DE1178069B

DE1178069B - Process for the preparation of optionally N-monosubstituted 4-amino-1,2,5-thiadiazole-3-carboxylic acids

Info

Publication number: DE1178069B
Application number: DEL41266A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Ing Kurt Menzl
Original assignee: Lentia GmbH
Current assignee: Lentia GmbH
Priority date: 1962-02-09
Filing date: 1962-02-19
Publication date: 1964-09-17

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

Internat. Kl.: Boarding school Cl .:

C07dC07d

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Deutsche Kl.: 12p-9German class: 12p -9

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:Number:
File number:
Registration date:
Display day:

L 41266 IVd/12 ρ
19. Februar 1962
17. September 1964L 41266 IVd / 12 ρ
19th February 1962
17th September 1964

Es ist bekannt, daß man die 4-Amino-l,2,5-thiadiazol-3-carbonsäure erhält, wenn man 2,1,3-Benzothiadiazol mit Kaliumpermanganat behandelt, die erhaltene l,2,5-Thiadiazol-3,4-dicarbonsäure in Gegenwart von Chlorwasserstoff mit Methanol umsetzt, den erhaltenen Dimethylester mit wasserfreiem Ammoniak in Gegenwart von Methanol behandelt und das erhaltene Diamid dem Hoffmannschen Säureabbau unterwirft, wobei nur eine Carbonsäuregruppe gegen die Aminogruppe ausgetauscht wird (vgl. D. Shew, Dissertation Abstracts, Bd. 20 [1959], S. 1593 und 1594, und F.-H. Marquardt, Dissertation Abstracts, Bd. 21 [1961], S. 3272 und 3273). Diese Verfahrensweise ist sehr umständlich und außerdem nur für die Herstellung der 4-Amino-1,2,5-thiadiazol-3-carbonsäure selbst, nicht aber von deren N4-substituierten Derivaten geeignet.It is known that 4-amino-1,2,5-thiadiazole-3-carboxylic acid obtained when treating 2,1,3-benzothiadiazole with potassium permanganate, the the 1,2,5-thiadiazole-3,4-dicarboxylic acid obtained is reacted with methanol in the presence of hydrogen chloride, treated the dimethyl ester obtained with anhydrous ammonia in the presence of methanol and the diamide obtained subjects the Hoffmann acid degradation, with only one carboxylic acid group is exchanged for the amino group (cf. D. Shew, Dissertation Abstracts, Vol. 20 [1959], Pp. 1593 and 1594, and F.-H. Marquardt, Dissertation Abstracts, Vol. 21 [1961], pp. 3272 and 3273). This procedure is very cumbersome and, moreover, only for the preparation of 4-amino-1,2,5-thiadiazole-3-carboxylic acid themselves, but not suitable for their N4-substituted derivatives.

Es wurde nun gefunden, daß man die 4-Aminol,2,5-thiadiazol-3-carbonsäure und deren N4-monosubstituierte Derivate der allgemeinen FormellIt has now been found that 4-aminol, 2,5-thiadiazole-3-carboxylic acid and their N4-monosubstituted derivatives of the general formula

R' — HN-C- R ' - HN-C-

IlIl

COOHCOOH

in der R' ein Wasserstoffatom oder Alkylreste bedeutet, erhält, wenn man 2,6-Diketo-8-thiapurin der allgemeinen Formel IIin which R 'denotes a hydrogen atom or alkyl radicals, obtained when 2,6-diketo-8-thiapurine of the general formula II

