DE1175683B

DE1175683B - Process for the preparation of 1, 2, 5-thiadiazole derivatives

Info

Publication number: DE1175683B
Application number: DEL41501A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Ing Kurt Menzl
Original assignee: Lentia GmbH
Current assignee: Lentia GmbH
Priority date: 1962-03-16
Filing date: 1962-03-16
Publication date: 1964-08-13

Description

Verfahren zur Herstellung von 1,2,5-Thiadiazolderivaten Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1,2, 5-ThiadiazolderivatenderFormel (1) in der R1 den Methyl- oder Äthylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise 1,2,5-Thiadiazolderivate derFormel(II) in der Hal ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln mit NO-substituierten 4-Aminobenzolsulfonsäurehalogeniden derFormel(III) in der R2 den Rest einer aliphatischen Carbonsäure oder die Gruppierung - COO Alkyl bedeutet, umsetzt, die erhaltenen Reaktionsprodukte mit Alkalimethylat bzw. -äthylat und anschließend mit Alkalihydroxyden behandelt und die erhaltene Lösung mit Säuren versetzt.Process for the preparation of 1,2,5-thiadiazole derivatives The invention relates to a process for the preparation of 1,2,5-thiadiazole derivatives of the formula (1) in which R1 denotes the methyl or ethyl radical, which is characterized in that 1,2,5-thiadiazole derivatives of the formula (II) in which Hal denotes a halogen atom, in the presence of acid-binding agents with NO-substituted 4-aminobenzenesulfonic acid halides of the formula (III) in which R2 is the residue of an aliphatic carboxylic acid or the grouping - COO is alkyl, the reaction products obtained are treated with alkali metal methylate or ethylate and then with alkali metal hydroxides, and acids are added to the resulting solution.

Besonders gute Ergebnisse werden erhalten, wenn man als säurebindendes Mittel eine tertiäre organische Base verwendet, die gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann. Beispielsweise kommen als solche Basen Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin und Triäthylamin in Frage. Es kann aber auch in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Aceton oder Methanol, in Gegenwart von Bicarbonaten, vorzugsweise Alkalibicarbonaten, gearbeitet werden.Particularly good results are obtained when using as an acid-binding agent Means a tertiary organic base used, which also acts as a solvent can serve. For example, such bases are pyridine, quinoline, dimethylaniline and triethylamine in question. But it can also be used in inert organic solvents, such as acetone or methanol, in the presence of bicarbonates, preferably alkali bicarbonates, to be worked.

Besonders vorteilhaft läßt sich das erfindungsgemäße Verfahren auch durchführen, indem man die Benzolsulfohalogenide der Formel II mit den Halogenaminothiadiazolen der Formel II nicht im äquimolaren Verhältnis umsetzt, sondern auf 1 Mol Thiadiazolderivat 2 Mol Benzolsulfohalogenid verwendet, wobei beide Wasserstoffatome der Aminogruppe im Thiadiazolring durch Sulfonsäurereste ersetzt werden. In den erhaltenen Disulfonylamidderivaten der 4-Halogen-1,2,5-thiadiazole gestaltet sich der Austausch des Halogenatoms gegen die Methoxy- oder Äthoxygruppe besonders vorteilhaft. Durch eine anschließende Alkalihydroxydbehandlung werden gleichzeitig einer der beiden Sulfonsäurereste und der die Aminogruppe im Benzolkern schützende Acylrest abgespalten und die Sulfonamide der Formel I erhalten. Als Acylreste zum Schutz der Aminogruppe in 4-Stellung des Benzolkerns können Reste von niederen aliphatischen Carbonsäuren, beispielsweise der Acetylrest, oder der Carboäthoxyrest genannt werden, wobei mit dem Carboäthoxyrest als schützende Gruppe besonders gute Ergebnisse erhalten werden. Die als Ausgangsmaterial verwendeten neuen 3-Halogen-4-amino-1,2,5-thiadiazole können durch die Halogenierung des 4-Aminothiadiazols erhalten werden. Letzteres läßt sich darstellen, wenn man 2,6-Diketo-8-thiapurin mit Natronlauge erhitzt und anschließend mit Säuren behandelt und die erhaltene 4-Amino-1,2,5-thidiazol-3-carbonsäure durch Erhitzen in Trichlorbenzol decarboxyliert. Die Herstellung der vorstehend genannten Ausgangsverbindungen ist nicht Gegenstand der Erfindung.The method according to the invention can also be particularly advantageous perform by mixing the benzenesulfohalides of formula II with the haloaminothiadiazoles of the formula II does not convert in an equimolar ratio, but to 1 mole of thiadiazole derivative 2 moles of benzenesulfohalide used, both hydrogen atoms of the amino group be replaced by sulfonic acid residues in the thiadiazole ring. In the disulfonylamide derivatives obtained the 4-halogen-1,2,5-thiadiazoles are replaced by the halogen atom the methoxy or ethoxy group is particularly advantageous. With a subsequent alkali hydroxide treatment become at the same time one of the two sulfonic acid residues and the amino group in the The acyl radical protecting the benzene nucleus is split off and the sulfonamides of the formula I are obtained. As acyl radicals to protect the amino group in the 4-position of the benzene nucleus, radicals of lower aliphatic carboxylic acids, for example the acetyl radical, or the Carboethoxy radical are mentioned, with the Carboethoxy radical as a protective group particularly good results can be obtained. The ones used as the starting material new 3-halo-4-amino-1,2,5-thiadiazoles can be obtained by halogenating 4-aminothiadiazole can be obtained. The latter can be represented by using 2,6-diketo-8-thiapurine heated with sodium hydroxide solution and then treated with acids and the obtained 4-Amino-1,2,5-thidiazole-3-carboxylic acid decarboxylated by heating in trichlorobenzene. The preparation of the abovementioned starting compounds is not an issue the invention.

