DE1174452B - Process for the production of gastrointestinally absorbable pharmaceutical preparations - Google Patents
Process for the production of gastrointestinally absorbable pharmaceutical preparationsInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung gastrointestinal resorbierbarer Arzneimittelzubereitungen Es ist bekannt, perorale Arneimittel mit verlängerter Wirkung dadurch herzustellen, daß man den Arzneistoff mit einem verdaulichen oder unverdaulichen Fettstoff innig mischt oder zusammenschmilzt.Process for the production of gastrointestinally absorbable pharmaceutical preparations It is known to produce peroral drugs with prolonged action by that you intend the drug with a digestible or indigestible fat mixes or melts together.
Die Abgabe des Wirkstoffs geschieht infolge Diffusion durch die umgebenden Fettschichten oder durch langsame Verdauung bzw. Emulgierung des umgebenden Fettes oder durch Herauslösen des Wirkstoffs aus der Fettmatrize.The release of the active ingredient occurs as a result of diffusion through the surrounding areas Fat layers or through slow digestion or emulsification of the surrounding fat or by dissolving the active ingredient from the fat matrix.
Die Abgaberate des Wirkstoffs wird dabei durch das Verhältnis vom Wirkstoff zum Fettanteil bestimmt. Durch Zusatz eines Emulgators oder Netzmittels kann man die Wirkstofffreigabe beeinflussen. The rate of release of the active ingredient is determined by the ratio of Active ingredient determined for the percentage of fat. By adding an emulsifier or wetting agent you can influence the release of active ingredients.
Allgemeine Gesetzmäßigkeiten lassen sich für diesen Vorgang nicht festlegen. Im Regelfalle beginnt die Abgabe des Wirkstoffs nach der Passage des Magens im oberen Darmabschnitt unter der Einwirkung von Enzymen bzw. unter Emulgierung.General laws cannot be applied to this process determine. As a rule, the release of the active ingredient begins after the passage of the Stomach in the upper part of the intestine under the action of enzymes or under emulsification.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung gastrointestinal resorbierbarer Arzneimittelzubereitungen, die bereits im sauren Milieu des Magen-Darm-Kanals einstellbare Wirkstoffmengen abgeben und auch späterhin eine gleichbleibende Freigaberate besitzen. So ist es möglich, ohne die sonst notwendige Zumischung einer Initialdosis aus Wirkstoff in freier Form auszukommen. Außerdem wird das häufige Risiko der ungenauen Freigabe infolge schwankender Verweilzeit im Magen praktisch ausgeschaltet. The present invention relates to a method of manufacture gastrointestinally absorbable drug preparations that are already in the acidic Deliver adjustable amounts of active substance to the environment of the gastrointestinal tract and also later have a constant release rate. So it is possible without the otherwise necessary Admixture of an initial dose of active ingredient in free form get along. aside from that becomes the frequent risk of inaccurate release due to fluctuating dwell time practically turned off in the stomach.
Es wurde gefunden, daß man gastrointestinal resorbierbare Arzneimittelzubereitungen mit weitgehend kontinuierlicher Freigaberate dadurch erhalten kann, daß man den Arzneistoff mit Dextran vermischt, eine Lösung des Arzneistoffs auf festes Dextran auftrocknet, eine Arzneistoff-Dextran-Lösung zur Trockne bringt oder aus einer solchen Lösung in an sich bekannter Weise die Arzneistoff-Dextran-Mischung ausfällt, das gegebenenfalls granulierte Produkt in die Schmelze eines Fettkörpers einbringt oder mit einem Fettkörper verreibt, durch Sieben, Mahlen oder Sprühen auf eine gewünschte Kongröße einstellt und gege benenfalls mit einem Überzug versieht oder zu Tabletten verpreßt. It has been found that gastrointestinally absorbable pharmaceutical preparations can be used with a largely continuous release rate can be obtained by the fact that the Drug mixed with dextran, a solution of the drug on solid dextran dries up, brings a drug-dextran solution to dryness or from such Solution in a manner known per se, the drug-dextran mixture precipitates that optionally introduces granulated product into the melt of a fat body or rubbed with a fat body, by sifting, grinding or spraying to a desired one Con size adjusts and, if necessary, provided with a coating or to tablets pressed.
