DE1168919B

DE1168919B - Process for the preparation of hydroxybenzyl hydrazines

Info

Publication number: DE1168919B
Application number: DES77889A
Authority: DE
Inventors: David John Drain; Haydn Windsor Richard Williams; John Gordon Bernard Howes
Original assignee: Smith and Nephew PLC
Current assignee: Smith and Nephew PLC
Priority date: 1961-02-04
Filing date: 1962-02-03
Publication date: 1964-04-30
Also published as: ES274285A1; GB977709A; DE1168919C2; FR2161M

Description

Verfahren zur Herstellung von Hydroxybenzylhydrazinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxybenzylhydrazinen bzw. deren 0-Acylaten der allgemeinen Formel in der X Chlor oder Brom, n die Ziffern 0, 1, 2 oder 3, R eine niedere Alkylgruppe und R' ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.Process for the production of hydroxybenzyl hydrazines The invention relates to a process for the production of hydroxybenzyl hydrazines or their O-acylates of the general formula in which X is chlorine or bromine, n is 0, 1, 2 or 3, R is a lower alkyl group and R 'is a hydrogen atom or an acyl group, as well as their acid addition salts.

Es wurde gefunden, daß die Verfahrensprodukte Inhibitoren für Enzyme darstellen, die die Decarboxylierung von 3,4-Dihydroxyphenylalanin (DOPA) und 5-Hydroxytryptophan (5HTP) sowohl in vitro als auch in vivo bewirken. Sie sind ferner Inhibitoren für Dopamin-Hydroxylase, ein Enzym, das die Oxydation von ß-(3,4-Dihydroxyphenyl)-äthylamin (Dopamin) zu Noradrenalin verursacht. Bei der Verabreichung an Säugetiere und Menschen beeinflussen die Verfahrensprodukte und deren Säureadditionssalze das Zentralnervensystem und können zur Behandlung von Geisteskrankheiten, besonders solchen, die mit einem ungewöhnlichen Spiegel von Catecholaminen und 5-Hydroxytryptamin (5HT) einhergehen, mit Vorteil verwendet werden.It has been found that the products of the process are inhibitors for enzymes representing the decarboxylation of 3,4-dihydroxyphenylalanine (DOPA) and 5-hydroxytryptophan (5HTP) both in vitro and in vivo. They are also inhibitors for Dopamine hydroxylase, an enzyme that causes the oxidation of ß- (3,4-dihydroxyphenyl) ethylamine (Dopamine) causes norepinephrine. When administered to mammals and humans The process products and their acid addition salts influence the central nervous system and can be used to treat mental illnesses, especially those with a abnormal levels of catecholamines and 5-hydroxytryptamine (5HT) can be used to advantage.

Erfindungsgemäß werden die Hydroxybenzylhydrazine der angegebenen allgemeinen Formel in der Weise hergestellt, daß man Hydroxybenzyl-N-nitrosamine der allgemeinen Formel in der X, n, R und R' die angegebene Bedeutung haben, die durch Umsetzung sekundärer Hydroxybenzylamine der allgemeinen Formel in der X, n, R und R' die angegebene Bedeutung haben, mit salpetriger Säure oder einem niederen Alkylnitril in Gegenwart von Säure erhalten worden sind, in an sich bekannter Weise mit Zink in Gegenwart von Essigsäure reduziert, die Hydrazine gegebenenfalls in Form ihrer Hydrazone eines dampfflüchtigen Aldehyds isoliert und aus den Hydrazonen durch Einwirkung von wäßriger Säure bei erhöhter Temperatur unter Abtrennung des gebildeten Aldehyds durch Dampfdestillation die Hydrazine regeneriert. Eine gegebenenfalls vorhandene Acylgruppe kann hydrolysiert werden.According to the invention, the hydroxybenzylhydrazines of the general formula given are prepared in such a way that hydroxybenzyl-N-nitrosamines of the general formula are prepared in which X, n, R and R 'have the meaning indicated, which are obtained by reaction of secondary hydroxybenzylamines of the general formula in which X, n, R and R 'have the meaning given, have been obtained with nitrous acid or a lower alkyl nitrile in the presence of acid, reduced in a manner known per se with zinc in the presence of acetic acid, the hydrazines optionally in the form of their hydrazones of a volatile aldehyde isolated and regenerated from the hydrazones by the action of aqueous acid at elevated temperature with separation of the aldehyde formed by steam distillation. Any acyl group present can be hydrolyzed.