Die verfahrensgemäß hergestellten 1,2,5-Thiadiazolderivate, das 3-Methoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol und das 3-Äthoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol, zeichnen sich durch physiologisch besonders interessante Eigenschaften aus. Sie besitzen ein breites antibakterielles Wirkungsspektrum und werden sehr rasch resorbiert, so daß innerhalb kürzester Zeit ein sehr hoher Blutspiegel erreicht wird, der auf Grund einer etwas verzögerten Ausscheidung längere Zeit erhalten bleibt. Besonders bemerkenswert ist, daß die beiden neuen 1,2,5-Thiadiazolderivate der Formel I ein sehr gutes Durchtrittsvermögen durch die Blut-Liquor-Schranke und andere Gewebsschranken besitzen, so daß bald nach dem Erreichen des maximalen Blutspiegels hohe Konzentrationswerte in den Geweben und den anderen Körperflüssigkeiten zu verzeichnen sind. So sind beispielsweise die beiden 1,2,5-Thiadiazole schon kurze Zeit nach intravenöser Verabreichung im Gehirn nachweisbar. Sehr deutlich ist das gute Durchdringungsvermögen auch im Kammerwasser des Auges erkennbar, wo 120 Minuten nach der intravenösen Verabreichung die Konzentration im Kammerwasser des Auges dem Blutspiegel praktisch gleich ist.The 1,2,5-thiadiazole derivatives prepared according to the process, the 3-methoxy-4- (4'-aminobenzenesulfonamido) -1,2,5-thiadiazole and 3-ethoxy-4- (4'-aminobenzenesulfonamido) -1,2,5-thiadiazole, are distinguished by physiologically particularly interesting properties. You own a broad one antibacterial spectrum of activity and are absorbed very quickly, so that within A very high blood level is reached in a very short time, which is due to a somewhat delayed excretion is sustained for a long time. It is particularly noteworthy that that the two new 1,2,5-thiadiazole derivatives of the formula I have very good permeability through the blood-liquor barrier and other tissue barriers, so that soon after reaching the maximum blood level, high concentration values in the tissues and the other body fluids. So are for example the two 1,2,5-thiadiazoles shortly after intravenous administration in the brain verifiable. The good penetration capacity is also very clear in the aqueous humor visible to the eye where 120 minutes after intravenous administration the concentration in the aqueous humor of the eye is practically the same as the blood level.

Das gut Durchtrittsvermögen durch die Blut-Liquor-Schranke und die Gewebeschranke ist in therapeutischer Hinsicht äußerst bedeutungsvoll, da die genannten Verfahrensprodukte hauptsächlich im Gewebe zur Wirkung kommen sollen und sich ein hoher Gewebsspiegel auf den therapeutischen Effekt günstig auswirkt.The ability to pass through the blood-liquor barrier and the Tissue barrier is extremely meaningful from a therapeutic point of view because the above Process products are intended to have an effect mainly in the tissue high tissue level has a beneficial effect on the therapeutic effect.