Dextran ist eine auf biologischem Wege herstellbare Substanz, die auf Grund ihrer großen physiologischen Verträglichkeit klinisch als Blutersatzmittel Verwendung findet. Im Magen-Darm-Kanal wird Dextran wegen seines hohen Molekulargewichts kaum resorbiert. In geringem Umfang erfolgt ein Abbau zu Glucose, weswegen auch teilweise hydrolysiertes Dextran physiologisch unbedenklich ist. Durch Wasser bzw. durch die Verdauungssäfte wird eine Quellung des Dextrans bewirkt, welcher sich ein langsames Inlösunggehen anschließt. Dextran is a biologically produced substance that Clinically as a blood substitute due to its high physiological tolerance Is used. Dextran is found in the gastrointestinal tract because of its high molecular weight hardly absorbed. To a small extent there is a breakdown to glucose, which is why partially hydrolyzed dextran is physiologically harmless. Through water or the digestive juices cause a swelling of the dextran, which is a slowly dissolving.
Durch die Quellung des Dextrans im Magen-Darm Kanal wird eine begrenzte Auflockerung der erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitung hervorgerufen. The swelling of the dextran in the gastrointestinal tract is limited Caused loosening of the pharmaceutical preparation according to the invention.
Die Quellung ist vom pH-Wert des Verdauungstraktes praktisch unabhängig, so daß der Arzneistoff aus der Zubereitung unbeeinflußt vom wechselnden Aciditätsgrad mit gleichbleibender Diffusionsrate austreten kann. Die Diffusionsgeschwindigkeit ist im wesentlichen vom Dextran-Fettkörper-Mengenverhältnis der Zubereitung abhängig. Aus den inneren Teilen einer Dextran-Fettkörper-Zubereitung in granulierter Form werden beispielsweise die Arzneistoffe erst längere Zeit (bis zu 24 Stunden) nach Herauslösen gewisser Mengen Dextran zugänglich. Daneben wird die Abgaberate vom absoluten Betrag des Arzneistoffs be stimmt. Durch geeignete Wahl der Verhältuiszahlen ist es möglich, die Abgaberate in weitem Bereich variierbar einzustellen. Bei besonders kurz wirkenden Arzneimitteln, d. h. bei solchen, welche vom Organismus besonders rasch inaktiviert oder abgebaut werden, kann man in den oberen Darmabschnitten eine erhöhte Abgaberate erzielen, wenn man für die Arzneimittelzubereitung besonders leicht verdauliche Fettkörper auswählt oder der Zubereitung Netzmittel bzw. Emulgatoren zusetzt.The swelling is practically independent of the pH of the digestive tract, so that the drug from the preparation is unaffected by the changing degree of acidity can escape with a constant diffusion rate. The rate of diffusion is essentially dependent on the dextran-fat mass ratio of the preparation. From the inner parts of a dextran fat preparation in granulated form For example, the drugs take a long time (up to 24 hours) after Leaching out certain amounts of dextran accessible. In addition, the delivery rate from determines the absolute amount of the drug. By suitable choice of the ratios it is possible to adjust the delivery rate variably within a wide range. With especially short-acting drugs, d. H. in those which are particular to the organism are quickly inactivated or broken down, one can find a Achieve increased delivery rate if one is particularly concerned with drug preparation selects easily digestible fat or the preparation of wetting agents or emulsifiers clogs.
Als Arzneistoff sind alle Stoffe geeeignet, die in Mischung mit Fetten bzw. mit Dextran verträglich sind. Der Zubereitung können auch weitere Quellstoffe zugesetzt werden, die diesen Bedingungen entsprechen. All substances that are mixed with fats are suitable as medicinal substances or are compatible with dextran. The preparation can also contain other swelling substances be added that meet these conditions.
Die Dextrankomponente kann aus Rohdextran oder aus Dextran in den üblichen Hydrolysegraden bestehen. Molekulargewicht und Verzweigungsgrad der Dextrane sind für die Depotwirkung nur insofern von Bedeutung, als sie die Löslichkeit und die Viskosität bestimmen. The dextran component can be made from raw dextran or from dextran in the usual degrees of hydrolysis exist. Molecular weight and degree of branching of the dextrans are only important for the depot effect insofar as they affect the solubility and determine the viscosity.
Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitung mit verlängerter Wirkung bestehen verschiedene Möglichkeiten. Die Mischung des Dextrans mit dem Arzneistoff erfolgt im einfachsten Falle durch Verrühren bzw. Verreiben beider Komponenten in gepulverter, kristalliner oder granulierter Form, wobei die Korngröße der Partikeln von Einfluß auf die spätere Lösungsgeschwindigkeit des Medikaments ist. Man kann auch eine Lösung des Arzneistoffs auf festes Dextran auftrocknen oder eine Arzneistoff-Dextran-Lösung zur Trockne bringen, bzw. aus einer derartigen Lösung nach üblichen Verfahren die Arzneistoff-Dextran-Mischung ausfällen. Vor der weiteren Behandlung ist es auch möglich, die Mischung zu granulieren. For the production of the pharmaceutical preparation according to the invention there are various options with a prolonged effect. The mixture of dextran with the drug takes place in the simplest case by stirring or rubbing both components in powdered, crystalline or granulated form, with the Grain size of the particles has an influence on the later dissolution rate of the drug is. You can also dry a solution of the drug on solid dextran or bring a drug dextran solution to dryness, or from such a solution precipitate the drug-dextran mixture according to conventional methods. Before the other Treatment it is also possible to granulate the mixture.
Die Einbettung der so erhaltenen Arzneistoff-Dextran-Mischung in den Fettkörper erfolgt anschließend durch Einbringen in eine Schmelze des Fettkörpers oder durch Verreiben mit demselben. Durch Sieben, Mahlen oder Sprühen wird das Arzneimittel sodann auf die gewünschte Korngröße eingestellt. The embedding of the drug-dextran mixture thus obtained in the fat body then takes place by introducing it into a melt of the fat body or by rubbing with it. Sifting, grinding or spraying will make the medicine then adjusted to the desired grain size.
Die erfindungsgemäß hergestellte Arzneimittelzubereitung wird im einfachsten Falle als Granulat direkt verabfolgt. Granulate erhalten bei Bedarf einen zusätzlichen Überzug, der in Wasser unlöslich sein kann, sich aber im Magensaft bzw. Darmsaft löst. The pharmaceutical preparation produced according to the invention is im in the simplest case administered directly as granules. Granules received when needed an additional coating that may be insoluble in water, but is found in gastric juice or intestinal juice dissolves.
Auf diese Weise können Granulate hergestellt werden, an die besondere Anforderungen gestellt werden.In this way, granules can be manufactured to the special needs Requirements are made.
Diese isolierten Granulate lassen sich in wäßrigen oder nicht wäßrigen, aber mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln suspendieren. Zur Erhöhung der Stabilität der Suspension kann durch Zugabe von spezifisch schweren oder leichten Stoffen die Dichte des Granulats auf die Dichte des Suspensionsmittels eingestellt werden. Für die Herstellung von gepreßten Formlingen, z. B. von Tabletten, läßt sich das Granulat nach Zugabe von Spreng-, Gleit- und Antiklebmitteln als solches pressen. Bei geeigneter Wahl des Dextran-Fettkörper-Mengenverhältnisses bzw. durch geeignete Wahl der Korngröße der Dextran-Arzneimittel-Kombination erhält man Fettkörpermatrizen, die das Heilmittel sehr langsam freigeben.These isolated granules can be used in aqueous or non-aqueous, but suspend with water-miscible solvents. To increase stability the suspension can be made by adding specific heavy or light substances The density of the granules can be adjusted to the density of the suspending agent. For the production of pressed moldings, e.g. B. of tablets, the granules After adding explosives, lubricants and anti-adhesive agents, press as such. With suitable Choice of the dextran-fat mass ratio or through a suitable choice of the grain size The dextran-drug combination gives you fat matrices, which are the remedies release very slowly.
Es ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelgranulaten mit einstellbaren Freigabeeigenschaften bekannt, welches darauf beruht, Aluminiumseifen höherer Fettsäuren vor oder nach Zugabe eines Arzneimittels in flüchtigen organischen Lösungsmitteln zu lösen und durch Erwärmen zu gelieren, um anschließend aus dem armeimittelhaltigen Produkt das Lösungsmittel, vorzugsweise Petroläther, zu verdampfen und den Rückstand in üblicher Weise zu granulieren. Die Bildung von Gelen, z. B. des Aluminiumstearats, erfordert stets ein Erhitzen in Gegenwart organischer Lösungsmittel, welche sich anschließend nur schwer vollständig abdampfen oder abdestillieren lassen. Wegen der Feuergefährlichkeit des Petroläthers sind bei dieser Arbeitsweise besondere Vorsichtsmaßnahmen einzuhalten. Die letzten Reste des Petroläthers sind aus dem Gel nur schwer entfernbar und können das gewonnene Arzneimittelgranulat geschmacklich beeinträchtigen. It is already a process for the production of pharmaceutical granules known with adjustable release properties, which is based on aluminum soaps higher fatty acids before or after adding a drug in volatile organic Solvents to dissolve and to gel by heating, in order to then get out of the poor product to evaporate the solvent, preferably petroleum ether and granulate the residue in the usual way. The formation of gels, e.g. B. of aluminum stearate, always requires heating in the presence of organic solvents, which are then difficult to completely evaporate or distill off. Because of the flammability of petroleum ether, this method of working is special Precautions to be observed. The last remains of the petroleum ether are from the Gel can only be removed with difficulty and the drug granules obtained can taste good affect.
