Verfahren zur Herstellung des L-Lysinomethyltetracyclintartrats Gegestand
eines älteren Vorschlags (deutsche Auslegeschrift 1 134 071) ist ein Verfahren zur
Herstellung von neuen Derivaten der Tetracyclin-Antibiotika durch Umsetzung von
1 Mol eines Tetracyclin-Antibiotikums mit 1 bis 2 Mol Formaldehyd und 1 Mol einer
dritten reaktionsfähigen, eine Aminogruppe enthaltenden Komponente bei Temperaturen
von 30 bis 40°C in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß als dritte reaktionsfähige, eine Aminogruppe enthaltende Komponente Lysin
verwendet wird.Process for the preparation of the L-lysinomethyltetracycline tartrate item
an older proposal (German Auslegeschrift 1 134 071) is a procedure for
Production of new derivatives of the tetracycline antibiotics by converting
1 mole of a tetracycline antibiotic with 1 to 2 moles of formaldehyde and 1 mole of one
third reactive amino group containing component at temperatures
from 30 to 40 ° C in the presence of a solvent such as methanol, which is characterized
is that the third reactive component containing an amino group is lysine
is used.
Es wurde nun gefunden, daß das L-Lysinomethyltetracyclintartrat,
das in jenem älteren Vorschlag nicht erwähnt wird, eine besonders niedrige akute
Toxizität (DL50) besitzt. Die nachfolgende Tabelle zeigt die akuten Toxizitäten
(DL50-Werte) des L-Lysinomethyltetracyclintartrats im Vergleich zu vier anderen
vergleichbaren Tetracyclinsalzen. Die akuten Toxizitäten sind in mg/kg, berechnet
als Tetracyclinbase, angegeben. Die mittleren Fehlergrenzen sind in Klammern angegeben.
Die Injektionsdauer betrug
5 5 Sekunden. Als Versuchstiere wurden Ratten verwendet.
Injizierte Substanz DL50 intravenös DL50 intraperitoneal
L-Lysinomethyltetracyclintartrat ........................ 200
334
(141 bis 282) (190 bis 586)
L-Lysinomethyltetracyclinhydrochlorid .................. 150
199
(140 bis 161) (182 bis 218)
Pyrrolidinomethyltetracyclinhydrochlorid ................ 117
203
(110 bis 125) (187 bis 221)
Pyrrolidinomethyltetracyclincitrat ...................... 91
195
(86 bis 97) (169 bis 225)
Pyrrolidinomethyltetracyclintartrat ..................... 107,4
217,3
(103,4 bis 109,6) (198,0 bis 239,0)
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß das erfindungsgemäß hergestellte L-Lysinomethyltetracyclintartrat
weniger toxisch als das nach dem älteren Vorschlag hergestellte L-Lysinomethyltetracyclinhydrochlorid
oder auch als das bekannte Pyrrolidinomethyltetracyclinhydrochlorid, -citrat oder
-tartrat ist.It has now been found that L-lysinomethyltetracycline tartrate, which is not mentioned in that older proposal, has a particularly low acute toxicity (DL50). The following table shows the acute toxicities (DL50 values) of L-lysinomethyltetracycline tartrate in comparison with four other comparable tetracycline salts. The acute toxicities are given in mg / kg, calculated as tetracycline base. The mean error limits are given in brackets. The duration of the injection was 55 seconds. Rats were used as test animals. Injected substance DL50 intravenous DL50 intraperitoneally
L-lysinomethyl tetracycline tartrate ........................ 200 334
(141 to 282) (190 to 586)
L-Lysinomethyltetracycline Hydrochloride .................. 150 199
(140 to 161) (182 to 218)
Pyrrolidinomethyltetracycline Hydrochloride ................ 117 203
(110 to 125) (187 to 221)
Pyrrolidinomethyltetracycline Citrate ...................... 91 195
(86 to 97) (169 to 225)
Pyrrolidinomethyl tetracycline tartrate ..................... 107.4 217.3
(103.4 to 109.6) (198.0 to 239.0)
From the table it can be seen that the L-lysinomethyltetracycline tartrate produced according to the invention is less toxic than the L-lysinomethyltetracycline hydrochloride produced according to the older proposal or also than the known pyrrolidinomethyltetracycline hydrochloride, citrate or tartrate.
Das L-Lysinomethyltetracyclintartrat ist in wäßriger Lösung außerdem
etwas stabiler als das Hydrochlorid. The L-lysinomethyltetracycline tartrate is in aqueous solution as well
somewhat more stable than the hydrochloride.
Das Verfahren zur Herstellung des L-Lysinomethyltetracyclintartrats
besteht darin, daß in an sich bekannter Weise in wäßriger Lösung L-Lysinomethyltetracyclin
mit Weinsäure umgesetzt und das gebildete Salz in an sich bekannter Weise isoliert
wird. The process for making the L-lysinomethyltetracycline tartrate
is that in a known manner in aqueous solution L-lysinomethyltetracycline
reacted with tartaric acid and the salt formed isolated in a manner known per se
will.
Die Isolierung des Salzes kann dadurch bewirkt
werden, daß die Reaktionslösung
mit ausfällenden, organischen Lösungsmitteln, wie Methanol oder Aceton, versetzt
und einer Gefriertrocknung unterworfen oder einfach zur Trockne eingedampft wird,
was zweckmäßig jedoch im Vakuum bei niedrigen Temperaturen erfolgt. The isolation of the salt can thereby be effected
be that the reaction solution
precipitating organic solvents such as methanol or acetone are added
and is subjected to freeze drying or simply evaporated to dryness,
but this is expediently carried out in a vacuum at low temperatures.
Beispiel 5 g L-Lysinomethyltetracyclin werden in 10 com Wasser gelöst.
Dann werden 1,25 g wasserfreie Weinsäure, gelöst in 2 ccm Methylalkohol, zugegeben.
Das erhaltene Gemisch wird in 250 ccm Methanol-Aceton-Lösung (1:1) gegossen. Das
ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum
bei
35°C 12 Stunden getrocknet. Das so erhaltene hellgelbe Pulver schmilzt unter Zersetzung
bei 165 bis 170"C. Ausbeute: 90°/0 der Theorie. Example 5 g of L-lysinomethyltetracycline are dissolved in 10 com of water.
Then 1.25 g of anhydrous tartaric acid, dissolved in 2 cc of methyl alcohol, are added.
The mixture obtained is poured into 250 cc of methanol-acetone solution (1: 1). That
precipitated product is filtered off, washed with ether and in vacuo
at
Dried at 35 ° C for 12 hours. The light yellow powder thus obtained melts with decomposition
at 165 to 170 "C. Yield: 90 ° / 0 of theory.