DE1181209B

DE1181209B - Process for the preparation of benzenesulfonylureas

Info

Publication number: DE1181209B
Application number: DEF38097A
Authority: DE
Inventors: Dr Walter Aumueller; Dr Karl Muth; Dr Helmut Weber; Heinz Herr; Rudi Weyer
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1962-10-20
Filing date: 1962-10-20
Publication date: 1964-11-12

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Internat. Kl.: C 07 cBoarding school Class: C 07 c

Deutsche Kl.: 12 ο - 25German class: 12 ο - 25

Nummer: 1181209Number: 1181209

Aktenzeichen: F 38097IV b /12 οFile number: F 38097IV b / 12 ο

Anmeldetag: 20. Oktober 1962 Filing date: October 20, 1962

Auslegetag: 12. November 1964Opening day: November 12, 1964

Es ist bekannt, daß gewisse Benzolsulfonylharnstoffderivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. zum Beispiel Arzneimittelforschung, 8 [1958], S. 444 und 445). Insbesondere hat der N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff auf Grund seiner guten blutzuckersenkenden Wirksamkeit und seiner guten Verträglichkeit in der Diabetestherapie große Bedeutung erlangt.It is known that certain benzenesulfonylurea derivatives Have blood sugar-lowering properties and are suitable as antidiabetic agents that can be administered orally are (see, for example, Arzneimittelforschung, 8 [1958], pp. 444 and 445). In particular, it has N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-n-butyl urea because of its good blood sugar-lowering effectiveness and its good tolerance in diabetes therapy Gained importance.

Es ist ferner bekannt, daß der genannte N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff nach seiner Verabreichung im menschlichen Organismus einer Oxydation unterliegt, wobei die p-ständige Methylgruppe des Toluolsulfonylrestes zunächst in eine Hydroxymethylgruppe und diese weiterhin in eine Carboxylgruppe übergeführt werden. Sowohl der N - (4 - Hydroxymethyl - benzolsulf onyl) - N' - η - butylharnstoff als auch das entsprechende Carbonsäurederivat haben sich bei der Prüfung auf blutzuckersenkende Wirkung als unwirksam erwiesen (vgl. Arzneimittelforschung, 8 [1958], Tab. 10, S. 452 sowie Deutsche Medizinische Wochenschrift, 81 [1956], S. 887 und 888).It is also known that said N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-n-butylurea after its administration in the human organism is subject to oxidation, the p-methyl group of the toluenesulfonyl radical initially into a hydroxymethyl group and this continues into a Carboxyl group are converted. Both the N - (4 - hydroxymethyl - benzenesulfonyl) - N '- η - butylurea as well as the corresponding carboxylic acid derivative have been tested for blood sugar lowering Effect proved to be ineffective (see. Arzneimittelforschung, 8 [1958], Tab. 10, p. 452 and German Medical Wochenschrift, 81 [1956], pp. 887 and 888).

Es wurde bereits beschrieben, daß dem N-(4-MethylbenzolsulfonyO-N'-cyclooctyl-harnstoff und dem entsprechenden Cycloheptylharnstoff eine starke blutzuckersenkende Wirkung zukommt (vgl. österreichische Patentschrift 216 521). Diese Verbindung übertrifft den N - (4 - Methyl - benzolsulf onyl) - N' - η - butyl - harnstoff sowohl hinsichtlich der Wirkungsstärke als auch der Wirkungsdauer beträchtlich. Ein Nachteil der beiden zuerst genannten Verbindungen ist jedoch ihre relative Schwerlöslichkeit.It has already been described that the N- (4-MethylbenzenesulfonyO-N'-cyclooctylurea and the corresponding cycloheptylurea has a strong blood sugar-lowering effect (cf. Austrian Patent specification 216,521). This compound surpasses the N - (4 - methyl - benzenesulfonyl) - N '- η - butyl - urea Considerable both in terms of potency and duration of action. A disadvantage of both However, the first mentioned compounds is their relative poor solubility.

Es wurde gefunden, daß man Benzolsulfonylharnstoff der Formel IIt has been found that benzenesulfonylurea of the formula I

Verfahren zur Herstellung von
BenzolsulfonylharnstoffenProcess for the production of
Benzenesulfonylureas

Anmelder:Applicant:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormalsFarbwerke Hoechst Aktiengesellschaft formerly

Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.Master Lucius & Brüning, Frankfurt / M.