Als dampfflüchtige Aldehyde dienen z. B. Benzaldehyd und Salicylaldehyd.As volatile aldehydes z. B. benzaldehyde and salicylaldehyde.

Unter niederen Alkylgruppen sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, n-Butyl- und Cyclobutylgruppen zu verstehen. Wenn R' für eine Acylgruppe steht, kann dieses Symbol eine Carboxyl-oder eine Sulfonsäuregruppe, z. B. die Benzol- oder die p-Toluolsulfonsäuregruppe, darstellen.Lower alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, To understand cyclopropyl, n-butyl and cyclobutyl groups. When R 'is an acyl group this symbol can be a carboxyl or a sulfonic acid group, e.g. B. the benzene or the p-toluenesulfonic acid group.

Sekundäre Hydroxybenzylamine oder deren 0-Acylate, die als Ausgangsstoffe zur - nicht zum Gegenstand der Erfindung gehörenden - Herstellung der Hydroxybenzyl-N-nitrosamine dienen können, sind z. B.: N-(3-Hydroxybenzyl)-methylamin, N-(3-Brom-6-hydroxybenzyl)-methylamin, N-(2-Hydroxybenzyl)-methylamin, N-(3-Chlor-6-hydroxybenzyl)-methylamin, N-(3-Benzolsulfonyloxy-6-chlorbenzyl)-äthylamin, N-(3-Benzolsulfonyloxy-6-chlorbenzyl)-methylamin, N-(3-Benzolsulfonyloxybenzyl)-äthylamin, N-(3-Benzolsulfonyloxy-6-brombenzyl)-methylamin.Secondary hydroxybenzylamines or their 0-acylates, which are used as starting materials to - not to the subject belonging to the invention - manufacture can serve the hydroxybenzyl-N-nitrosamines are, for. E.g .: N- (3-hydroxybenzyl) methylamine, N- (3-bromo-6-hydroxybenzyl) -methylamine, N- (2-hydroxybenzyl) -methylamine, N- (3-chloro-6-hydroxybenzyl) -methylamine, N- (3-benzenesulfonyloxy-6-chlorobenzyl) -ethylamine, N- (3-benzenesulfonyloxy-6-chlorobenzyl) -methylamine, N- (3-benzenesulfonyloxybenzyl) -ethylamine, N- (3-benzenesulfonyloxy-6-bromobenzyl) -methylamine.

Als Beispiel eines Nitrosamins, das als Ausgangsmaterial für das Verfahren der Erfindung verwendet werden kann, sei das N-(3-Hydroxylbenzyl)-methylnitrosamin genannt.As an example of a nitrosamine that is used as the starting material for the process that can be used in the invention is N- (3-hydroxylbenzyl) methylnitrosamine called.

Die Verfahrensprodukte können durch Umsetzung mit z. B. Oxalsäure, Phosphorsäure, Mandelsäure oder Chlorwasserstoffsäure in Form ihrer Säureadditionssalze erhalten und angewendet werden.The process products can by reaction with z. B. oxalic acid, Phosphoric acid, mandelic acid or hydrochloric acid in the form of their acid addition salts be preserved and applied.

Die sekundären Amine der vorstehend angegebenen Formel können wiederum durch Hydrierung einer Schiffschen Base der allgemeinen Formel in der X, n, R und R' die angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Hydrolyse einer etwa vorhandenen O-Acylgruppe hergestellt werden. Die Hydrierung kann in an sich bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platin, durchgeführt werden.The secondary amines of the formula given above can in turn by hydrogenation of a Schiff base of the general formula in which X, n, R and R 'have the meaning given, are optionally prepared with hydrolysis of any O-acyl group present. The hydrogenation can be carried out in a manner known per se with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as platinum.

