DE1178427B

DE1178427B - Process for the preparation of 16ª ‡, 17ª ‡ -dihydroxysteroids of the pregnan series

Info

Publication number: DE1178427B
Application number: DEO8500A
Authority: DE
Inventors: Josef Fried
Original assignee: Olin Corp
Current assignee: Olin Corp
Priority date: 1961-01-26
Filing date: 1962-01-25
Publication date: 1964-09-24

Description

Verfahren zur Herstellung von Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 16a,17a-Dihydroxysteroiden aus den entsprechenden 16a,17a-Acetal- oder Ketalverbindungen der allgemeinen Formel in der die 1(2)- und/oder die 6(7)-Stellung gegebenenfalls ungesättigt ist, R ein Wasserstoffatom, R' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder a-Acyloxygruppe oder R und R' zusammen ein Carbonylsauerstoffatom, X und X' Wasserstoffatome, Halogenatome, Hydroxyl-, niedrigmolekulare Alkoxy- oder Alkylgruppen bedeuten, wobei mindestens einer der Reste X und X' ein Wasserstoffatom ist, Y ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Y' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Z ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe, P eine niedrigmolekulare Alkyl-, niedrigmolekulare Halogenalkyl-, niedrigmolekulare Carboxyalkyl-, monocyclische Aryl- oder monocyclische Cycloalkylgruppe, eine monocyclische heterocyclische Gruppe, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, die durch einen monocyclischen Arylrest oder einen monocyclischen heterocyclischen Rest substituiert ist, und Q ein Wasserstoffatom oder gleich P ist oder in der P und Q zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie sich befinden, eine Cycloalkylgruppe oder eine monocyclische heterocyclische Gruppe bedeuten.Process for the preparation of The invention relates to a new process for the preparation of 16a, 17a-dihydroxysteroids from the corresponding 16a, 17a-acetal or ketal compounds of the general formula in which the 1 (2) and / or the 6 (7) position is optionally unsaturated, R is a hydrogen atom, R 'is a hydrogen atom, a hydroxyl or a-acyloxy group or R and R' together are a carbonyl oxygen atom, X and X 'Denotes hydrogen atoms, halogen atoms, hydroxyl, low molecular weight alkoxy or alkyl groups, where at least one of the radicals X and X' is a hydrogen atom, Y is a hydrogen atom or a methyl group, Y 'is a hydrogen atom, a halogen atom or a methyl group, Z is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl or acyloxy group, P a low molecular weight alkyl, low molecular weight haloalkyl, low molecular weight carboxyalkyl, monocyclic aryl or monocyclic cycloalkyl group, a monocyclic heterocyclic group, a low molecular weight alkyl group which is substituted by a monocyclic aryl radical or a monocyclic heterocyclic radical is, and Q is a hydrogen atom or equal to P or in which P and Q together with the carbon fatom on which they are located represent a cycloalkyl group or a monocyclic heterocyclic group.