Als Erfinder benannt:Named as inventor:

Dr. Walter Aumüller, Kelkheim-Münster,Dr. Walter Aumüller, Kelkheim-Münster,

Dr. Karl Muth, Kelkheim (Taunus),Dr. Karl Muth, Kelkheim (Taunus),

Dr. Helmut Weber, Frankfurt/M.,Dr. Helmut Weber, Frankfurt / M.,

Heinz Herr, Frankfurt/M.-Sindlingen,Heinz Herr, Frankfurt / M.-Sindlingen,

Rudi Weyer, Frankfurt/M.-UnterliederbachRudi Weyer, Frankfurt / M.-Unterliederbach

HO-CH₂- (CH₂VHO-CH ₂ - (CH ₂ V

KSO₉-NH-CO-NH-RKSO ₉ -NH-CO-NH-R

erhält, worin R den Cycloheptyl- oder Cyclooctylrest bedeutet und η für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht, wenn man Verbindungen der Formel IIobtained, in which R denotes the cycloheptyl or cyclooctyl radical and η denotes the numbers 0, 1 or 2, if compounds of the formula II

R₁OOC-(CH₂VR ₁ OOC- (CH ₂ V

P-SO₂-NH-CO-NH-R IIP-SO ₂ -NH-CO-NH-R II

worin R und η die angegebene Bedeutung besitzen und R₁ für Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest steht, in Gegenwart von Lithiumaluminiumhydrid in üblicher Weise reduziert.where R and η have the meaning given and R _{1 is} hydrogen or a low molecular weight alkyl radical, reduced in the presence of lithium aluminum hydride in the customary manner.

Es ist seit längerem bekannt, daß sich organische Säuren und Ester mit Lithiumaluminiumhydrid zu entsprechenden Alkoholen reduzieren lassen. Ebenso ist aber auch bekannt, daß eine Carbonsäureamidgruppierung von den gleichen Reduktionsmitteln angegriffen wird und daß beispielsweise Carbonsäureamide in Amine übergeführt werden (vgl. K a r r e r, Lehrbuch der Organischen Chemie, 13. Auflage, S. 100 bis 146).
Es ist weiterhin aus Houben — Weyl, »Methoden der organischen Chemie«, Bd. XI, 1 (1957), S. 575, Absatz 1, und S. 591, bekannt, Säureamid mit Lithiumaluminiumhydrid zu reduzieren. In dieser Literaturstelle ist jedoch auch ausgeführt, daß bei gleichzeitiger Anwesenheit anderer reduzierbarer Gruppen der Reaktion nicht selektiv an der Säureamidgruppe erfolgt. Demgemäß mußte erwartet werden, daß bei der Umsetzung einer Verbindung der allge-It has long been known that organic acids and esters can be reduced to corresponding alcohols with lithium aluminum hydride. However, it is also known that a carboxamide group is attacked by the same reducing agents and that, for example, carboxamides are converted into amines (cf. K arrer, Textbook of Organic Chemistry, 13th Edition, pp. 100 to 146).
It is also known from Houben-Weyl, "Methods of Organic Chemistry", Vol. XI, 1 (1957), p. 575, paragraph 1, and p. 591, to reduce acid amide with lithium aluminum hydride. However, this reference also states that if other reducible groups are also present, the reaction does not take place selectively on the acid amide group. Accordingly, it had to be expected that when implementing a compound of the general

409 727/466409 727/466

meinen Formel II mit Lithiumaluminiumhydrid sowohl die Estergruppierung als auch die Säureamidgruppierung der Harnstoffbindung einer Reduktion unterliegt. Weitere Schwierigkeiten hinsichtlich einer glatten Reduktion der Estergruppe durch Lithiumaluminiumhydrid waren dadurch zu erwarten, daß mit der Sulfogruppe noch eine dritte reduzierbare Gruppe in dem Molekül des Ausgangsstoffes enthalten ist, die dessen chemischen Charakter erheblichmean formula II with lithium aluminum hydride both the ester group and the acid amide group the urea bond is subject to a reduction. Further difficulties regarding a smooth reduction of the ester group by lithium aluminum hydride were expected by that with the sulfo group also contain a third reducible group in the molecule of the starting material its chemical character is considerable

und sich schwer von den Begleitstoffen der Reaktion wie Aluminiumhydroxyd abtrennen läßt.and is difficult to separate from the substances accompanying the reaction, such as aluminum hydroxide.