R-N-R-N-

O = CO = C

R' — N-R '- N-

C = OC = O

IIII

-C = N⁷ -C = N ⁷

in der R ein Wasserstoffatom oder Alkylreste bedeutet, mit Alkalilaugen behandelt und gegebenenfalls erhaltene Säureamide erneut mit Alkalilaugen, gegebenenfalls nach vorherigem Erhitzen, behandelt. Die alkalische Behandlung der 2,6-Diketo-8-thiapurine kann in einer oder mehreren Stufen erfolgen. Je nach Konzentration der Alkalilaugen, der Reaktionstemperatur sowie der Dauer der Einwirkung erhält man direkt die 1,2,5-Thiadiazolcarbonsäureder Formel I oder aber deren Säureamide, aus denen man durch erneute Behandlung mit Alkalilaugen die entsprechenden Carbonsäuren der Formell erhält. So erhält man beispielsweise durch mehrstündiges Kochen mit Natronlauge direkt die Säuren der Formel I, die vorzugsweise durch Ansäuern auf ph I aus der alkalischen Lösung isoliert werden. Erhitzt Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls
N₄-monosubstituiertea 4-Amino-1,2,5-thiadiazol-3-carbonsäuren in which R denotes a hydrogen atom or alkyl radicals, treated with alkali lye and any acid amides obtained again with alkali lye, optionally after prior heating. The alkaline treatment of the 2,6-diketo-8-thiapurine can take place in one or more stages. Depending on the concentration of the alkali solutions, the reaction temperature and the duration of the action, the 1,2,5-thiadiazolecarboxylic acids of the formula I or their acid amides are obtained directly, from which the corresponding carboxylic acids of the formula are obtained by renewed treatment with alkali solutions. For example, by boiling with sodium hydroxide solution for several hours, the acids of the formula I are obtained directly, which are preferably isolated from the alkaline solution by acidification to pH I. Heated process for making if necessary
N ₄ -monosubstituted 4-amino-1,2,5-thiadiazole-3-carboxylic acids

Anmelder:Applicant:

LentiaLentia

Gesellschaft mit beschränkter Haftung,Company with limited liability,

Ein- und Verkauf,Buying and selling,

München 15, Schwanthalerstr. 39Munich 15, Schwanthalerstr. 39

Als Erfinder benannt:Named as inventor:

Dipl.-Ing. Kurt Menzl, Linz/DonauDipl.-Ing. Kurt Menzl, Linz / Danube

(Österreich)(Austria)

man während der Alkalibehandlung jedoch nur kurz, oder führt sie in der Kälte durch, so entstehen zunächst die Säureamide der Säuren der Formel I, die gegebenenfalls am Stickstoff in 4-Stellung noch eine Carboxylgruppe tragen und in der Amidgruppierung durch einen Alkylrest substituiert sein können. Durch Decarboxylierung werden erhaltene 4-Carboxyamino-3-carbonsäureamide der Säuren der Formel I in die gegebenenfalls substituierten Carbonsäureamide der Säuren der Formel I übergeführt, die dann zu freien Carbonsäuren verseift werden. Es ist aber auch möglich, die obengenannten Carboxyaminocarbonsäureamide ohne vorheriges Erhitzen direkt zu den Carbonsäuren der Formel I zu verseifen. Welche der Reaktionsprodukte gefaßt werden können, hängt nicht nur von den Reaktionsbedingungen, sondern auch vom Ausgangsmaterial ab. Allgemein kann gesagt werden, daß bei Verwendung des unsubstituierten 2,6-Diketo-8-thiapurins als Ausgangsmaterial bevorzugt das 4-Carboxyamino-1,2,5-thiadiazol-3-carbonsäureamid primär erhalten wird, während bei der Verwendung von 2,6-Diketo-8-thiapurinen, die in 3- oder 1- und 3-Stellung substituiert sind, als Ausgangsmaterial meist die Carbonsäureamide gefaßt werden.However, if the alkali treatment is only briefly carried out, or if it is carried out in the cold, then initially the acid amides of the acids of the formula I, which may optionally have one on the nitrogen in the 4-position Carboxyl group and can be substituted in the amide group by an alkyl radical. By 4-carboxyamino-3-carboxamides are obtained by decarboxylation of the acids of the formula I into the optionally substituted carboxamides of Acids of the formula I converted, which are then saponified to free carboxylic acids. It is also possible to directly add the above-mentioned carboxyaminocarboxamides without prior heating To saponify carboxylic acids of the formula I. Which of the reaction products can be captured depends not only on the reaction conditions, but also on the starting material. Generally can be said that when using the unsubstituted 2,6-diketo-8-thiapurine as the starting material preferably the 4-carboxyamino-1,2,5-thiadiazole-3-carboxamide is obtained primarily, while in the Use of 2,6-diketo-8-thiapurines which are substituted in the 3- or 1- and 3-positions as starting material mostly the carboxamides are taken.