Es ist bereits bekannt, zur Herstellung des dl-3-Keto-16,17-dihydroxy-44#9(ii)-D-homoandrostadiens das entsprechende 16,17-Acetonid gelöst in Dioxan mit verdünnter Salzsäure zu spalten. Die Herstellung der 16a,17a-Dihydroxycorticosteroide aus den entsprechenden Acetal- bzw. Ketalverbindungen nach diesem Verfahren gelingt jedoch nicht. Selbst beim Kochen unter Rückfluß mit verdünnter Mineralsäure tritt die gewünschte Reaktion nicht ein. Aus der Zeitschrift J. Am. Chem. Soc., 81, 1264 (1959), ist zur Spaltung des Acetonids eines 16a,17a-Dihydroxycorticosteroid-21-acetats die Verwendung 60o/oiger Ameisensäure bekanntgeworden. Verfahrenseinzelheiten und Ausbeuten wurden jedoch nicht mitgeteilt. Eine Nacharbeitung dieses Verfahrens hat ergeben, daß die Spaltung des Acetonids zum entsprechenden 16a,17a-Dihydroxysteroid nur in mäßiger Ausbeute erfolgt.It is already known for the preparation of the dl-3-keto-16,17-dihydroxy-44 # 9 (ii) -D-homoandrostadiens cleavage of the corresponding 16,17-acetonide dissolved in dioxane with dilute hydrochloric acid. The preparation of the 16a, 17a-dihydroxycorticosteroids from the corresponding acetal However, this process does not succeed in ketal compounds. Even when cooking the desired reaction does not occur under reflux with dilute mineral acid. From the journal J. Am. Chem. Soc., 81, 1264 (1959), is to cleave the acetonide of a 16a, 17a-dihydroxycorticosteroid-21-acetate the use of 60% formic acid known. However, process details and yields were not reported. A reworking of this process has shown that the cleavage of the acetonide to the corresponding 16a, 17a-dihydroxysteroid only takes place in moderate yield.

Es wurde festgestellt, daß man überraschenderweise 16a,17a-Acetale oder -Ketale von 16a,17a-Dihydroxysteroiden in vorzüglichen Ausbeuten nach einem zweistufigen Verfahren mit Ameisensäure spalten kann, wenn die Konzentration der Ameisensäure mindestens 80o/oig, insbesondere mindestens 90o/oig ist. Die Umsetzung wird vorzugsweise zwischen etwa 40 und 100°C durchgeführt. Unter diesen Bedingungen entsteht als Zwischenprodukt ein Ameisensäureester des Steroids. Die freie 16a-Hydroxylgruppe und gegebenenfalls vorhandene andere Hydroxylgruppen, z. B. die 21-Hydroxylgruppe, werden in die entsprechenden Formiate übergeführt. Durch Verseifung in an sich bekannter Weise, insbesondere mit einer Base, z. B. einer verdünnten Alkalilauge, wie Natronlauge oder Kalilauge, oder einem Salz einer starken Base und einer schwachen Säure, wie Kaliumcarbonat, werden diese Formiatgruppen verseift. Vorzugsweise wird diese Umsetzung in inerter Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff, durchgeführt. Bei dieser Verseifung werden nicht nur die Formiatgruppen, sondern auch andere Estergruppen, z. B. eine 21-Estergruppe, zu den entsprechenden freien Hydroxylgruppen verseift.It was found that, surprisingly, 16a, 17a-acetals or ketals of 16a, 17a-dihydroxysteroids in excellent yields after one two-step process with formic acid can split if the concentration of Formic acid is at least 80%, in particular at least 90%. The implementation is preferably carried out between about 40 and 100 ° C. Under these conditions A formic acid ester of the steroid is produced as an intermediate product. The free 16a-hydroxyl group and optionally present other hydroxyl groups, e.g. B. the 21-hydroxyl group, are converted into the corresponding formats. By saponification in itself known Manner, especially with a base, e.g. B. a dilute alkali, such as caustic soda or potassium hydroxide, or a salt of a strong base and a weak acid, such as Potassium carbonate, these formate groups are saponified. This implementation is preferred in an inert atmosphere, e.g. B. performed under nitrogen. With this saponification not only the formate groups, but also other ester groups, e.g. Legs 21-ester group, saponified to the corresponding free hydroxyl groups.