Die nach dem beanspruchten Verfahren erhaltenen Hydroxyalkyl-benzolsulfonylharnstoffe sind im Gegen-5 satz zum Hydroxymethyl-benzolsulfonamid in Wasser verhältnismäßig schwer löslich und können deshalb leicht aus den Reaktionslösungen und von den Begleitstoffen der Reaktion abgetrennt werden.The hydroxyalkyl benzenesulfonylureas obtained by the claimed process are in comparison with-5 The substitute for hydroxymethylbenzenesulfonamide is relatively sparingly soluble in water and can therefore easily separated from the reaction solutions and from the accompanying substances of the reaction.

Als Ausgangsstoffe können für das Verfahren gebeeinflußt. Während nämlich aromatische Carbon- io maß der Erfindung ganz allgemein N-(Carboxysäureamide von Lithiumaluminiumhydrid glatt zu benzol)- bzw. N-(Carboxy-alkyl- benzolsulfonyl) Aminen reduziert werden, erfolgt bei den entsprechen- N'-cycIooctyl- bzw. -heptyl-harnstoffe sowie deren den Sulfonamiden gleichzeitig Molekülspaltung Ester mit niedrigmolekularen Alkylalkoholen verwenunter Bildung von Aminen und Thiophenol (vgl. det werden. Beispielsweise seien genannt: N-(4-Carb-Houben — We yl, »Methoden der organischen 15 oxy - benzolsulfonyl) - N' - cyclooctyl - harnstoff, Chemie«, Bd. IX, S. 631, unten, und 632). In diesem N-(4-Carboxy-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptyl-harn-Zusammenhang ist auch auf Houben — Weyl, stoff, N-(4-Carbomethoxy-benzolsulfonyl)-cyclooctyl-Bd. XI, S. 578, zu verweisen, wo die Spaltung von harnstoff, N-(4-Carbomethoxy-benzolsulfonyl)-cyclo-N-Alkyl-sulfo-benzoesäureimid zu 1 -Hydroxymethyl- heptylharnstoff, N - (4 - Carbäthoxy - benzolsulf onyl)-benzol-2-sulfo-alkylamid unter der Einwirkung von 20 N'- cyclooctyl - harnstoff, N - (4 - Carbäthoxy - benzol-Lithiumaluminiumhydrid beschrieben wird. sulfonyl) - N'- cycloheptyl - harnstoff, N-(4-Carboxy-The starting materials can be used for the process. Namely, while aromatic carbon io measured the invention very generally N- (carboxy acid amides from lithium aluminum hydride to benzene) or N- (carboxy-alkylbenzenesulfonyl) amines are reduced, takes place with the corresponding N'-cycloctyl or -heptyl ureas and their the sulfonamides at the same time use molecular cleavage esters with low molecular weight alkyl alcohols Formation of amines and thiophenol (cf. det. Examples include: N- (4-Carb-Houben - We yl, »Methods of organic 15 oxy - benzenesulfonyl) - N '- cyclooctyl - urea, Chemistry ", Vol. IX, p. 631, below, and 632). In this N- (4-carboxy-benzenesulfonyl) -N'-cycloheptyl-urine context is also on Houben - Weyl, stoff, N- (4-Carbomethoxy-benzenesulfonyl) -cyclooctyl-Bd. XI, p. 578, to refer to where the cleavage of urea, N- (4-carbomethoxy-benzenesulfonyl) -cyclo-N-alkyl-sulfo-benzoic acid imide to 1-hydroxymethyl heptylurea, N - (4 - carbethoxy - benzenesulfonyl) -benzene-2-sulfo-alkylamide under the action of 20 N'-cyclooctyl - urea, N - (4 - carbethoxy - benzene-lithium aluminum hydride is described. sulfonyl) - N'- cycloheptyl - urea, N- (4-carboxy-

Somit war nicht vorauszusehen, daß die Reduktion methyl - benzolsulfonyl) - N - cyclooctyl - harnstoff, von Säuren und Estern der Benzolsulfonylharnstoff- N-(4-Carboxymethyl-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptylreihe gemäß Formel II in einfacher und glatter Reak- harnstoff, N - (4 - Carbäthoxymethyl - benzolsulf onyl)-tion, d. h. ohne Bildung von Nebenprodukten, zu den 25 cyclooctyl - harnstoff und N - (4 - Carbäthoxymethylgewünschten Hydroxyalkyl - benzolsulfonylharnstoff- benzolsulf onyl)-cycloheptyl-harnstoff.
derivaten führen würde. Die Ausführungsbeispiele Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß derThus, it was not foreseeable that the reduction of methyl-benzenesulfonyl) -N-cyclooctyl-urea, of acids and esters of the benzenesulfonylurea-N- (4-carboxymethylbenzenesulfonyl) -N'-cycloheptyl series according to formula II in simple and smooth reac urea , N - (4 - carbethoxymethyl - benzenesulfonyl) -tion, ie without formation of by-products, to the 25 cyclooctyl-urea and N- (4-carbethoxymethyl-desired hydroxyalkyl-benzenesulfonylurea-benzenesulfonyl) -cycloheptyl-urea.
derivatives would lead. The exemplary embodiments The exemplary embodiments of the method according to FIG