Weiterhin ist es bekannt, feste synthetische Harze als Matrize für Arzneistoffe zu verwenden, aus welchen der Wirkstoff durch Auslaugung oder Diffusion über einen längeren Zeitraum hinweg freigesetzt werden soll. Die Herstellung der Zubereitung erfordert ein maschinelles Verpressen des feinverteilten Wirkstoffs mit dem Harzgranulat, um das Arzneimittel in die Matrize einzuarbeiten. Bei Einnahme derartiger Zubereitungen besteht die Gefahr, daß niedermolekulare Polymerisationsanteile zusammen mit dem Arzneistoff in die umgebende Körperflüssigkeit diffundieren und resorbiert werden. Da es sich bei diesen Monomeren und Oligomeren um körperfremde und oft recht reaktionsfähige Stoffe handelt, ist namentlich bei lang andauernder Verabreichung ein gewisses Risiko nicht auszuschließen. Beim Verpressen von Kunststoffgranulaten, ebenso wie beim Verpressen von hartem, sprödem Granulat aus Aluminiumstearat, besteht zudem die Gefahr, daß der Zerkleinerungsgrad sich durch die Anwendung des Preßdrucks nachträglich verändert. Hierdurch wird die Freigaberate der Zubereitungen beeinflußt. Wird dagegen das Granulat der erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitung verpreßt, so bleibt auch nach der Verformung der ursprüngliche Charakter des Granulats erhalten. Furthermore, it is known to use solid synthetic resins as a template for To use medicinal substances from which the active substance by leaching or diffusion should be released over a longer period of time. The manufacture of the Preparation requires machine compression of the finely divided active ingredient with the resin granules to put the medicine in work in the die. When ingested Such preparations run the risk of low molecular weight polymerisation components diffuse together with the drug into the surrounding body fluid and be absorbed. Since these monomers and oligomers are exogenous and often very reactive substances are involved, is particularly long-lasting Administration, a certain risk cannot be excluded. When pressing plastic granules, as well as when pressing hard, brittle granulate made of aluminum stearate there is also the risk that the degree of comminution is increased by the application of the pressure subsequently changed. This influences the release rate of the preparations. If, on the other hand, the granules of the pharmaceutical preparation according to the invention are compressed, in this way, the original character of the granulate is retained even after deformation.
Ein weiterer Vorteil ist darin zu sehen, daß das Verfahren nach der Erfindung sich durch besondere Einfachheit auszeichnet, zur Herstellung des Granulats keine organischen Lösungsmittel benötigt und im Gegensatz zu den beiden vorgenannten Methoden keine Anforderungen an apparative Voraussetzungen stellt. Es ist daher auch zur Durchführung in Apotheken geeignet. Another advantage is that the method according to the Invention is characterized by particular simplicity for the production of the granules no organic solvents required and in contrast to the two aforementioned Methods does not place any requirements on equipment requirements. It is therefore also suitable for use in pharmacies.
Schließlich hat es sich gezeigt, daß erfindungsgemäß hergestellte Arzneimittelzubereitungen besondere Verträglichkeit aufweisen und die gastrointestinalen Schleimhäute gegen die Einwirkung reizender Arzneiwirkstoffe schützen. Dies erklärt sich aus der Tatsache, daß unter dem Einfluß der Körperflüssigkeiten aus der Zubereitung Dextran austritt, welches an deren Oberfläche eine dickere Schleimschicht bildet. Finally, it has been shown that produced according to the invention Pharmaceutical preparations have special tolerance and the gastrointestinal Protect mucous membranes against the effects of irritating medicinal substances. This explains arise from the fact that under the influence of body fluids from the preparation Dextran escapes, which forms a thick layer of mucus on the surface.