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 Triamcinolon aus Triamcinolon-16,17-acetonid-21-acetat Eine Lösung von 20(l mg Triamcinolon-16,17-acetonid-21-acetat in 6 ccm 90o/oiger Ameisensäure wird bei einer Temperatur von 42°C 16 Stunden stehengelassen. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt, wobei ein Rückstand aus Triamcinolon= 16,21-diformiat erhalten wird. Der Rückstand wird in 20 ccm Methanol gelöst und unter Stickstoff mit 4 ccm einer 10o/oigen wäßrigen sauerstofffreien Kaliumcarbonatlösung 30 Minuten hydrolysiert. Das Gemisch wird mit 0,4 ccm Eisessig neutralisiert, mit Wasser verdünnt und dann bis zur Kristallbildung im Vakuum konzentriert. Beim Filtrieren werden etwa 110 mg reines Triamcinolon erhalten, das mit einer authentischen Probe identisch ist. Beispiel 2 6a-Fluor-16a,17a,21-trihydroxyprogesteron aus 6a-Fluor-16a,17a,21-trihydroxyprogesteron-16,17-acetonid Wenn das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wiederholt, jedoch das Triamcinolon-16,17-acetonid-21-acetat durch 200 mg 6 a-Fluor-16 a,17 a, 21-trihydroxyprogesteron-16,17-acetonid ersetzt wird, wird 6a-Fluor-16a,17a,21-trihydroxyprogesteron erhalten. Beispiel 3 6a,9a-Difluor-16a,17a-dihydroxyhydrocortison aus 6a,9a-Difluor-16a,17a-dihydroxyhydrocortison-16,17-acetonid-21-acetat Wenn das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wiederholt, jedoch das Triamcinolon-16,17-acetonid-21-acetat durch 200 mg 6a,9a-Difluor-16a,17a-didihydroxyhydrocortison-16,17-acetonid-21-acetat ersetzt wird, wird 6a,9a-Difluor-16a,17a-dihydroxyhydrocortison erhalten.The following examples illustrate the process according to the invention. example 1 triamcinolone from triamcinolone-16,17-acetonide-21-acetate A solution of 20 (l mg Triamcinolone-16,17-acetonide-21-acetate in 6 ccm 90% formic acid is used in a Allowed to stand at a temperature of 42 ° C for 16 hours. The solvent is then in vacuo removed, a residue of triamcinolone = 16,21-diformiate being obtained. Of the The residue is dissolved in 20 cc of methanol and 4 cc of a 10o / oigen under nitrogen aqueous oxygen-free potassium carbonate solution hydrolyzed for 30 minutes. The mixture is neutralized with 0.4 ccm of glacial acetic acid, diluted with water and then until crystals form concentrated in vacuo. On filtering, about 110 mg of pure triamcinolone are obtained, that is identical to an authentic sample. Example 2 6a-fluoro-16a, 17a, 21-trihydroxyprogesterone from 6a-fluoro-16a, 17a, 21-trihydroxyprogesterone-16,17-acetonide If that in the example 1 repeated procedure, but the triamcinolone-16,17-acetonide-21-acetate replaced by 200 mg 6 a-fluoro-16 a, 17 a, 21-trihydroxyprogesterone-16,17-acetonide 6a-fluoro-16a, 17a, 21-trihydroxyprogesterone is obtained. Example 3 6a, 9a-Difluoro-16a, 17a-dihydroxyhydrocortisone from 6a, 9a-difluoro-16a, 17a-dihydroxyhydrocortisone-16,17-acetonide-21-acetate If that The method described in Example 1 was repeated, but the triamcinolone-16,17-acetonide-21-acetate by 200 mg of 6a, 9a-difluoro-16a, 17a-didihydroxyhydrocortisone-16,17-acetonide-21-acetate is replaced, 6a, 9a-difluoro-16a, 17a-dihydroxyhydrocortisone is obtained.

Beispiel 4 6a,9a-Difluor-16a,17a-dihydroxyprednisolon aus 6a,9a-Difluor-16a,17a-dihydroxyprednisolon-16,17-acetonid-21-äcetat Wenn das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wiederholt, jedoch das Triamcinolon-16,17-acetonid-21-acetat durch 200 mg 6a,9a-Difluor-16a,17a-dihydroxyprednisolon-16,17-acetonid-21-acetat ersetzt wird, wird 6a,9a-Difluor-16a,17a-dihydroxypredni: solon erhalten.Example 4 6a, 9a-Difluoro-16a, 17a-dihydroxyprednisolone from 6a, 9a-difluoro-16a, 17a-dihydroxyprednisolone-16,17-acetonide-21-acetate If the procedure described in Example 1 is repeated, but the triamcinolone-16,17-acetonide-21-acetate by 200 mg 6a, 9a-difluoro-16a, 17a-dihydroxyprednisolone-16,17-acetonide-21-acetate is replaced, 6a, 9a-difluoro-16a, 17a-dihydroxypredni: solon is obtained.

