmakodynamische Mittel und insbesondere diuretisch und hypotensiv wirksam. Sie sind auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen brauchbar, die sich als Farbstoffe oder als Folsäureantagonisten verwenden lassen.The products of the process are valuable pharmacodynamic agents and particularly effective diuretically and hypotensively. They are also available as intermediates for the preparation of other compounds useful as dyes or as Have folic acid antagonists used.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples explain the process according to the invention.

Beispiel 1 Ein Gemisch von 10g 2,4,6-Triamino-5-[a-cyancyclohexen-(3')-yl-(1')-methylamino]-pyrimidin, 5 g Natriummethoxyd und 80 ml Methanol wird 10 Minuten unter Rückfluß gekocht, dann werden dem Gemisch 75 ml Wasser und 12 ml 30%iges Wasserstoffsuperoxyd zugegeben, und die Mischung wird bei Zimmertemperatur stehengelassen. Durch Filtrieren und Umkristallisieren aus Methanol erhält man 2,7,4-Triamino-6-[cyclohexen-(3')-yl-(1')]-pteridin in einer Ausbeute von 330% der Theorie; F.>350° C.Example 1 A mixture of 10 g of 2,4,6-triamino-5- [a-cyancyclohexen- (3 ') - yl- (1') - methylamino] pyrimidine, 5 g of sodium methoxide and 80 ml of methanol is refluxed for 10 minutes, then 75 ml of water and 12 ml of 30% hydrogen peroxide are added to the mixture, and the mixture is allowed to stand at room temperature. By filtering and Recrystallization from methanol gives 2,7,4-triamino-6- [cyclohexen- (3 ') - yl- (1')] - pteridine in a yield of 330% of theory; F.> 350 ° C.

Der benötigte Ausgangsstoff wird folgendermaßen hergestellt Ein Gemisch aus 9 g 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidinhydrochlorid, 40 ml Methanol und 25 ml Essigsäure wird auf 50°C erwärmt und zuerst mit einer Lösung von' 5 g Natriumcyanid in 17 ml Wasser und dann mit einer Lösung von 9,5 g Cyclohexen-(3)-1-carboxaldehyd in 10 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei -20°C aufbewahrt. Nach dem Filtrieren erhält man 2,4,6-Triamino-5-[a-cyancyclohexen - (3') - y1 - (1') - methylamino] - pyrimidin; F. 134 bis 135'C.The required starting material is prepared as follows: A mixture from 9 g of 2,4,5,6-tetraaminopyrimidine hydrochloride, 40 ml of methanol and 25 ml of acetic acid is heated to 50 ° C and first with a solution of '5 g of sodium cyanide in 17 ml Water and then with a solution of 9.5 g of cyclohexene (3) -1-carboxaldehyde in 10 ml of methanol are added. The mixture is stored at -20 ° C. overnight. After this Filtration gives 2,4,6-triamino-5- [a-cyancyclohexene - (3 ') - y1 - (1') - methylamino] - pyrimidine; F. 134 to 135 ° C.

Beispiel 2 9,3 g 2,4,6 - Triamino - 5 - (a - cyan - phenyläthenylmethylamino)-pyrimidin-acetat werden zu einer Lösung von 9 g Natriummethoxyd in 200 ml Methanol gegeben. Die Mischung wird gerührt und 2 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2.4.7-Triamino-6-(ß-phenäthyl)-pteridin in einer Ausbeute von 60% der Theorie; F. 296 bis 2980C (Zersetzung).Example 2 9.3 g of 2,4,6 - triamino - 5 - (a - cyano - phenylethenylmethylamino) pyrimidine acetate are added to a solution of 9 g of sodium methoxide in 200 ml of methanol. The mixture is stirred and refluxed for 2 minutes. The precipitate is filtered off, washed with methanol, dried and recrystallized from ethanol. You get 2.4.7-triamino-6- (ß-phenethyl) pteridine in a yield of 60% of theory; F. 296 to 2980C (decomposition).