Eine Schiffsche Base der angegebenen Formel kann durch Kondensation eines Aldehyds der allgemeinen Formel in der X, n und R' die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel R - NHZ in der R die angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden. R kann beispielsweise die Acylgruppen Benzolsulfonyl und p-Toluolsulfonyl darstellen. Diese können durch alkalische Mittel, wie methanolisches Kaliumhydroxyd, abhydrolysiert werden.A Schiff base of the formula given can be obtained by condensation of an aldehyde of the general formula in which X, n and R 'have the meaning given above, with a primary amine of the general formula R - NHZ in which R has the meaning given. R can represent, for example, the acyl groups benzenesulfonyl and p-toluenesulfonyl. These can be hydrolyzed by alkaline agents such as methanolic potassium hydroxide.

Ein sekundäres Amin der angegebenen Formel kann auch durch Umsetzung eines substituierten Benzylbromids der allgemeinen Formel in der X, n und R' die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem primären Amin der Formel R-NH2 hergestellt werden.A secondary amine of the formula given can also be obtained by reacting a substituted benzyl bromide of the general formula in which X, n and R 'have the meaning given above, are prepared with a primary amine of the formula R-NH2.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der Beispiele erläutert. Beispiel 1 a) N-(3-Hydroxybenzyl)-N-methylhydraziii 10,45 g -- 0,16 Grammatom eines analytisch reinen Zinkpulvers wurden innerhalb Stunden unter starkem Rühren in kleinen Portionen zu einer Lösung von 6,64 g = 0,04 Mol N-(3-llydroxybenzyl)-methylnitrosamin in 45 ml einer 75"/oigen wäßrigen Essigsäure gegeben. Das Rühren wurde 15 Minuten fortgesetzt und sodann das Reaktionsgemisch filtriert. Der Filterkuchen wurde mit wenig warmem Wasser ausgewaschen und sodann das mit den Waschwässern vereinigte Filtrat bis zur Trockne in einem Filmverdampfer bei 50 bis 60'C und unter vermindertem Druck evaporiert. Der Rückstand wurde in 50 m1 Wasser aufgelöst und die Zinkionen durch eine Behandlung mit einer alkoholischen Lösung von 16 g 8-Hydroxychinolin je 64 ml Lösung entfernt. Das Zink-8-hydroxychinolat wurde abfiltriert und der Extrakt dreimal mit 10 ml Chloroform gewaschen. Die Verdampfung der wäßrigen Lösung unter vermindertem Druck ergab 9,25 g eines gelben Öles. b) Salicylaldehyd-N-(3-hydroxybenzyl)-N-methylhydrazon Das gemäß Teil A erhaltene gelbe Öl wurde in 20 ml 25°/oigen wäßrigen Äthanols aufgelöst und die Lösung mit 4,88 g = 0,04 Mol Salicylaldehyd behandelt. Nachdem das Gemisch unter Rühren 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt worden war. wurde es abgekühlt und dasSalicylaldehyd-N-(3-hydroxybenzyl)-N-methylhydrazon abfiltriert. Es waren hiervon 6,89 g (= 67°/o Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 114°C entstanden. Die Verbindung wurde aus 50°/oigem wäßrigem Äthanol in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 114C erhalten. c) Di-[-N-(3-hydroxybenzyl)-N-methylhydrazinium(I +)]-oxalat 4 g = 0,0156 Mol Salicylaldehyd-N-(3-hydroxybenzyl)-N-methylhydrazon wurden in einer Lösung von 1,4 g = 0,0156 Mol Oxalsäure in 40 ml Wasser suspendiert und das Gemisch so lange der Dampfdestillation unterworfen, bis kein Salicylaldehyd mehr im Destillat festgestellt werden konnte. Die klare wäßrige Lösung wurde unter vermindertem Druck zu einem Öl evaporiert, welches aus heißem Isopropanol kristallisierte. Es fielen 3,13 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 130°C an. Eine einzige Rekristallisation aus einem Gemisch aus 20 ml Isopropanol und 4 ml Wasser bewirkte eine Erhöhung des Schmelzpunktes auf 175 bis 177°C (unter Zersetzung), wobei 1,22 g anfielen (= 39 °/o, bezogen auf Hydrazon).The process according to the invention is illustrated using the examples. Example 1 a) N- (3-Hydroxybenzyl) -N-methylhydraziii 10.45 g - 0.16 gram atom of an analytically pure zinc powder were converted into a solution of 6.64 g = 0.04 in small portions with vigorous stirring within hours Moles of N- (3-llydroxybenzyl) methylnitrosamine in 45 ml of 75% aqueous acetic acid. Stirring was continued for 15 minutes and then the reaction mixture was filtered. The filter cake was washed out with a little warm water and then the filtrate combined with the washing waters Evaporated to dryness in a film evaporator at 50 to 60 ° C. and under reduced pressure. The residue was dissolved in 50 ml of water and the zinc ions were removed by treatment with an alcoholic solution of 16 g of 8-hydroxyquinoline per 64 ml of solution -8-Hydroxyquinolate was filtered off and the extract was washed three times with 10 ml of chloroform. Evaporation of the aqueous solution under reduced pressure gave 9.25 g of a yellow oil. B) Salicylaldehyde-N- (3-hydroxy benzyl) -N-methylhydrazone The yellow oil obtained according to Part A was dissolved in 20 ml of 25% aqueous ethanol and the solution treated with 4.88 g = 0.04 mol of salicylaldehyde. After heating the mixture on the steam bath with stirring for 5 minutes. it was cooled and the salicylaldehyde-N- (3-hydroxybenzyl) -N-methylhydrazone filtered off. 6.89 g of this (= 67% yield) with a melting point of 110 to 114 ° C. were formed. The compound was obtained from 50% aqueous ethanol in the form of colorless prisms with a melting point of 113 to 114C. c) Di - [- N- (3-hydroxybenzyl) -N-methylhydrazinium (I +)] - oxalate 4 g = 0.0156 mol of salicylaldehyde-N- (3-hydroxybenzyl) -N-methylhydrazone were in a solution of 1 , 4 g = 0.0156 mol of oxalic acid suspended in 40 ml of water and the mixture subjected to steam distillation until no more salicylaldehyde could be found in the distillate. The clear aqueous solution was evaporated under reduced pressure to an oil which crystallized from hot isopropanol. 3.13 g of crystals with a melting point of 125 to 130 ° C. were obtained. A single recrystallization from a mixture of 20 ml of isopropanol and 4 ml of water increased the melting point to 175 to 177 ° C. (with decomposition), 1.22 g being obtained (= 39%, based on hydrazone).