Die Behandlung der Thiapurine der Formel II mit Alkalilaugen wird vorzugsweise in wäßrigem Medium durchgeführt.The treatment of the thiapurines of the formula II with alkaline solutions is preferably carried out in an aqueous solution Medium carried out.

Die 4-Amino-l,2,5-thiadiazol-3-carbonsäure und deren Nj-monosubstituierte Derivate sind wertvolleThe 4-amino-1,2,5-thiadiazole-3-carboxylic acid and its Nj-monosubstituted derivatives are valuable

4M 687/3174M 687/317

Zwischenprodukte für die Herstellung von Pharmazeutika, insbesondere von Sulfonamiden.Intermediate products for the manufacture of pharmaceuticals, especially sulfonamides.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der nachfolgenden Beispiele erläutert. Die in den Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile.The process according to the invention is illustrated by means of the following examples. The ones in the The parts given in the examples are parts by weight.

example 1

1 Mol 2,6-Diketo-8-thiapurin wird mit 4 Mol 10%iger Natronlauge 4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Anschließend säuert man die siedende Lösung mit Salzsäure bis auf ρκ 1 an. Beim Abkühlen kristallisiert die rohe 4-Amino-l,2,5-thiadiazol-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 214 bis 218°C in einer Ausbeute von 92°/o der Theorie aus. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser unter dem Zusatz von etwas Tierkohle zeigt die Säure einen Schmelzpunkt von 217 bis 218°C.1 mol of 2,6-diketo-8-thiapurine is refluxed with 4 mol of 10% sodium hydroxide solution for 4 hours cooked. The boiling solution is then acidified with hydrochloric acid to ρκ 1. When cooling down the crude 4-amino-1,2,5-thiadiazole-3-carboxylic acid crystallizes from melting point 214 to 218 ° C. in one Yield of 92% of theory. After recrystallization from water with the addition of some animal charcoal shows the acid a melting point of 217 to 218 ° C.

Example 2

1 Mol l,3-Dimethyl-2,6-diketo-8-thiapurin wird, wie in dem Beispiel 1 angegeben wird, mit 4 Mol 10%iger Natronlauge unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 1 beschrieben ist, aufgearbeitet. Man erhält 4-Methylaminol^S-thiazoM-carbonsäure vom Schmelzpunkt 205 bis 206⁰C in einer Ausbeute von 71% der Theorie.1 mol of 1,3-dimethyl-2,6-diketo-8-thiapurine is, as indicated in Example 1, refluxed with 4 mol of 10% sodium hydroxide solution. The reaction mixture is worked up as described in Example 1. There is obtained 4-methylamino ^ S-thiazoM-carboxylic acid of melting point 205-206 ⁰ C in a yield of 71% of theory.

Example 3

3030th

1 Mol 3-Methyl-2,6-diketo-8-thiapurin wird, wie im Beispiel 1 angegeben wird, mit 4 Mol 10%iger Natronlauge unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 1 beschrieben ist, aufgearbeitet. Man erhält die 4-Methylamino-1,2,5-thiadiazol-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 205 bis 206⁰C in einer Ausbeute von 74,5% der Theorie.As indicated in Example 1, 1 mol of 3-methyl-2,6-diketo-8-thiapurine is refluxed with 4 mol of 10% sodium hydroxide solution. The reaction mixture is worked up as described in Example 1. The 4-methylamino-1,2,5-thiadiazole-3-carboxylic acid with a melting point of 205 to 206 ^° C. is obtained in a yield of 74.5% of theory.