zeigen jedoch, daß die Reaktionsprodukte in vorzüg- Erfindung können hinsichtlich der Reaktionsbedinlicher Ausbeute und großer Reinheit erhalten werden. gungen insofern variiert werden, als an Stelle von Löst man nämlich nach dem speziellen Verfahren 30 Dioxan auch andere geeignete höhersiedende Äther, gemäß der Erfindung die genannten Ausgangs- wie Tetrahydrofuran, Diäthylenglykoldimethyläther materialien in einem geeigneten Lösungsmittel, bei- usw. verwendet werden können, welche ein gewisses spielsweise Dioxan, nach Zugabe von Lithiumalumi- Lösungsvermögen für Alkalialuminiumhydride beniumhydrid im Überschuß und nach Erhitzen vor- sitzen. Als Reaktionstemperaturen kommen vorzugszugsweise auf dem Dampfbad auf etwa 80 bis 90°C, 35 weise Temperaturen zwischen 20 und 100⁰C in Frage, tritt plötzlich eine starke Reaktion unter Aufkochen Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form ein, die nach kurzer Zeit abgeklungen ist. Verdünnt zu erhalten, können sie zweckmäßig durch Auflösen man die Reaktionslösung eventuell nach vorherigem in etwa 1 %ig^em Ammoniak und anschließendes Aus-Einengen mit Wasser und säuert an, so erhält man das fällen mit organischen bzw. anorganischen Säuren gewünschte Reaktionsprodukt in praktisch reiner 40 gereinigt werden.show, however, that the reaction products in preferred invention can be obtained in terms of reaction yield and high purity. conditions are varied in that instead of dissolving other suitable higher-boiling ethers according to the special process 30 dioxane, according to the invention the starting materials mentioned such as tetrahydrofuran, diethylene glycol dimethyl ether materials in a suitable solvent, etc. can be used, which a certain, for example, dioxane, after the addition of lithium aluminum dissolving power for alkali aluminum hydrides benium hydride in excess and after heating. As reaction temperatures come vorzugszugsweise on the steam bath to about 80 to 90 ° C, 35, temperatures between 20 and 100 ⁰ C in question, suddenly occurs a strong reaction under boiling order to process products in pure form, which has subsided after a short time. To obtain diluted, they can be conveniently carried out by dissolving the reaction solution may be after previous approximately 1% ^em ammonia and then off concentration with water and acidified, one obtains the cases with organic or inorganic acids desired reaction product in substantially pure 40 getting cleaned.