Die reine Verbindung scheidet sich aus wäßrigem Isopropanol als farblose Blättchen mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 180-C (unter Zersetzung) ab. d) N-(3-Hydroxybenzyl)-N-methylhydrazinium(1--)-dihydrogenphosphat 12,25 g = 0,478 Mol Salicylaldehyd-N-(3-hydroxybenzyl)-N-methylhydrazon wurden in 120 ml Wasser suspendiert, welches 5,33 g == 0,047 Mol 90°/oige Orthophosphorsäure enthielt. Dann wurde das Gemisch so lange der Dampfdestillation unterworfen, bis das Destillat keinen Niederschlag mit einer 2,4-Dinitrophenylhydrazinlösung mehr ergab. Die Lösung wurde sodann gekühlt und mit Äther extrahiert, um alles wasserunlösliche Material abzutrennen, und sodann zur Trockne unter vermindertem Druck evaporiert. Der ölige Rückstand verfestigte sich und wurde aus Methanol umkristallisiert. Es entstand N-(3-Hydroxybenzyl)-N-methylhydrazinium(1-I-)-dihydrogenphosphat, welches in farblosen Kristallen anfiel, die einen Schmelzpunkt von 146 bis 147°C hatten. Ausbeute: 9,5 g, das entspricht 79 °/a.The pure compound separates out of aqueous isopropanol as colorless Leaflets with a melting point of 179 to 180-C (with decomposition). d) N- (3-Hydroxybenzyl) -N-methylhydrazinium (1-) - dihydrogen phosphate 12.25 g = 0.478 mol of salicylaldehyde-N- (3-hydroxybenzyl) -N-methylhydrazone were in Suspended 120 ml of water, which 5.33 g == 0.047 mol of 90% orthophosphoric acid contained. Then the mixture was subjected to steam distillation until the distillate no longer precipitates with a 2,4-dinitrophenylhydrazine solution revealed. The solution was then cooled and extracted with ether to remove anything insoluble in water Separate material, and then to dryness under reduced Pressure evaporated. The oily residue solidified and was recrystallized from methanol. The result was N- (3-Hydroxybenzyl) -N-methylhydrazinium (1-I -) - dihydrogen phosphate, which was obtained in colorless crystals, which had a melting point of 146 to 147 ° C. Yield: 9.5 g, which corresponds to 79 ° / a.