Beispiel 5 Triamcinolon aus Triamcinolon-16,17-acetbphenonid Wenn das im Beispiel l beschriebene Verfahren wiederholt, jedoch das Triamcinolon-16,17-acetonid-21-acetat durch 200 mg Triamcinolon-16,17-acetophenonid ersetzt wird, wird das gleiche Produkt, und zwar Triamcinolon, erhalten.Example 5 Triamcinolone from Triamcinolone-16,17-acetbphenonide Wenn the procedure described in Example 1 was repeated, but the triamcinolone-16,17-acetonide-21-acetate is replaced by 200 mg triamcinolone-16,17-acetophenonide, the same product, namely triamcinolone.

Beispiel 6 16a,17a-Dihydroxyprogesteron aus 16a,17a-Dihydroxyprogesteron-16,17-acetophenonid Wenn das im Beispiel l beschriebene Verfahren wiederholt, jedoch das Triamcinolon-16,17-acetonid-21-acetat durch 200 mg 16a,17a-Dihydroxyprogesteron -16, 17 - acetophenonid ersetzt wird, wird 16a,17a-Dihydroxyprogesteron erhalten.Example 6 16a, 17a-Dihydroxyprogesterone from 16a, 17a-Dihydroxyprogesterone-16,17-acetophenonide If the procedure described in Example 1 is repeated, but the triamcinolone-16,17-acetonide-21-acetate is replaced by 200 mg 16a, 17a-dihydroxyprogesterone -16, 17 - acetophenonide, 16a, 17a-dihydroxyprogesterone is obtained.

In den folgenden beiden Beispielen werden die verschiedenen Ergebnisse erläutert, die bei der Verwendung von konzentrierter bzw. von verdünnter Ameisensäure erhalten werden. Bei den Verfahren der beiden Beispiele wird schließlich Triamcinolon erhalten, wenn als Umsetzungsteilnehmer Triamcinolon-16,17-acetonid verwendet wird.The following two examples illustrate the different results explains what happens when using concentrated or dilute formic acid can be obtained. The method of the two examples ultimately uses triamcinolone obtained when triamcinolone-16,17-acetonide is used as a reactant.