Example 4

4040

1 Mol 3-Äthyl-2,6-diketo-8-thiapurin wird, wie im Beispiel 1 angegeben, mit 4 Mol 10%iger Natronlauge erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, und man erhält die 4-Äthylamino-l,2,5-thiadiazol-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 131 bis 134°C in einer Ausbeute von 80% der Theorie.1 mol of 3-ethyl-2,6-diketo-8-thiapurine is, as indicated in Example 1, with 4 mol of 10% sodium hydroxide solution heated. Working up is carried out according to the procedure described in Example 1, and one obtains the 4-ethylamino-1,2,5-thiadiazole-3-carboxylic acid from melting point 131 to 134 ° C in one yield of 80% of theory.

Example 5

1 Mol 3 n-Propyl-2,6-diketo-8-thiapurin wird, wie im Beispiel 1 angegeben wird, mit 4 MoI 10%iger Natronlauge erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, und man erhält die 4n-Propylamino-l,2,5-thiadiazol-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 133 bis 135°C in einer Ausbeute von 79% der Theorie.1 mol of 3 n-propyl-2,6-diketo-8-thiapurine is, as indicated in Example 1, with 4 mol of 10% strength Caustic soda heated. Working up is carried out according to the procedure described in Example 1, and the 4n-propylamino-1,2,5-thiadiazole-3-carboxylic acid is obtained from a melting point of 133 to 135 ° C. in a yield of 79% of theory.

Example 6

6060

1 Mol l,3-Dimethyl-2,6-diketo-8-thiapurin wird mit 2 Mol 5%iger Natronlauge allmählich zum Sieden erhitzt und dann abgekühlt. Das zunächst ölig anfallende Produkt kristallisiert beim Abkühlen und wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält das 4 - Methylamino -1,2,5 - thiadiazol - 3 - carbonsäure-N-methylamid vom Schmelzpunkt 95° C in 74%iger Ausbeute.1 mol of 1,3-dimethyl-2,6-diketo-8-thiapurine is gradually added to 2 mol of 5% sodium hydroxide solution Heated to boiling and then cooled. The initially oily product crystallizes on cooling and is vacuumed and dried. The 4 - methylamino -1,2,5 - thiadiazole - 3 - carboxylic acid N-methylamide is obtained with a melting point of 95 ° C in 74% yield.

0,058 Mol des erhaltenen Methylamids werden mit 0,14MoI 10%iger Natronlauge 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionslösung wird noch in der Hitze durch die Zugabe von Säure auf Ph 1 gebracht und dann abgekühlt. Das ausgeschiedene Kristallisat wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält die 4-Methylamino-1,2, S-thiadiazoW-carbonsäure vom Schmelzpunkt 205⁰C in einer Ausbeute von 88,6% der Theorie.0.058 mol of the methylamide obtained is refluxed with 0.14 mol of 10% sodium hydroxide solution for 2 hours. The reaction solution is brought to Ph 1 by adding acid while it is still hot and then cooled. The precipitated crystals are filtered off with suction and dried. The 4-methylamino-1,2, S-thiadiazoW-carboxylic acid with a melting point of 205 ^° C. is obtained in a yield of 88.6% of theory.

Example 7

0,25 Mol 2,6 - Diketo - 8 - thiapurin werden mit 0,5 Mol 5%iger Natronlauge V2 Stunde zum Sieden erhitzt und dann abkühlen gelassen. Während des Abkühlens scheidet sich das Natriumsalz des 4-Carboxy - amino -1,2,5 - thiadiazol - 3 - carbonsäureamide (Ausbeute 73,1%) in kristallisierter Form aus. Es wird abgetrennt, in heißem Wasser gelöst und mit Salzsäure angesäuert. Man erhält das 4-Carboxyamino - 1,2,5 - thiadiazol - 3 - carbonsäureamid vom Schmelzpunkt 230 bis 234° C in einer Ausbeute von 71,9% der Theorie.0.25 mol of 2,6 - diketo - 8 - thiapurine are brought to the boil for 2 hours with 0.5 mol of 5% sodium hydroxide solution heated and then allowed to cool. The sodium salt of 4-carboxy separates as it cools - Amino -1,2,5 - thiadiazole - 3 - carboxamides (yield 73.1%) in crystallized form. It is separated off, dissolved in hot water and acidified with hydrochloric acid. The 4-carboxyamino is obtained - 1,2,5 - thiadiazole - 3 - carboxamide with a melting point of 230 to 234 ° C. in a yield of 71.9% of theory.