Das als Ausgangsmaterial benötigte N-(3-Hydroxybenzyl)-methylnitrosamin war auf folgende Weise hergestellt worden: 1. 6,85 g = 0,05 Mol N-(3-Hydroxybenzyl)-methylamin wurden in 100 ml trockenem Äthalalkohol, der 1,825 g = 0,05 Mol Chlorwasserstoff enthielt, aufgelöst und 6,97 g = 0,055 Mol Amylnitrit zugegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt und sodann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der braune ölige Rückstand wurde einer Scheidung zwischen Äthylacetat und Wasser unterworfen, wonach die wäßrige Schicht abgetrennt und verworfen wurde. Nachdem der Äthylacetatextrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet war, wurde er unter reduziertem Druck konzentriert, worauf der Rückstand aus Di-n-butyläther auskristallisierte. Es ergaben sich 2,6 g Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von 77 bis 78'C, was einer Ausbeute von 310/, entspricht.The N- (3-hydroxybenzyl) methylnitrosamine required as starting material had been prepared in the following manner: 1. 6.85 g = 0.05 mol of N- (3-hydroxybenzyl) methylamine were dissolved in 100 ml of dry ethyl alcohol containing 1.825 g = 0.05 mol of hydrogen chloride contained, dissolved and 6.97 g = 0.055 mol of amyl nitrite added. The solution was heated under reflux for 2 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The brown oily residue was partitioned between ethyl acetate and water and the aqueous layer was separated and discarded. After the ethyl acetate extract was washed with water and dried over sodium sulfate, it was concentrated under reduced pressure, whereupon the residue was crystallized from di-n-butyl ether. There was a yield of 2.6 g with a melting point of 77 to 78 ° C., which corresponds to a yield of 310 %.

Das reine Nitrosamin kristallisiert aus Di-n-butyläther in farblosen Plättchen vom Schmelzpunkt 77 bis 78'C.The pure nitrosamine crystallizes from di-n-butyl ether in colorless Platelets with a melting point of 77 to 78 ° C.

2. 2,74 g = 0,02 Mol N-(3-Hydroxybenzyl)-methylamin wurden in 20 ml Wasser suspendiert und 1 Äquivalent an 4n-Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Sodann wurden 1,2 ml = 0,02 Mol zur Lösung zugegeben, welche sodann unter anschließender Zugabe von 1,38 g = 0,02 Mol Natriumnitrit innerhalb von 15 Minuten auf O' C abgekühlt wurde. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde bei 0 bis 5°C gehalten.2. 2.74 g = 0.02 mol of N- (3-hydroxybenzyl) methylamine were suspended in 20 ml of water and 1 equivalent of 4N hydrochloric acid was added. 1.2 ml = 0.02 mol were then added to the solution, which was then cooled to O 'C within 15 minutes with the subsequent addition of 1.38 g = 0.02 mol of sodium nitrite. The temperature of the reaction mixture was maintained at 0-5 ° C.

Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und dann bis zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Öl kristallisierte aus Di-n-butyläther aus und ergab 1,0 g (300/, Ausbeute) eines Produktes mit dem Schmelzpunkt 76 bis 77°C. Beispiel 2 a) N-(2-Hydroxybenzyl)-N-methylhydrazin 33,5 g = 0,515 Grammatom analytisch reines Zinkpulver wurden innerhalb von 30 Minuten in kleinen Anteilen in eine heftig gerührte, wassergekühlte Suspension von 19,5 g = 0,12 Mol N-(2-Hydroxybenzyl)-methylnitrosamin in 148 ml einer 75°/oigen wäßrigen Essigsäure gegeben. Während der Zugabe wurde ständig eine Temperatur von 33 bis 45'C eingehalten. Das Rühren wurde weitere 30 Minuten fortgesetzt und sodann das Reaktionsgemisch abfiltriert. Der Filterkuchen wurde mit wenig warmem Wasser gewaschen und das mit den Waschwässern vereinigte Filtrat in einem Film-Evaporator unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 200m1 Wasser aufgelöst und die Zinkionen aus der Lösung durch Behandlung mit einer alkoholischen Lösung von 8-Hydroxychinolin (46 g je 180 ml Äthanol) entfernt. Das Zink-8-hydroxychinolat wurde abfiltriert und das Filtrat mit dreimal 100 ml Chloroform extrahiert. Die Verdampfung der wäßrigen Lösung unter vermindertem Druck ergab ein gelbes Öl.The mixture was extracted with ethyl acetate, the extract dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness under reduced pressure. The remaining oil crystallized from di-n-butyl ether and gave 1.0 g (300 %, yield) of a product with a melting point of 76 to 77.degree. Example 2 a) N- (2-Hydroxybenzyl) -N-methylhydrazine 33.5 g = 0.515 gram atom of analytically pure zinc powder were converted into a vigorously stirred, water-cooled suspension of 19.5 g = 0.12 mol in small portions within 30 minutes N- (2-hydroxybenzyl) methylnitrosamine was added to 148 ml of 75% aqueous acetic acid. A temperature of 33 to 45 ° C. was maintained at all times during the addition. Stirring was continued for an additional 30 minutes and then the reaction mixture was filtered off. The filter cake was washed with a little warm water and the filtrate combined with the washing water was evaporated to dryness in a film evaporator under reduced pressure. The residue was dissolved in 200 ml of water and the zinc ions were removed from the solution by treatment with an alcoholic solution of 8-hydroxyquinoline (46 g per 180 ml of ethanol). The zinc 8-hydroxyquinolate was filtered off and the filtrate was extracted three times with 100 ml of chloroform. Evaporation of the aqueous solution under reduced pressure gave a yellow oil.

b) Salicylaldehyd-N-(2-hydroxybenzyl)-N-methylhydrazon Das gemäß Teil A erhaltene gelbe Öl wurde in 66 ml von 25°/oigem wäßrigem Äthanol gelöst und die Lösung mit 14,4 g = 0,12 Mol Salicylaldehyd versetzt. Nachdem das Gemisch 5 Minuten im Dampfbad erhitzt worden war, wurde abgekühlt und das rohe Salicylaldehyd-N-(2-Hydroxybenzyl)-N-methylhydrazon abfiltriert. Dieses wurde aus 100 bis 120 ml Petroläther umkristallisiert, wobei 22,9 g eines Produktes mit dem Schmelzpunkt 95 bis 96°C anfielen, was einer Ausbeute von 75 °/o entspricht. Abermaliges Umkristallisieren aus 100 bis 120 ml Petroläther ergab blaßgelbe Prismen von einem Schmelzpunkt von 96 bis 97°C.b) Salicylaldehyde-N- (2-hydroxybenzyl) -N-methylhydrazone The according to part A yellow oil obtained was dissolved in 66 ml of 25% aqueous ethanol and the 14.4 g = 0.12 mol of salicylaldehyde are added to the solution. After the mixture 5 minutes heated in the steam bath was cooled and the crude salicylaldehyde-N- (2-hydroxybenzyl) -N-methylhydrazone filtered off. This was recrystallized from 100 to 120 ml of petroleum ether, wherein 22.9 g of a product with a melting point of 95 to 96 ° C were obtained, which is a yield of 75 ° / o. Repeated recrystallization from 100 to 120 ml of petroleum ether gave pale yellow prisms with a melting point of 96 to 97 ° C.