Die erfindungsgemäß hergestellten 1,2,5-Thidiazolderivate sind aber auch für die Behandlung von Wundinfektionen, die durch Erreger verschiedenster Art hervorgerufen sind, gut geeignet, wobei sie sich durch das Fehlen der bei Sulfonamiden meist vorhandenen Granulationshemmung auszeichnen.However, the 1,2,5-thidiazole derivatives prepared according to the invention are also for the treatment of wound infections caused by pathogens of various kinds are well suited, being characterized by the absence of sulfonamides mostly existing granulation inhibition.

In der USA.-Patentschrift 2 358 031 sind ganz allgemein Sulfonamide der Thiadiazolreihe beschrieben worden, wobei angegeben ist, daß sich diese Sulfonamide von sechs verschiedenen Aminothiadiazolen, darunter auch vom 3-Amino-1,2,5-thiadiazol ableiten und im Thiadiazolkern durch eine Reihe von Substituenten, darunter auch durch Alkoxygruppen, substituiert sein können. Zur Herstellung wird die Umsetzung des gegebenenfalls entsprechend substituierten Thiadiazolderivates mit p-Acylaminobenzolsulfochloriden empfohlen. Es wird dazu festgestellt, daß viele Vertreter dieser Verbindungsklasse eine antibakterielle Wirkung besitzen. Als Substanzen beschrieben werden in dieser Patentschrift jedoch nur 2-Sulfanilamido-1,3,4-thiadiazole, die gegebenenfalls in 5-Stellung durch einen Methyl- oder Phenylrest substituiert sind. Dieser Patentschrift kann also entnommen werden, daß sich Sulfonamide der Thiadiazolreihe ganz allgemein durch die Umsetzung des entsprechenden Aminothiadiazols mit Acylaminobenzolsulfochloriden herstellen lassen und daß darunter solche mit antibakterieller Wirksamkeit zu finden sind. Jedoch ist ihr nicht zu entnehmen, daß die bisher nicht beschriebenen Verbindungen 3-Äthoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido) - 1,2,5 - thiadiazol und 3-Methoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol sich auf sehr vorteilhafte Weise durch die Umsetzung von 3-Halogen-4-amino-1,2,5-thiadiazolen mit Acylaminobenzolsulfochloriden und anschließende Umsetzung mit Alkalimethylat bzw. -äthylat herstellen lassen, sich diese Verbindungen neben einer sehr guten antibakteriellen Wirkung vor allem durch ein sehr gutes Eindringungsvermögen in Liquor und Gewebe auszeichnen und, wie sich aus Tierversuchen ergibt, den bekannten Thiadiazolen 2-(4'-Aminobenzolsulfonamido)-5-methyl-1,3,4-thiadiazol und 2-(4'-Aminobenzolsulfonamido)-5-äthyl-1,3,4-thiadiazol überlegen sind.In the USA. Patent 2,358,031 the thiadiazole that these sulfonamides of six different aminothiadiazoles, including from 3-amino-1,2,5-thiadiazol derived and in the thiadiazole nucleus is generally sulfonamides been described being indicated by a number of substituents, including alkoxy groups, can be substituted. For the preparation, the reaction of the optionally substituted thiadiazole derivative with p-acylaminobenzene sulfochlorides is recommended. It is found that many representatives of this class of compounds have an antibacterial effect. However, the only substances described in this patent specification are 2-sulfanilamido-1,3,4-thiadiazoles, which are optionally substituted in the 5-position by a methyl or phenyl radical. It can therefore be seen from this patent that sulfonamides of the thiadiazole series can be prepared quite generally by reacting the corresponding aminothiadiazole with acylaminobenzene sulfochlorides and that among them are those with antibacterial activity. However, it does not appear that the compounds 3-ethoxy-4- (4'-aminobenzenesulfonamido) -1,2,5-thiadiazole and 3-methoxy-4- (4'-aminobenzenesulfonamido) -1,2 , 5-thiadiazole can be prepared in a very advantageous manner by reacting 3-halo-4-amino-1,2,5-thiadiazoles with acylaminobenzene sulfochlorides and then reacting with alkali methylate or ethylate, these compounds are not only very good antibacterial Effect is characterized primarily by a very good ability to penetrate the liquor and tissue and, as has been shown in animal experiments, the well-known thiadiazoles 2- (4'-aminobenzenesulfonamido) -5-methyl-1,3,4-thiadiazole and 2- (4 ' -Aminobenzolsulfonamido) -5-ethyl-1,3,4-thiadiazole are superior.