Der benötigte Ausgangsstoff wird folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch aus 9 g 2,4.5.6-Tetraaminopyrimidinhydrochlorid, 10 g Cinnamylaldehyd und 5 g Natriumeyanid in 95 ml Methanol und 60 ml Essigsäure werden wie im Beispiel 1 umgesetzt, um 2,4,6-Triamino - 5 - (a - cyanphenyläthenyl - methylamino)-pyrimidin zu erhalten; F. 134 bis 136°C. Das Acetat wird durch Behandeln der freien Base mit überschüssiger Essigsäure, Konzentrieren und Filtrieren erhalten. Beispiel 3 Eine Lösung von 6 g Natriummethoxyd in 125 ml Methanol wird mit 6 g 2,4,6-Triamino-5-(a-cyany-phenylpropargylamino)-pyrimidin versetzt. Die Mischung wird 3 Minuten unter Rückfuß erhitzt, dann abgekühlt und filtriert. Das feste Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2,4,7-Triamino-6-styrylpteridin in einer Ausbeute von 45% der Theorie. F. 345 bis 347°C (Zersetzung).The required raw material is produced as follows: A mixture from 9 g of 2,4,5,6-tetraaminopyrimidine hydrochloride, 10 g of cinnamylaldehyde and 5 g of sodium eyanide in 95 ml of methanol and 60 ml of acetic acid are reacted as in Example 1 to give 2,4,6-triamino - to obtain 5 - (a - cyanophenylethenyl - methylamino) pyrimidine; Mp 134-136 ° C. The acetate is made by treating the free base with excess acetic acid, concentrating and filtering. Example 3 A solution of 6 g of sodium methoxide in 125 ml Methanol is mixed with 6 g of 2,4,6-triamino-5- (a-cyany-phenylpropargylamino) -pyrimidine offset. The mixture is refluxed for 3 minutes, then cooled and filtered. The solid product is recrystallized from ethanol. 2,4,7-triamino-6-styrylpteridine is obtained in a yield of 45% of theory. M.p. 345 to 347 ° C (decomposition).

1 g 2,4,7-Triamino-6-styrylpteridin wird in heißer verdünnter Salzsäure aufgelöst. Nach dem Abkühlen wird das Hydrochlorid abfiltriert.1 g of 2,4,7-triamino-6-styrylpteridine is dissolved in hot, dilute hydrochloric acid dissolved. After cooling, the hydrochloride is filtered off.

Der benötigte Ausgangsstoff wird folgendermaßen hergestellt: Eine Lösung von 9 g 2,4,5,6-Tetraaminopyrimidinhydrochlorid in 45 ml Methanol und 45 ml Essigsäure wird mit 5 g Natriumcyanid in 20 ml Wasser und 10 g Phenylpropargylaldehyd in 10 ml Methanol versetzt. Die Mischung wird auf 50°C erwärmt, dann 3 Stunden auf 7°C abgekühlt und das 2,4,6-Triamino-5-(a-cyan-y-phenylpropargylamino)-pyrimidin abfiltriert.The required raw material is produced as follows: One Solution of 9 g of 2,4,5,6-tetraaminopyrimidine hydrochloride in 45 ml Methanol and 45 ml of acetic acid is mixed with 5 g of sodium cyanide in 20 ml of water and 10 g of phenylpropargylaldehyde in 10 ml of methanol are added. The mixture is heated to 50 ° C heated, then cooled to 7 ° C for 3 hours and the 2,4,6-triamino-5- (a-cyano-y-phenylpropargylamino) pyrimidine filtered off.

Claims

Process for the preparation of 7-aminopteridines of the general formula wherein R is a hydrogen atom, an alkyl. Phenyl, thienyl, carbamyl, hydroxy, amino, mono or dialkylamino group, R1 is a hydrogen atom, an alkyl, phenyl, thienyl or amino group and R2 is an alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, phenylalkyl, Alkenyl, cycloalkenylalkyl or phenylalkenyl group, a cycloalkenyl group whose double bond is not in the α-position, an alkynyl or phenylaikinyl group whose triple bond is not in the α, β-position, a furyl, pyrrolyl. 1-MethylpyrroIyl- (2) -, pyrimidyl, pyridyl, quinolyl, thiazolyl or thenyl group, where all alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylene, alkenylene contained in the radicals R, R, and R2 and alkynylene groups contain 1 to 6 carbon atoms and cycloalkyl and cycloalkenyl radicals 5 or 6 carbon atoms, and of their non-toxic salts with acids, characterized in that either a) a 5- (cyanmethylamino) -6-aminopyrimidine of the general formula where R2 'denotes an alkenyl, cycloalkenyl, phenylalkenyl, alkynyl or phenylalkynyl group, the double or triple bond of which is in a ,, B position, heated to about 45 to 85 ° C with a basic condensing agent or b) a 5- (cyanmethylamino) -6-aminopyrimidine of the general formula where R2 "is an alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, benzyl, phenylethyl, cycloalkenylalkyl, furyl, pyrrolyl, 1-methylpyrrolyl (2), pyrimidyl, pyridyl, quinolyl, thiazolyl or thenyl group or an alkenyl, cycloalkenyl, phenylalkenyl, alkynyl or phenylalkynyl group, the double or triple bond of which is not in the a, f position, heated to about 45 to 85 ° C with a basic condensing agent and then the 7- Amino-5,6-dihydropteridine of the general formula either oxidized with air in the presence of a high-boiling solvent at 150 to 265 ° C. or treated with an oxidizing agent and, if appropriate, the bases obtained subsequently converted into their salts with non-toxic acids. Referred to U.S. Patent No. 2,975,180; Journ. chem. Soc., 1954, pp. 2887-2895.