0,025 Mol Natriumsalz des 4-Carboxy-amino-1,2,5 - thiadiazol - 3 - carbonsäureamids werden mit 0,06 Mol 10%iger Natronlauge 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Ansäuern der noch heißen Lösung auf etwa pn I wird diese abkühlen gelassen, wobei sich ein kristallisiertes Produkt ausscheidet, das isoliert und getrocknet wird. Man erhält die 4-Amino-l,2,5-thiadiazol-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 217 bis 218°C in einer Ausbeute von 94,6% der Theorie.0.025 mol of the sodium salt of 4-carboxy-amino-1,2,5 - thiadiazole - 3 - carboxamide are with 0.06 mol of 10% sodium hydroxide solution heated under reflux for 2 hours. After acidifying the still hot solution to about pn I will cool this down left, a crystallized product separating out, which is isolated and dried. Man receives the 4-amino-1,2,5-thiadiazole-3-carboxylic acid with a melting point of 217 to 218 ° C. in one yield of 94.6% of theory.

Example 8

0,075 Mol 1,3- Dimethyl - 2,6 - diketo - 8 - thiapurin werden in möglichst wenig 10%iger Natronlauge bei Zimmertemperatur gelöst. Diese Lösung wird langsam mit der 6- bis 7fachen Menge Aceton versetzt. Nach einiger Zeit des Stehens wird das erhaltene Kristallisat abgesaugt und getrocknet. Man erhält das Natriumsalz des 4-(Carboxy-methylamino)-l,2,5-thiadiazol-3-carbonsäuremethylamids in einer Ausbeute von 88,2% der Theorie.0.075 mol of 1,3-dimethyl-2,6-diketo-8-thiapurine are added in as little 10% sodium hydroxide solution as possible Dissolved at room temperature. 6 to 7 times the amount of acetone is slowly added to this solution. After standing for some time, the crystals obtained are filtered off with suction and dried. You get the sodium salt of 4- (carboxy-methylamino) -l, 2,5-thiadiazole-3-carboxylic acid methylamide in a yield of 88.2% of theory.

0,022 Mol dieses Natriumsalzes werden mit etwa 10 Teilen Wasser etwa 20 Minuten zum Sieden erhitzt. Man läßt erkalten, saugt das ausgeschiedene Kristallisat ab und trocknet es. Man erhält so das ^Methylamino-l^^thiadiazoW-carbonsäuremethylamid vom Schmelzpunkt 95 bis 96° C in einer Ausbeute von 76% der Theorie. Das Methylamid wird nach der im Beispiel 6 angegebenen Arbeitsweise in die freie Säure übergeführt.0.022 mol of this sodium salt is heated to boiling with about 10 parts of water for about 20 minutes. It is allowed to cool, the precipitated crystals are filtered off with suction and dried. That's how you get it ^ Methylamino-l ^^ thiadiazoW-carboxylic acid methylamide from a melting point of 95 to 96 ° C. in a yield of 76% of theory. The methylamide will converted into the free acid according to the procedure given in Example 6.

Claims

Claim:

Process for the preparation of optionally Ni-monosubstituted 4-amino-1,2,5-thiadiazole-3-carboxylic acids the general formula

R '-HN-C

IlIl

C - COOH

IlIl

in which R 'is a hydrogen atom or alkyl radicals

5 65 6

means, characterized, means, treated with alkaline solutions, given

that 2,6-diketo-8-thiapurine of the general acid amide if obtained again with alkali

Formula η -vr r = O ^ ^en 'g ^e 8 ^e, if necessary after prior heating,

I acts and the reaction solution obtained

O = CC = Nv ^{5 Acid}

Ils

_R , 'λ __ _XT / Publications considered:

^{K iN} ^ ^iN Dissertation Abstracts, Vol. 20 (1959), p. 1593

in which R is a hydrogen atom or alkyl radicals and 1594.