Die in den Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile. Beispiel 1 60 Teile 3-Brom-4-amino-1,2,5-thiadiazol (Fp. 125 bis 125,5j C) werden in 200 Volumteilen Pyridin gelöst. Diese Lösung wird bei 35°C allmählich mit 184,4 Teilen 4-Carbäthoxyaminobenzolsulfochlorid versetzt, worauf das Gemisch I Stunde auf etwa 45"C und anschließend 2 Stunden auf 75°C erhitzt wird. Anschließend wird das Pyridin im Vakuum weitgehend entfernt und der Rückstand mit Wasser verrührt. Das erhaltene Kristallisat wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 192,3 Teile 3-Brom-4-bis-(4'-carbäthoxyaminobenzolsulfonyl)-amino-1,2,5-thiadiazol vom Schmelzpunkt 241 bis 243°C, entsprechend einer Ausbeute von 91 °/o der Theorie.The parts given in the examples are parts by weight. Example 1 60 parts of 3-bromo-4-amino-1,2,5-thiadiazole ( melting point 125 to 125.5 ° C.) are dissolved in 200 parts by volume of pyridine. 184.4 parts of 4-carbethoxyaminobenzene sulfochloride are gradually added to this solution at 35 ° C., whereupon the mixture is heated for 1 hour to about 45 ° C. and then for 2 hours to 75 ° C. The pyridine is then largely removed in vacuo and the residue The crystals obtained are filtered off with suction and dried. 192.3 parts of 3-bromo-4-bis (4'-carbethoxyaminobenzenesulfonyl) amino-1,2,5-thiadiazole with a melting point of 241 to 243 ° C. are obtained. corresponding to a yield of 91% of theory.