Form und in vorzüglicher Ausbeute. Durch Auflösen Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erder Reaktionsprodukte in etwa l%igem wässerigem haltenen Sulfonylharnstoffderivate stellen wertvolle Ammoniak und Ansäuern der Lösung, nach eventuell Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine vorhergegangener Filtration, kann die Substanz weiter- starke blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen, gereinigt werden. Noch glatter verläuft die Reaktion 45 Während die Ausgangsprodukte, insbesondere die bei Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösungs- Esterverbindungen, schon eine — wenn auch geringere — Wirksamkeit in dieser Richtung aufweisen, so ist diese bei den Verfahrensprodukten von einer Größenordnung, die eine praktische therapeutische 50 Verwendung wahrscheinlich werden läßt. Die blutzuckersenkende Wirkung der Verfahrensprodukte konnte z. B. im Versuch an Hunden und Kaninchen dadurch festgestellt werden, daß man die Verfahrensprodukte in einer Dosierung von 400 mg/kg am beispielsweise Isocyanaten oder Isocyanat-Bildnern 55 Kaninchen in Form des Natriumsalzes bzw. in Dosen wie Urethanen, Carbaminsäurehalogeniden, gegebe- von 5 mg/kg an Hunde in Form der freien Verbindung nenfalls substituierten Harnstoffen (vgl. deutsche verfütterte und den Blutzuckerwert in der üblichen Patentschrift 974 062) in die entsprechenden Hydroxy- Weise nach Hagedorn — Jensen bestimmte. alkyl-benzolsulfonyl-N'-cycloalkyl-harnstoffe über- So zeigte beispielsweise der N-(4-Hydroxymethylführt. Dieses Verfahren ist jedoch unwirtschaftlich 60 benzolsulfony^-N'-cyclooctyl-harnstoff bei einer Apim Vergleich mit dem Verfahren gemäß der Erfindung, plikation von 400 mg/kg am Kaninchen die in der da ζ. Β. ρ-Hydroxymethyl-benzolsulfonamid, das nachstehenden Tabelle angegebene Blutzuckersenkung, zweckmäßig durch Reduktion des entsprechenden wobei die Werte im Vergleich mit Messungen an Benzoesäuresulfonamids bzw. eines Esterderivates nicht behandelten Kontrolltieren ermittelt wurden. Im dieser Verbindung hergestellt wird, indem man diese 65 Vergleich dazu sind auch die entsprechenden Daten Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert für den bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-(andere Herstellungsverfahren sind praktisch unge- N'-n-butyl-harnstoff wiedergegeben. Beachtlich ist vor eignet), in Wasser verhältnismäßig leicht löslich ist allem die längere Wirkungsdauer.Form and in excellent yield. By dissolving the earth electrodes by the method according to the invention Reaction products in about 1% aqueous sulfonylurea derivatives are valuable Ammonia and acidification of the solution, after possibly medicinal products, which are in particular caused by a previous filtration, the substance can further distinguish - strong blood sugar-lowering effectiveness, getting cleaned. The reaction proceeds even more smoothly when using tetrahydrofuran as a solution ester compound, it is already one - albeit a smaller one - Have effectiveness in this direction, this is one of the products of the process An order of magnitude that makes practical therapeutic use probable. The hypoglycemic Effect of the process products could z. B. in tests on dogs and rabbits can be found in that the process products in a dosage of 400 mg / kg on for example isocyanates or isocyanate formers 55 rabbits in the form of the sodium salt or in cans such as urethanes, carbamic acid halides, given by 5 mg / kg to dogs in the form of the free compound If necessary, substituted ureas (see German fed and the blood sugar value in the usual Patent specification 974 062) in the corresponding hydroxy manner according to Hagedorn - Jensen certain. alkyl-benzenesulfonyl-N'-cycloalkyl-ureas showed, for example, the N- (4-hydroxymethyl leads. However, this process is uneconomical 60 benzenesulfony ^ -N'-cyclooctyl urea in an apim Comparison with the method according to the invention, plication of 400 mg / kg in the rabbit that in the there ζ. Β. ρ-Hydroxymethyl-benzenesulfonamide, the table below indicates blood sugar lowering, expediently by reducing the corresponding being the values in comparison with measurements Benzoesäuresulfonamids or an ester derivative untreated control animals were determined. in the this connection is established by comparing these 65 with it are also the corresponding data Compound with lithium aluminum hydride reduced for the well-known N- (4-methyl-benzenesulfonyl) - (other Manufacturing processes are practically non-N'-n-butyl urea shown. Considerable is before suitable), the longer duration of action is relatively easily soluble in water.

mittel. Hier tritt bereits bei Zimmertemperatur Reaktion ein, die unter Selbsterwärmung in kürzester Zeit abläuft. Die erreichten Ausbeuten bei einfacher Aufarbeitung liegen über 90%·middle. Here, a reaction occurs even at room temperature, with self-heating in a very short time expires. The yields achieved with simple work-up are over 90%

Zwar kann man Hydroxyalkyl-benzolsulfonyl-cycloalkyl-harnstoffe auch erhalten, wenn man Hydroxyalkyl-benzolsulfonamide nach für die Herstellung von anderen Sulfonylharnstoffen bekannten Methoden mitIt is true that you can use hydroxyalkyl-benzenesulfonyl-cycloalkyl-ureas also obtained when using hydroxyalkyl-benzenesulfonamides according to methods known for the production of other sulfonylureas with

Verbindunglink

mg/kgmg / kg 11 22 BlutzuckersenkungLowering blood sugar 44th 55 -31-31 nachafter 2424 Tieranimal 33 Stundenhours 66th 400400 -19-19 -35-35 -33-33 -25-25 KaninchenRabbits 5050 -34-34 -39-39 -30-30 -36-36 KaninchenRabbits 55 -17-17 - 8- 8th -26-26 00 Hunddog 400400 -26-26 -39-39 -38-38 -15-15 -19-19 00 KaninchenRabbits 5050 -4-4 -12-12 -39-39 -13-13 -43-43 00 KaninchenRabbits 55 -20-20 -26-26 -18-18 -22-22 00 Hunddog -30-30 -12-12

N-(4-Hydroxymethyl-benzolsulfonyl)-1
N'-cyclooctyl-harnstoff 1N- (4-hydroxymethyl-benzenesulfonyl) -1
N'-cyclooctyl urea 1

N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)- IN- (4-methyl-benzenesulfonyl) - I.