c) N-(2-Hydroxylbenzyl)-N-methylhydrazinium(1 +)-hydrogenoxalat 2,6 g = 0,01 Mol Salicylaldehyd-N-(2-hydroxybenzyl)-N-methylhydrazon wurden in einer Lösung von 0,9 g = 0,01 Mol Oxalsäure in 80 ml Wasser suspendiert und das Gemisch der Dampfdestillation unterworfen, bis kein Salicylaldehyd im Destillat mehr festgestellt werden konnte. Die wäßrige Lösung wurde mit 50 ml Äther extrahiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen und bestand aus 2,1 g N-(2-Hydroxybenzyl)-N-methylhydrazinium(1 +)-hydrogenoxalat mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 141'C. (Ausbeute 87"/,). Durch Umkristallisieren aus Äthanol entstanden 0,93 g Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 142,5 bis 143°C.c) N- (2-Hydroxylbenzyl) -N-methylhydrazinium (1 +) - hydrogen oxalate 2,6 g = 0.01 mol of salicylaldehyde-N- (2-hydroxybenzyl) -N-methylhydrazone were in a Solution of 0.9 g = 0.01 mol of oxalic acid suspended in 80 ml of water and the mixture subjected to steam distillation until no more salicylaldehyde is found in the distillate could be. The aqueous solution was extracted with 50 ml of ether and reduced under reduced pressure Evaporated pressure. The residue was washed with ether and consisted of 2.1 g N- (2-Hydroxybenzyl) -N-methylhydrazinium (1 +) - hydrogen oxalate with a melting point from 140 to 141'C. (Yield 87 "/,). Formed by recrystallization from ethanol 0.93 g needles with a melting point of 142.5 to 143 ° C.

Das als Ausgangsmaterial benötigte N-(2-Hydroxybenzyl)-methylnitrosamin war auf folgendem Weg hergestellt worden: 1,54 g = 0,022 Mol Natriumnitrit wurden zu einer Lösung von 3,45 g = 0,02 Mol N-(2-Hydroxybenzyl)-methylammoniumchlorid in 10 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt, abgekühlt und mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wurde über Natriumsulfat getrocknet, durch eine Aluminiumsäule abfiltriert und eingedampft, wobei 1,88 g des Nitrosamins mit einem Schmelzpunkt von 107 bis 108,5°C anfielen. Das Produkt kristallisierte aus Di-n-butyläther als blaßbräunliche Prismen. Ausbeute 1,5 g (45°/0), Schmelzpunkt 109 bis 110°C. Beispiel 3 a) N-(3-Chlor-6-hydroxybenzyl)-methylhydrazin Dieses Hydrazin wurde aus N-(3-Chlor-6-hydroxybenzyl)-methylnitrosamin gemäß Beispiel 2, Teil a), hergestellt.The N- (2-hydroxybenzyl) methylnitrosamine required as starting material was prepared in the following way: 1.54 g = 0.022 mol of sodium nitrite were to a solution of 3.45 g = 0.02 mol of N- (2-hydroxybenzyl) methylammonium chloride given in 10 ml of water. The solution was heated on the steam bath for 30 minutes, cooled and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate was dried over sodium sulfate, filtered through an aluminum column and evaporated, leaving 1.88 g of the nitrosamine with a melting point of 107 to 108.5 ° C. The product crystallized made of di-n-butyl ether as pale brownish prisms. Yield 1.5 g (45 ° / 0), melting point 109 to 110 ° C. Example 3 a) N- (3-chloro-6-hydroxybenzyl) -methylhydrazine This hydrazine was made from N- (3-chloro-6-hydroxybenzyl) methylnitrosamine according to Example 2, part a), manufactured.

b) Salicylaldehyd-N-(3-chlor-6-hydroxybenzyl)-N-methylhydrazon Diese Verbindung wurde aus dem nach a) des Beispiels 3 gemäß dem Verfahren, Beispiel 2, Teil b), erhalten. Es kristallisierte aus 100 bis 120m1 Petroläther als blaßgelbe Plättchen aus, Ausbeute 480/0, Schmelzpunkt 100 bis 101'C. b) Salicylaldehyde-N- (3-chloro-6-hydroxybenzyl) -N-methylhydrazone This compound was obtained from that according to a) of Example 3 according to the method, Example 2, part b). It crystallized from 100 to 120 ml of petroleum ether as pale yellow platelets, yield 480/0, melting point 100 to 101 ° C.

c) N-(3-Chlor-6-hydroxybenzyl)-N-methylhydrazinium(1+)-oxalat Das Oxalat wurde aus dem Produkt des Teils b) dieses Beispiels gemäß Beispiel 2, Teil c) in einer Ausbeute von 80 °/o erhalten, und zwar mit einem Schmelzpunkt von 149,5 bis 150,5`C nach dem Umkristallisieren aus einem Isopropanol-Wasser-Gemisch (1 : 10).c) N- (3-chloro-6-hydroxybenzyl) -N-methylhydrazinium (1 +) - oxalate Das Oxalate was obtained from the product of part b) of this example according to Example 2, part c) obtained in a yield of 80%, with a melting point from 149.5 to 150.5`C after recrystallization from an isopropanol-water mixture (1: 10).