13,6 Teile 3-Brom-4-bis-(4'-carbäthoxyaminobenzolsulfonyl)-amino-1,2,5-thiadiazol werden in 150Volumteilen absolutem Äthanol suspendiert, auf 60°C erwärmt und bei dieser Temperatur tropfenweise mit einer Lösung von 1,4 Teilen Natrium in 50 Volumteilen absolutem Äthanol versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch unter Rückfluß sieden, bis eine Probefällung Halogenfreiheit zeigt, destilliert dann das Lösungsmittel im Vakuum ab und verseift den Rückstand durch die Behandlung mit etwa 100 Volumteilen 10°/oiger Natronlauge. Die alkalische Verseifungslösung wird dann mit Salzsäure auf den PH-Wert von 6,5 angesäuert, mit Tierkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat bringt man durch den weiteren Zusatz von Säure auf den PH-Wert 3,8, wobei ein Niederschlag entsteht, der abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert wird. Man erhält 4,6 Teile 3-Äthoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol, das entspricht einer Ausbeute von 71,4°/o der Theorie. Die Substanz besitzt zwei Modifikationen, von denen die eine bei 123,5 bis 124,5C, die andere von 115 bis 116°C schmilzt. Bei spiel2 60 Teile 3-Brom-4-amino-1,2,5-thiadiazol werden in 200 Volumteilen Pyridin gelöst. 1n diese Lösung werden allmählich 87,8 Teile 4-Carbäthoxyaminobenzolsulfochlorid eingetragen, worauf man das Gemisch etwa 1 Stunde bei 40- C stehen läßt und anschließend 2 Stunden lang auf 70 bis 75-C erwärmt. Anschließend wird das Pyridin im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 600 Volumteilen Wasser ausgerührt. Der ausgeschiedene Niederschlag wird dann abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit verdünntem Ammoniak behandelt. Dabei geht das 3-Brom-4-(4'-carbäthoxyaminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol in Lösung, aus der es nach dem Filtrieren und Ansäuern des Filtrates auf den pH-Wert 3,5 gefällt wird. Man erhält 44 Teile vom Schmelzpunkt 224 bis 227°C, das sind 32,4°/0 der Theorie. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol zeigt das Produkt einen Schmelzpunkt von 228 bis 229` C.13.6 parts of 3-bromo-4-bis (4'-carbäthoxyaminobenzenesulfonyl) -amino-1,2,5-thiadiazole are suspended in 150 parts by volume of absolute ethanol, heated to 60 ° C and at this temperature with a solution of 1 , 4 parts of sodium in 50 parts by volume of absolute ethanol are added. The reaction mixture is allowed to boil under reflux until a sample precipitation shows that it is halogen-free, the solvent is then distilled off in vacuo and the residue is saponified by treatment with about 100 parts by volume of 10% sodium hydroxide solution. The alkaline saponification solution is then acidified to pH 6.5 with hydrochloric acid, treated with animal charcoal and filtered. The filtrate is brought to pH 3.8 by further addition of acid, a precipitate being formed which is filtered off with suction, washed with water, dried and recrystallized from benzene. 4.6 parts of 3-ethoxy-4- (4'-aminobenzenesulfonamido) -1,2,5-thiadiazole are obtained, which corresponds to a yield of 71.4% of theory. The substance has two modifications, one of which melts at 123.5 to 124.5C, the other between 115 and 116 ° C. In spiel2 60 parts of 3-bromo-4-amino-1,2,5-thiadiazole are dissolved in 200 parts by volume of pyridine. 87.8 parts of 4-carbethoxyaminobenzene sulfochloride are gradually introduced into this solution, whereupon the mixture is left to stand at 40 ° C. for about 1 hour and then heated to 70 to 75 ° C. for 2 hours. The pyridine is then removed in vacuo and the residue is stirred with 600 parts by volume of water. The deposited precipitate is then filtered off with suction, washed several times with water, dried and treated with dilute ammonia. The 3-bromo-4- (4'-carbäthoxyaminobenzenesulfonamido) -1,2,5-thiadiazole goes into solution, from which it is precipitated after filtering and acidifying the filtrate to pH 3.5. 44 parts with a melting point of 224 to 227 ° C. are obtained, that is 32.4% of theory. After recrystallization from isopropanol, the product has a melting point of 228 to 229 `C.

Der in Ammoniak unlösliche Anteil stellt das 3-Brom - 4 -bis - (4' - carbäthoxyaminobenzolsulfonyl)-amino-1,2,5-thiadiazol dar. Man erhält 60 Teile vom Schmelzpunkt 240 bis 243'C, entsprechend einer Ausbeute von 56,8"/, der Theorie.The part which is insoluble in ammonia represents the 3-bromine - 4 -bis - (4 ' - Carbethoxyaminobenzenesulfonyl) amino-1,2,5-thiadiazole. 60 parts are obtained from melting point 240 to 243'C, corresponding to a yield of 56.8 "/, of theory.

Unterläßt man die Trennung mit Ammoniak, so erhält man ein Gemisch von 3-Brom-4-(4'-carbäthoxyaminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazolund3-Brom-4-bis - (4' - carbäthoxyaminobenzolsulfonyl) - amino-1,2,5-thiadiazol in einer Ausbeute von 89,2°/o der Theorie, bezogen auf 4-Amino-3-brom-1,2,5-thiadiazol.If the separation with ammonia is omitted, a mixture is obtained of 3-bromo-4- (4'-carbethoxyaminobenzenesulfonamido) -1,2,5-thiadiazole and 3-bromo-4-bis - (4 '- carbäthoxyaminobenzenesulfonyl) - amino-1,2,5-thiadiazole in one yield of 89.2% of theory, based on 4-amino-3-bromo-1,2,5-thiadiazole.

Das Verhältnis der beiden Verbindungen zueinander läßt sich weder durch verschiedene Reaktionstemperaturen, noch durch verschiedene Eintragungsgeschwindigkeiten des Sulfochlorids wesentlich verändern.The relationship of the two connections to one another can neither be determined by different reaction temperatures, nor by different entry rates of the sulfochloride change significantly.