N'-n-butyl-harnstoff |N'-n-butyl urea |

example 1

N-(4-Hydroxymethyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclo- *5 octyl-harnstoffN- (4-hydroxymethyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclo- * 5 octyl urea

a) 12 g N-(4-Carbäthoxy-benzolsulfonyl-N'-cyclooctyl-harnstofF (hergestellt durch Umsetzung von Benzoesäureäthylester-4-sulfonamid mit Cyclooctylisocyanat) werden in 110 ml Dioxan unter leichtem Erwärmen gelöst. Man kühlt das Reaktionsgemisch ab, fügt 5,3 g Lithiumaluminiumhydrid zu und erhitzt weiter in einem geräumigen Kolben auf dem Dampfbad. Nach kurzer Zeit tritt unter Aufschäumen spontan Reaktion ein. Nach einigen Minuten kühlt man ab, setzt Eiswasser zu und säuert mit Salzsäure an. Der ausgefallene Niederschlag vom N - (4 - Hydroxymethyl- benzolsulf onyl) -W- cyclooctylharnstoff wird nach einigen Stunden abgesaugt und aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 127 bis 129⁰C; die Ausbeute (rein) beträgt 87% der Theorie.a) 12 g of N- (4-carbethoxy-benzenesulfonyl-N'-cyclooctylureaF (prepared by reacting ethyl benzoate-4-sulfonamide with cyclooctyl isocyanate) are dissolved in 110 ml of dioxane with gentle heating , 3 g of lithium aluminum hydride are added and the mixture is heated further in a large flask on the steam bath. After a short time, a spontaneous reaction occurs with foaming. After a few minutes, the mixture is cooled, ice water is added and the mixture is acidified with hydrochloric acid - hydroxymethyl benzolsulf onyl) -W- cyclooctylharnstoff is filtered off after a few hours and from aqueous methanol recrystallized melting point 127 to 129 ⁰ C; the yield (in) is 87% of theory..

b) 9 g N-(4-Carbäthoxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoff werden unter leichtem Erwärmen in 90 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man kühlt ab und versetzt das Reaktionsgemisch portionsweise mit 3 g Lithiumaluminiumhydrid. Unter Aufschäumen tritt augenblicklich starke Reaktion ein, die nach wenigen Sekunden beendet ist. Man versetzt unter Eiskühlung mit Wasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an und zieht das organische Lösungsmittel im Vakuum ab. Man erhält einen bald fest werdenden Niederschlag, den man absaugt, in etwa l%igem Ammoniak löst und durch Ansäuern mit Salzsäure wieder ausfällt. Der so erhaltene N-(4-Hydroxymethyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoff schmilzt bei 126 bis 128⁰C; die Ausbeute (roh) beträgt 7,5 g (94% der Theorie). Nach dem Umkristallisieren aus Methanol— Wasser schmilzt die Substanz bei 127 bis 129⁰C.b) 9 g of N- (4-carbethoxy-benzenesulfonyl) -N'-cyclooctylurea are dissolved in 90 ml of tetrahydrofuran with gentle heating. The mixture is cooled and 3 g of lithium aluminum hydride are added in portions to the reaction mixture. With foaming, a strong reaction occurs immediately, which ends after a few seconds. Water is added while cooling with ice, the mixture is acidified with dilute hydrochloric acid and the organic solvent is stripped off in vacuo. A precipitate that soon solidifies and is filtered off with suction, dissolved in about 1% ammonia and precipitated again by acidification with hydrochloric acid. The thus obtained N- (4-hydroxymethyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclooctyl-urea melts at 126 to 128 ⁰ C; the yield (crude) is 7.5 g (94% of theory). After recrystallization from methanol-water, the substance melts at 127 to 129 ^° C.