Beispiel ? Eine Lösung von 200 mg Triamcinolon-16,17-acetonid in 6 ccm 88%iger Ameisensäure wird 17 Stunden lang in einem auf 40 bis 42°C gehaltenen Ofen aufbewahrt. Das Gemisch wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand von Triamcinolon-16,21-diformiat erhalten wird. Der Rückstand wird in 20 ccm Methanol gelöst und unter Stickstoff mit 4 ccm einer 10%igen sauerstofffreien wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat 30 Minuten bei Raumtemperatur hydrolysiert. Das Gemisch wird mit 0,4 ccm Eisessig neutralisiert, mit Wasser verdünnt und im Vakuum vom Methanol befreit. Die erhaltene Suspension wird mit Methylisobutylketon extrahiert, worauf der Methylisobutylketonauszug über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird aus Athanol umkristallisiert, wobei reines Triamcinolon erhalten wird. Beispiel 8 Eine Lösung von 100 mg Triamcinolon-16,17-acetonid in 6 ccm eines Gemisches aus 6 Volumteilen 88o/oiger Ameisensäure und 4 Volumteilen Wasser wird auf einem Wasserdampfbad 11/z Stunden erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf beim Verreiben des Rückstandes mit Chloroform etwa 43 mg Triamcinolon erhalten werden, das einen Schmelzpunkt von 245 bis 248°C besitzt und durch sein Infrarotspektrum identifiziert worden ist.Example ? A solution of 200 mg triamcinolone-16,17-acetonide in 6 cc of 88% formic acid is kept at 40 to 42 ° C. for 17 hours Oven kept. The mixture is then evaporated to dryness in vacuo, whereby a residue of triamcinolone-16,21-diformiate is obtained. The residue will Dissolved in 20 cc of methanol and under nitrogen with 4 cc of a 10% oxygen-free aqueous solution of potassium carbonate hydrolyzed for 30 minutes at room temperature. That The mixture is neutralized with 0.4 cc of glacial acetic acid, diluted with water and in vacuo freed from methanol. The suspension obtained is extracted with methyl isobutyl ketone, whereupon the methyl isobutyl ketone extract is dried over sodium sulfate and then in vacuo is evaporated to dryness. The residue is recrystallized from ethanol, whereby pure triamcinolone is obtained. Example 8 A solution of 100 mg of triamcinolone-16,17-acetonide in 6 cc of a mixture of 6 parts by volume of 88% formic acid and 4 parts by volume Water is heated on a steam bath for 11/2 hours. The solution is in vacuo evaporated to dryness, whereupon when triturating the residue with chloroform about 43 mg of triamcinolone are obtained, which has a melting point of 245 to 248 ° C and has been identified by its infrared spectrum.

Beispiel 9 6a-Fluortriamcinolon aus 6a-Fluortriamcinolon-16,17-acetonid-21-acetat Eine Lösung von 1,5g 6a-Fluortriamcinolon-16,17-aoetonid-21-acetat in 45 ccm 900%iger Ameisensäure wird 16 Stunden in einem auf 42°C gehaltenen Ofen stehengelassen. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der trockene Rückstand aus 6a-Fluortriamcinolon-16,21-diformiat in 150 ccm Methanol aufgenommen, worauf die erhaltene Lösung unter Stickstoff mit 30 ccm einer 10%igen sauerstofffreien Lösung von Kaliumcarbonat in Wasser unter Rühren behandelt wird. Nach 30 Minuten wird das Gemisch mit 3 ccm Eisessig neutralisiert und mit Wasser verdünnt, worauf das Methanol im Vakuum entfernt wird. Nach erfolgter Kristallisation wird die erhaltene kristalline Abscheidung durch Filtrieren abgetrennt. Beim Umkristallisieren der getrockneten Kristalle aus Methanol wird reines 6a-Fluortriamcinolon erhalten, das einen Schmelzpunkt von etwa 269 bis 270°C (unter Zersetzung) besitzt und das der Infrarotanalyse zufolge mit einer authentischen Probe identisch ist. Beispiel 10 16a,17a-Dihydroxyprogesteron aus 16a,17a-Dihydroxyprogesteronacetophenonid Eine Lösung von 900 mg des Acetophenonderivates von 16 a,17 a-Dihydroxyprogesteron in 15 cem 900%iger Ameisensäure wird 22 Stunden auf 42°C erhitzt. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der rohe Rückstand in 50 ccm Methanol gelöst und unter Stickstoff mit 10 ccm einer 100%igen sauerstofffreien -Lösung von Kaliumcarbonat in Wasser unter Rühren behandelt. Nach einer Behandlungszeit von 13 Minuten bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 1 ccm Eisessig neutralisiert, worauf die Lösung nach dem Zugeben von Wasser im Vakuum konzentriert wird. Nach dem Extrahieren mit Chloroform, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum wird ein Rückstand erhalten, aus dem beim Umkristallisieren aus 95%igem Alkohol etwa 230 mg reines 16a,17a-Dihydroxyprogesteron erhalten werden, das einen Schmelzpunkt von etwa 206 bis 209°C besitzt und der Infrarotanalyse zufolge mit einer authentischen Probe identisch ist.Example 9 6a-fluorotriamcinolone from 6a-fluorotriamcinolone-16,17-acetonide-21-acetate A solution of 1.5 g of 6a-fluorotriamcinolone-16,17-aoetonide-21-acetate in 45 cc of 900% formic acid is in a Oven kept at 42 ° C. After removing the solvent in vacuo, the dry residue of 6a-fluorotriamcinolone-16,21-diformate is taken up in 150 cc of methanol, whereupon the resulting solution is treated under nitrogen with 30 cc of a 10% oxygen-free solution of potassium carbonate in water with stirring . After 30 minutes, the mixture is neutralized with 3 cc of glacial acetic acid and diluted with water, whereupon the methanol is removed in vacuo. After crystallization has taken place, the crystalline deposit obtained is separated off by filtration. When the dried crystals are recrystallized from methanol, pure 6a-fluorotriamcinolone is obtained which has a melting point of about 269 to 270 ° C. (with decomposition) and which, according to infrared analysis, is identical to an authentic sample. Example 10 16a, 17a-dihydroxyprogesterone from 16a, 17a-dihydroxyprogesterone acetophenonide A solution of 900 mg of the acetophenone derivative of 16a, 17a-dihydroxyprogesterone in 15 cem 900% formic acid is heated to 42 ° C. for 22 hours. After removing the solvents in vacuo, the crude residue is dissolved in 50 cc of methanol and treated under nitrogen with 10 cc of a 100% oxygen-free solution of potassium carbonate in water while stirring. After a treatment time of 13 minutes at room temperature, the mixture is neutralized with 1 cc of glacial acetic acid, whereupon the solution is concentrated in vacuo after adding water. After extraction with chloroform, drying over sodium sulfate and evaporation in vacuo, a residue is obtained from which, on recrystallization from 95% alcohol, about 230 mg of pure 16a, 17a-dihydroxyprogesterone, which has a melting point of about 206 to 209 ° C., are obtained and according to infrared analysis is identical to an authentic sample.