20,4 Teile des 3-Brom-4-(4'-carbäthoxyaminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazols vom Schmelzpunkt 224 bis 227°C werden in 150 Volumteilen absolutem Äthylalkohol suspendiert und bei 60` C tropfenweise mit einer Lösung von 3,45 Teilen Natrium in 150 Volumteilen absolutem Äthylakohol versetzt. Nach dem Kochen am Rückfluß (bis eine Probefällung Halogenfreiheit zeigt), wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, die Lösung wird auf den pH-Wert 7 gebracht, mit Tierkohle behandelt, filtriert und das Filtrat auf den p,1-Wert 5 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und durch die Behandlung mit 300 Volumteilen 5°/oiger Natronlauge verseift. Die Verseifungslösung wird durch den Zusatz von Salzsäure auf den pH-Wert 6,6 gebracht, mit Tierkohle behandelt und nach der Filtration auf den pH-Wert 5,5 angesäuert. Die dabei ausgefallene Substanz wird abgetrennt und aus 50°/oiger Essigsäure und anschließend aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 9,7 Teile 3-Äthoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol vom Schmelzpunkt 123,5 bis 124,5°C, entsprechend einer Ausbeute von 64,70/, der Theorie. Beispiel 3 50 Teile 3-Chlor-4-amino-1,2,5-thiadiazol (Fp.117,5 bis 118°C) werden in 200 Volumteilen Pyridin gelöst, worauf diese Lösung mit 107 Teilen 4-Carbäthoxyaminobenzolsulfochlorid versetzt wird. Man erwärmt das Gemisch etwa 1 Stunde auf 40°C und anschließend 3 Stunden lang auf 70 bis 75°C. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 600 Volumteilen Wasser ausgerührt. Der Niederschlag wird dann abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält rohes 3-Chlor-4-(4'-carbäthoxyaminobenzolsulfonamido) - 1,2,5-thiadiazol (Fp. der reinen Verbindung 222 bis 223,5°C) in einer Ausbeute von über 90 °/o. Das Rohprodukt enthält etwas 3-Chlor-4-bis-(4'-carbäthoxyaminobenzolsulfonyl)-amino-1,2,5-thiadiazol vom Schmelzpunkt 236 bis 237°C, das gegebenenfalls in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise abgetrennt werden kann.20.4 parts of 3-bromo-4- (4'-carbethoxyaminobenzenesulfonamido) -1,2,5-thiadiazole from the melting point 224 to 227 ° C are absolute in 150 parts by volume Ethyl alcohol suspended and at 60` C dropwise with a solution of 3.45 parts Sodium added in 150 parts by volume of absolute ethyl alcohol. After refluxing (until a sample precipitation shows freedom from halogen), the solvent is in vacuo distilled off, the solution is brought to pH 7, treated with animal charcoal, filtered and the filtrate adjusted to the p, 1 value 5. The resulting precipitate is suctioned off and treated with 300 parts by volume of 5% sodium hydroxide solution saponified. The saponification solution is adjusted to pH by adding hydrochloric acid 6.6 brought, treated with animal charcoal and after filtration to pH 5.5 acidified. The substance which has precipitated out is separated off and from 50% acetic acid and then recrystallized from benzene. 9.7 parts of 3-ethoxy-4- (4'-aminobenzenesulfonamido) -1,2,5-thiadiazole are obtained from melting point 123.5 to 124.5 ° C, corresponding to a yield of 64.70 /, the Theory. Example 3 50 parts of 3-chloro-4-amino-1,2,5-thiadiazole (melting point 117.5 to 118 ° C.) are dissolved in 200 parts by volume of pyridine, whereupon this solution with 107 parts of 4-carbethoxyaminobenzene sulfochloride is moved. The mixture is heated to 40 ° C. for about 1 hour and then 3 70 to 75 ° C for hours. The solvent is then distilled off in vacuo and the residue is stirred with 600 parts by volume of water. The precipitate will then Sucked off, washed with water and dried. Crude 3-chloro-4- (4'-carbethoxyaminobenzene sulfonamido) is obtained - 1,2,5-thiadiazole (m.p. of the pure compound 222 to 223.5 ° C) in one yield of over 90 ° / o. The crude product contains some 3-chloro-4-bis (4'-carbäthoxyaminobenzenesulfonyl) amino-1,2,5-thiadiazole from a melting point of 236 to 237 ° C, which is optionally described in Example 2 Way can be separated.