c) 3,7 g N-(4-Carboxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctylharnstoff werden in 120 ml Tetrahydrofuran unter leichtem Erwärmen gelöst. Man läßt das Reaktionsgemisch erkalten und fügt 2 g Lithiumaluminiumhydrid zu. Es tritt lebhafte Reaktion ein. Das Reaktionsgemisch wird 60 Minuten auf dem Dampfbad zum Sieden erhitzt, nach dem Abkühlen mit Eiswasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nach Einengen im Vakuum wird das ausgefallene, zunächst schmierige Reaktionsprodukt durch Anteiben und Stehenlassen zur Kristallisation gebracht. Man löst das Kristallisat in l%igem Ammoniak und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der in einer Ausbeute (roh) von 3 g (82 % der Theorie) erhaltene N - (4 - Hydroxymethyl - benzolsulf onyl) - N' - cyclooctylharnstoff schmilzt bei 126 bis 128 ⁰C und nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Methanol bei 127 bis 129° C.c) 3.7 g of N- (4-carboxy-benzenesulfonyl) -N'-cyclooctylurea are dissolved in 120 ml of tetrahydrofuran with gentle heating. The reaction mixture is allowed to cool and 2 g of lithium aluminum hydride are added. There is a lively reaction. The reaction mixture is heated to the boil for 60 minutes on the steam bath, after cooling it is mixed with ice water and acidified with dilute hydrochloric acid. After concentrating in vacuo, the initially greasy reaction product which has precipitated out is brought to crystallization by rubbing it in and letting it stand. The crystals are dissolved in 1% ammonia and acidified with dilute hydrochloric acid. The N obtained in a yield (crude) of 3 g (82% of theory) - (4 - hydroxymethyl - benzolsulf onyl) - N '- cyclooctylharnstoff melts at 126 to 128 ⁰ C, and after recrystallization from aqueous methanol at 127 to 129 ° C.

Example 2

N-(4-Hydroxymethyl-benzolsuh°onyl)-N'-cycloheptyl-harnstoff N- (4-hydroxymethyl-benzenesuhonyl) -N'-cycloheptyl urea

a) 13 g N-(4-Carbäthoxy-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptyl-harnstoff (hergestellt durch Umsetzung von 4-Carbäthoxy-benzolsulfonamid und Cycloheptylisocyanat; Schmelzpunkt 160 bis 161⁰C), werden in 130 ml absolutem Dioxan in einem geräumigen Erlenmeierkolben warm gelöst. Man versetzt das Reaktionsgemisch mit 25 g Lithiumaluminiumhydrid und erhitzt auf dem Dampfbad. Nach 2 bis 3 Minuten setzt eine spontane Reaktion ein, die nach etwa 1 bis 2 Minuten beendet ist. Man läßt das Reaktionsgemisch erkalten, fügt Eis zu und säuert mit 2n-Salzsäure an. Anschließend wird im Vakuum eingeengt und durch Versetzen mit etwa 1 %ig^em Ammoniak zum größten Teil Lösung erreicht. Nach Filtrieren säuert man das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an und erhält so einen kristallinen Niederschlag von N-(4-Hydroxymethyl-benzolsulfonyrj-N'-cycloheptyl-harnstoff, den man aus wässerigem Methanol umlöst. Die Ausbeute beträgt nach dem Umkristallisieren 10,8g (80% der Theorie); Schmelzpunkt 136 bis 138°C.a) 13 g of N- (4-carbethoxy-benzenesulfonyl) -N'-cycloheptyl-urea (prepared by reacting 4-carbethoxy-benzenesulfonamide and cycloheptyl isocyanate; melting point 160 to 161 ⁰ C) are in 130 ml of absolute dioxane in a spacious Erlenmeier flasks dissolved warm. The reaction mixture is mixed with 25 g of lithium aluminum hydride and heated on the steam bath. A spontaneous reaction sets in after 2 to 3 minutes and ends after about 1 to 2 minutes. The reaction mixture is allowed to cool, ice is added and acidified with 2N hydrochloric acid. It is then concentrated in vacuo and attained by the addition of about 1% for the most part ^em ammonia solution. After filtration, the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid and a crystalline precipitate of N- (4-hydroxymethyl-benzenesulfonyrj-N'-cycloheptylurea, which is redissolved from aqueous methanol) is obtained. The yield after recrystallization is 10.8 g ( 80% of theory); melting point 136 to 138 ° C.