Claims

Claims: 1. Process for the preparation of 16a, 17a-dihydroxysteroids of the pregnane series by saponification of 16a, 17a-acetyl or ketal compounds of the general formula in which the 1 (2) and / or 6 (7) position is optionally unsaturated, R is a hydrogen atom, R 'is a hydrogen atom, a hydroxyl or a-acyloxy group or R and R' together are a carbonyl oxygen atom, X and X 'Denotes hydrogen atoms, halogen atoms, hydroxyl, low molecular weight alkoxy or alkyl groups, where at least one of the radicals X and X' is a hydrogen atom, Y is a hydrogen atom or a methyl group, Y 'is a hydrogen atom, a halogen atom or a methyl group, Z is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl or acyloxy group, P a low molecular weight alkyl, low molecular weight haloalkyl, low molecular weight carboxyalkyl, monocyclic aryl or monocyclic cycloalkyl group, a monocyclic heterocyclic group, a low molecular weight alkyl group, which is replaced by a monocyclic aryl radical or a monocyclic radical is substituted, and Q is a hydrogen atom or equal to P or in which P and Q together with the carbon fatom, on which they are located, mean a cycloalkyl group or a monocyclic heterocyclic group, with formic acid, thereby marked that the acetal or ketal compound is treated with aqueous, at least 800% formic acid and the formic acid ester formed is saponified in a manner known per se 2. The method according to claim 1, characterized in that one uses triamcinolone-16,17-acetonide or its low molecular weight 21-fatty acid ester, a 6a-fluorotriamcinoltin-16,17-acetonide-21-low molecular weight fatty acid ester or 16,17-dihydroxyprogesterone acetophenone ketal as starting compounds . 3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that an at least 90% formic acid is used to cleave the acetal or ketal. Publications considered Journ. At the. Chem. Soc., 74, 4223 ff . (1952).