Durch diese Schicht, die in dauerndem Auf- und Abbau begriffen ist, muß der Arzneistoff hindurchdiffundieren. Auch freigesetzte Wirkstoffpartikeln werden von Dextranschleim begleitet, wodurch Reizungen der Magen- bzw. Darmschleimhaut offenbar vermieden bzw. reduziert werden.Through this layer, which is constantly being built up and taken down, the drug must diffuse through. Also released active substance particles are accompanied by dextran mucus, causing irritation of the gastric or intestinal mucosa evidently avoided or reduced.
Beispiel 4,0 g 3-Piperidino-1-phenyl-1-bicycloheptenyl-propanol-(1) werden mit 12,0 g Rohdextran (mittleres Molekulargewicht 1 000000 bis 10 000000) gF pulvert und gemischt. Das Pulver wird in eine Schmelze von Stearylalkohol eingetragen. Die Mischung wird bis zum Erkalten gerührt und in gerade noch knetbarem Zustand durch ein Sieb mit 1,5 mm Maschenweite gedrückt. Das Granulat kann durch anschließende Kühlung bei 0° C weiter verfestigt werden. Example 4.0 g of 3-piperidino-1-phenyl-1-bicycloheptenyl-propanol- (1) are with 12.0 g raw dextran (average molecular weight 1 000 000 to 10 000 000) GF powder and mixed. The powder is added to a melt of stearyl alcohol. The mixture is stirred until it cools and in a just kneadable state pressed through a sieve with a mesh size of 1.5 mm. The granules can then be Cooling at 0 ° C can be further solidified.
Für die Herstellung von Tabletten wird der Kombination zweckmäßig ein Sprengmittel wie Stärke in granulierter Form sowie Gleit-und/oder Antiklebemittel, z. B. Stearin und Talk, zugesetzt. In entsprechender Weise lassen sich Kerne pressen, die für eine anschließende Dragierung oder zur Herstellung von Manteltabletten geeignet sind. The combination is expedient for the production of tablets a disintegrant such as starch in granulated form as well as lubricants and / or anti-stick agents, z. B. stearin and talc added. Cores can be pressed in a corresponding manner, which are suitable for subsequent coating or for the production of coated tablets are.
An Stelle des Rohdextrans läßt sich auch ein gereinigtes oder teilweise hydrolysiertes Dextran mit einem geringeren Molekulargewicht oder klinisches Dextran (z. B. mittleres Molekulargewicht 60 000 bis 80 000) verwenden. Instead of the raw dextran, a purified or partially lower molecular weight hydrolyzed dextran or clinical dextran (e.g. average molecular weight 60,000 to 80,000).
Desgleichen kann Stearylalkohol durch andere Fettkörper wie natürliche und synthetische Fette oder Wachse, feste Fettsäuren und Fettalkohole, Fettsäureester ein oder mehrwertiger Alkohole, Lecithin und ähnliche Verbindungen ersetzt werden. Likewise, stearyl alcohol can be obtained from other fatty substances such as natural ones and synthetic fats or waxes, solid fatty acids and fatty alcohols, fatty acid esters a or polyhydric alcohols, lecithin and similar compounds.
In entsprechender Weise lassen sich Depot-Formen bekannter Wirkstoffe wie ß-Cyclohexyl-isopropylmethylamin, ß-(p-Oxyphenyl)-isopropyl-methylamin oder Dihydrocodein oder deren Mischungen herstellen. In a corresponding manner, depot forms of known active ingredients can be used such as ß-cyclohexyl-isopropylmethylamine, ß- (p-oxyphenyl) -isopropyl-methylamine or Manufacture dihydrocodeine or mixtures thereof.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEK45642A DE1174452B (en) | 1962-01-13 | 1962-01-13 | Process for the production of gastrointestinally absorbable pharmaceutical preparations |
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|---|---|
| DE1174452B true DE1174452B (en) | 1964-07-23 |
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|---|---|---|---|---|
| GB833458A (en) * | 1955-09-09 | 1960-04-27 | Rohm & Haas | Drug composition |
| DE1088192B (en) * | 1957-07-22 | 1960-09-01 | Strong Cobb And Company Inc | Process for the production of pelletable or directly usable pharmaceutical granules with adjustable release properties |
-
1962
- 1962-01-13 DE DEK45642A patent/DE1174452B/en active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB833458A (en) * | 1955-09-09 | 1960-04-27 | Rohm & Haas | Drug composition |
| DE1088192B (en) * | 1957-07-22 | 1960-09-01 | Strong Cobb And Company Inc | Process for the production of pelletable or directly usable pharmaceutical granules with adjustable release properties |
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