b) 1,2 g N-(4-Carboxy-benzolsuü^Qonyl)-N'-cycloheptyl-harnstoff (erhalten durch Verseifen des entsprechenden Benzoesäureesterderivates; Schmelzpunkt 215°C unter Zersetzung) werden in 15 ml absolutem Dioxan warm gelöst. Man gibt 800 mg Lithiumaluminiumhydrid zu und erwärmt das Reaktionsgemisch weiter auf dem Dampfbad. Alsbald setzt eine lebhafte Reaktion ein, die nach 1 bis 2 Minuten beendet ist. Nach dem Abkühlen zersetzt man das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch Zufügen von Eis, säuert auf pH 3 an und destilliert das Lösungsmittel Dioxan im Vakuum ab. Der erhaltene Rückstand wird in etwa l%igem wässerigem Ammoniak aufgenommen, filtriert und mit Essigsäure angesäuert. Der so erhaltene N-(4-Hydroxymethyl-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptyl-harnstoff wird aus verdünntem wässerigem Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute an reiner Substanz beträgt 810 mg (76% der Theorie); Schmelzpunkt 136 bis 138°C.b) 1.2 g of N- (4-Carboxy- ^{benzolsuü Q} onyl) -N'-cycloheptylurea (obtained by saponifying the corresponding benzoic acid ester derivative; melting point 215 ° C with decomposition) are dissolved warm in 15 ml of absolute dioxane. 800 mg of lithium aluminum hydride are added and the reaction mixture is further heated on the steam bath. Immediately a lively reaction sets in, which ends after 1 to 2 minutes. After cooling, the excess lithium aluminum hydride is decomposed by adding ice, acidified to pH 3 and the solvent dioxane is distilled off in vacuo. The residue obtained is taken up in about 1% aqueous ammonia, filtered and acidified with acetic acid. The N- (4-hydroxymethyl-benzenesulfonyl) -N'-cycloheptylurea obtained in this way is recrystallized from dilute aqueous methanol. The yield of pure substance is 810 mg (76% of theory); Melting point 136-138 ° C.

Example 3

N-(4-/?-Hydroxyäthyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoff N- (4 - /? - Hydroxyethylbenzenesulfonyl) -N'-cyclooctylurea

24 g N-(4-Carbäthoxymethyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoff (hergestellt aus Phenylessigsäureäthylester-4-sulfonamid und Cyclooctylisocyanat; Schmelzpunkt 108 bis HO⁰C) werden in 240 ml Dioxan analog der im Beispiel 1, a) angegebenen Vorschrift mit 8 g Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Der analog Beispiel 1, a) erhaltene rohe N-(4-/3-Hy-24 g of N- (4-carbethoxymethyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclooctylurea (prepared from phenylacetic acid ethyl ester-4-sulfonamide and cyclooctyl isocyanate; melting point 108 to HO ⁰ C) are given in 240 ml of dioxane analogously to that in Example 1, a) Regulation reduced with 8 g lithium aluminum hydride. The crude N- (4- / 3-Hy-

droxyäthyl - benzolsulf onyl) - N' - cyclooctyl - harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol bei 121 bis 123⁰C. Die Ausbeute (roh) beträgt 79% der Theorie.Droxyethyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclooctyl-urea melts after recrystallization from dilute ethanol at 121 to 123 ^° C. The (crude) yield is 79% of theory.

Example 4

N-^-y-Hydroxypropyl-benzolsulfonyty-N'-cyclooctyl-harnstofF N - ^ - y-hydroxypropyl-benzenesulfonyty-N'-cyclooctyl-urea

28 g N-(4-Carbäthoxyäthyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoff (erhalten aus Phenylpropionsäureäthylester-4-sulfonamid und Cyclooctylisocyanat; Schmelzpunkt 89 bis 91⁰C) werden analog der im28 g of N- (4-Carbäthoxyäthyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclooctylurea (obtained from phenylpropionic acid ethyl ester-4-sulfonamide and cyclooctyl isocyanate; melting point 89 to 91 ⁰ C) are analogous to the im

Beispiel 1, a) angegebenen Vorschrift in 280 ml Dioxan mit 10 g Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Der nach entsprechender Aufarbeitung erhaltene rohe N-(4-y-Hydroxypropyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctylharnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol bei 125 bis 127⁰C. Die Ausbeute (roh) beträgt 92% der Theorie.Example 1, a) specified procedure reduced in 280 ml of dioxane with 10 g of lithium aluminum hydride. The crude obtained after appropriate work-up N- (4-y-hydroxypropyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclooctylharnstoff melts after recrystallization from dilute ethanol at 125 to 127 ⁰ C. The yield (crude) is 92% of theory.

Claims

Claim:

Process for the preparation of benzenesulfonylureas the formula

HO - CH ₂ - (CH ₂ ) "-

where R denotes the cycloheptyl or cyclooctyl radical and η denotes the numbers 0, 1 or 2,

R ₁ OOC

NH- CO - NH- R

characterized in that compounds of the formula

) —SO ₂ -NH-CO —NH-R

where R and η have the meaning given and R _{1 is} hydrogen or a low molecular weight alkyl radical, reduced in the presence of lithium as aluminum hydride in the customary manner.

Considered publications:

Houben - Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. XI (1957), pp. 575 and 591.