109 Teile dieses rohen 3-Chlor-4-(4'-carbäthoxyaminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol werden in 800 Volumteilen absolutem Alkohol gelöst und, wie im Beispiel 2 beschrieben, mit 20,7 Teilen Natrium, gelöst in 700 Volumteilen absolutem Äthanol, versetzt. Man kocht unter dem Rückfluß, bis eine Probefällung halogenfrei ist. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch das Erhitzen mit 10°/oiger Natronlauge verseift. Nach dem Erkalten wird die Reaktionslösung, wie im Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält 51,6 Teile 3-Äthoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol. Beispiel 4 63,4 Teile 3-Brom-4-bis-(4'-carbäthoxyaminobenzolsulfonyl)-amino-1,2,5-thiadiazol vom Schmelzpunkt 240 bis 243'C, das nach der im Beispiel 2 angegebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von 3-Brom-4-amino-1,2,5-thiadiazol mit 4-Carbäthoxyaminobenzolsulfochlorid in Pyridin und anschließende Behandlung mit Ammoniak erhalten wurde, werden in 600 Volumteilen absolutem Methanol suspendiert. Dazu läßt man bei etwa 60°C eine Lösung von 6,9 Teilen Natrium in 140 Teilen absolutem Methanol allmählich zufließen und erhitzt unter dem Rückfluß, bis eine Probefällung Halogenfreiheit aufweist. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 10°/oiger Natronlauge verseift. Schließlich wird das freie Sulfonamid durch Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure auf den pH-Wert 3,8 ausgefällt und die Fällung unter Verwendung von Tierkohle aus verdünnter Essigsäure (1 : 1) umkristallisiert.109 parts of this crude 3-chloro-4- (4'-carbethoxyaminobenzenesulfonamido) -1,2,5-thiadiazole are dissolved in 800 parts by volume of absolute alcohol and, as described in Example 2, 20.7 parts of sodium dissolved in 700 parts by volume of absolute ethanol are added. The mixture is refluxed until a sample precipitate is halogen-free. Afterward the solvent is distilled off and the residue by heating with 10% Saponified caustic soda. After cooling, the reaction solution is as in the example 2 described, worked up. 51.6 parts of 3-ethoxy-4- (4'-aminobenzenesulfonamido) -1,2,5-thiadiazole are obtained. Example 4 63.4 parts of 3-bromo-4-bis (4'-carbethoxyaminobenzenesulfonyl) amino-1,2,5-thiadiazole from a melting point of 240 to 243'C, following the procedure given in Example 2 by reacting 3-bromo-4-amino-1,2,5-thiadiazole with 4-carbethoxyaminobenzene sulfochloride obtained in pyridine and subsequent treatment with ammonia are in 600 Parts by volume of absolute methanol suspended. For this purpose, a solution is left at about 60.degree of 6.9 parts of sodium in 140 parts of absolute methanol gradually flow in and heated under reflux until a sample precipitate is halogen-free. That Solvent is distilled off in vacuo and the residue in 10% sodium hydroxide solution saponified. Finally, the free sulfonamide is acidified with dilute sulfuric acid precipitated to pH 3.8 and the precipitation using animal charcoal dilute acetic acid (1: 1) recrystallized.

Es werden 18,3 Teile 3-Methoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol vom Fp. 149 bis 150,5°C erhalten, entsprechend einer Ausbeute von 64°/o der Theorie. Beispiel s 9 Teile 3-Brom-4-amino-1,2,5-thiadiazol (Fp. 117,5 bis 118°C) werden in 80 Teilen Chinolin gelöst. Die Lösung wird bei 40°C allmählich mit 23,4 Teilen Acetylsulfanilsäurechlorid versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch bei 50°C etwa 2 Stunden, erwärmt dann weitere 2 Stunden auf 70°C und destilliert schließlich im Vakuum das Chinolin ab. Der Rückstand wird in Essigsäure aufgenommen und durch portionsweisen Zusatz von Wasser fraktioniert ausgefällt. Die erste Fraktion wird verworfen, die weiteren Fraktionen werden abfiltriert und zweimal aus 50°/oiger Essigsäure unter Tierkohlebehandlung umkristallisiert. Man erhält 14,6 Teile 3-Brom-4-bis-(4'-acetylaminobenzolsulfonyl)-amino-1,2,5-thiadiazo1 vom Schmelzpunkt 225 bis 227°C, entsprechend einer Ausbeute von 51 °/o der Theorie.There are 18.3 parts of 3-methoxy-4- (4'-aminobenzenesulfonamido) -1,2,5-thiadiazole obtained from melting point 149 to 150.5 ° C., corresponding to a yield of 64% of theory. Example s 9 parts of 3-bromo-4-amino-1,2,5-thiadiazole (m.p. 117.5 to 118 ° C.) become dissolved in 80 parts of quinoline. The solution is at 40 ° C gradually with 23.4 parts Acetylsulfanilic acid chloride added. The reaction mixture is stirred at about 50.degree 2 hours, then heated for a further 2 hours at 70 ° C and finally distilled in Vacuum the quinoline. The residue is taken up in acetic acid and poured in portions Addition of water precipitated fractionally. The first fraction is discarded, the further fractions are filtered off and extracted twice from 50% acetic acid Animal charcoal treatment recrystallized. 14.6 parts of 3-bromo-4-bis- (4'-acetylaminobenzenesulfonyl) -amino-1,2,5-thiadiazo1 are obtained from melting point 225 to 227 ° C, corresponding to a yield of 51% of theory.

In eine Lösung von 9,2 Teilen Natrium in 105 Teilen absolutem Äthanol werden unter Rühren 57,4 Teile 3-Brom-4-bis-(4'-acetylaminobenzolsulfonyl)-amino-1,2,5-thiadiazo1 eingetragen. Anschließend erwärmt man die Mischung auf 50°C (bis eine Probefällung ein halogenfreies Produkt anzeigt), und destilliert dann das Äthanol ab. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und die Acetylverbindung aus der wäßrigen Lösung durch Ansäuern mit Salzsäure auf kongosauer ausgefällt. Nach Verseifen mit Natronlauge wie in den vorgehenden Beispiele beschrieben, und Fällen durch Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure bis zur kongosauren Reaktion wird ein rohes 3-Äthoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol gefällt, das nach Filtration durch Aufnehmen in alkoholischem Ammoniak und Fällen mit Essigsäure weiter gereinigt werden kann. Man erhält17,4 Teile reines Produkt vom Schmelzpunkt 123,5 bis 124,5°C, entsprechend einer Ausbeute von 58 °/o der Theorie.In a solution of 9.2 parts of sodium in 105 parts of absolute ethanol 57.4 parts of 3-bromo-4-bis- (4'-acetylaminobenzenesulfonyl) -amino-1,2,5-thiadiazo1 are added with stirring registered. The mixture is then heated to 50 ° C (until a sample precipitation indicates a halogen-free product), and then the ethanol is distilled off. The residue is taken up in water and the acetyl compound from the aqueous solution through Acidification with hydrochloric acid precipitated to Congo acid. After saponification with caustic soda as described in the previous examples, and cases by acidification with dilute A crude 3-ethoxy-4- (4'-aminobenzenesulfonamido) -1,2,5-thiadiazole becomes sulfuric acid up to the Congo acid reaction like that after filtration by taking up in alcoholic ammonia and cases can be further cleaned with acetic acid. 17.4 parts of pure product are obtained from a melting point of 123.5 to 124.5 ° C., corresponding to a yield of 58% of theory.

Claims

Claims: 1. Process for the preparation of 1,2,5-thiadiazole derivatives of the general formula in which R1 denotes the methyl or ethyl radical, characterized in that 1,2,5-thiadiazole derivatives of the general formula are known per se in which Hal denotes a halogen atom, with N, - substituted 4-aminobenzene sulfonic acid halides of the general formula Hal-SOZ- '-NH-RZ in which R2 denotes the residue of an aliphatic carboxylic acid or the grouping - COO alkyl, in the presence of acid-binding agents which The reaction products obtained are treated with alkali metal methylate or ethylate and then with alkali metal hydroxides, and acids are added to the resulting solution.

2. Process according to Claim 1, characterized in that 1 mol of a 3-halo-4-amino-1,2,5-thiadiazole with 2 moles of an N4 acylated p-aminobenzene sulfochloride. Considered Publications: German Patent No. 957 841; Rote Liste, 1957, p. 305. Bei seven pages of the test report were laid out in the notice.