Das als Ausgangsmaterial benötigte N-(3-Chlor-6-hydroxybenzyl)-methylnitrosamin war auf folgendem Wege hergestellt worden 13,8 g Natriumnitrit (= 0,2 Mol) wurden zu einer Lösung von 26,9 g = 0,18 Mol N-(3-Chlor-6-hydroxybenzyl)-methylammoniumchlorid in 100 ml Wasser gegeben. Nach 2 Stunden wurden 25,0 g (95 °/o Ausbeute) N-(3-Chlor-6-hydroxybenzyl)-methylnitrosamin abfiltriert, welches einen Schmelzpunkt von 117 bis 117,5°C aufwies. Zweimalige Umkristallisation aus Di-n-butyläther ergab ein schwachbräunliches Produkt mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 120,5'C. Beispiel 4 a) N-(3-Brom-6-hydroxybenzyl)-methylhydrazin Diese Verbindung wurde aus N-(3-Brom-6-hydroxybenzyl)-methylnitrosamin gemäß Beispiel 2, Teil a), hergestellt.The N- (3-chloro-6-hydroxybenzyl) methylnitrosamine required as starting material had been prepared in the following way. 13.8 g of sodium nitrite (= 0.2 mol) were converted into a solution of 26.9 g = 0.18 mol of N - (3-Chloro-6-hydroxybenzyl) -methylammonium chloride in 100 ml of water. After 2 hours, 25.0 g (95% yield) of N- (3-chloro-6-hydroxybenzyl) methylnitrosamine, which had a melting point of 117 to 117.5 ° C., were filtered off. Twice recrystallization from di-n-butyl ether gave a pale brownish product with a melting point of 120 to 120.5 ° C. Example 4 a) N- (3-Bromo-6-hydroxybenzyl) -methylhydrazine This compound was prepared from N- (3-bromo-6-hydroxybenzyl) -methylnitrosamine according to Example 2, part a).

b) Salicylaldehyd-N-(3-brom-6-hydroxybenzyl)-N-methylhydrazon Das Hydrazon wurde aus dem Produkt von Teil a) dieses Beispiels gemäß Beispiel 2, Teil b), hergestellt. Es kristallisierte aus 100 bis 120m1 Petroläther in 70%iger Ausbeute und hatte einen Schmelzpunkt von 107 bis 108'C.b) Salicylaldehyde-N- (3-bromo-6-hydroxybenzyl) -N-methylhydrazone Das Hydrazone was made from the product of part a) of this example according to Example 2, part b), produced. It crystallized from 100 to 120 ml of petroleum ether in 70% yield and had a melting point of 107-108'C.

c) N-(3-Brom-6-hydroxybenzyl)-N-methylhydrazinium(1+)-oxalat Das Oxalat wurde aus dem Produkt gemäß Teil b) dieses Beispiels nach der Arbeitsweise des Beispiels 2, Teil c), in einer Ausbeute von 46,8 °/a, und zwar mit einem Schmelzpunkt von 158'C nach dem Umkristallisieren aus einem Isopropanol-Wasser-Gemisch (1 : 7) erhalten.c) N- (3-Bromo-6-hydroxybenzyl) -N-methylhydrazinium (1 +) - oxalate The oxalate became from the product according to part b) of this example by following the procedure of the example 2, part c), in a yield of 46.8 ° / a, with a melting point of 158'C obtained after recrystallization from an isopropanol-water mixture (1: 7).

Das als Ausgangsmaterial benötigte N-(3-Brom-6-hydroxybenzyl)-methylnitrosamin war aus N-(3-Brom-6-hydroxybenzyl)-methylammoniumchlorid gemäß dem im Anschluß an Beispie13 angegebenen Verfahren hergestellt worden, mit der Abänderung, daß das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Die Verbindung fiel in 71,5°/oiger Ausbeute in Gestalt blasser gelber Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 119°C aus 50°/oigem Äthanol an. Beispiel s a) N-(3-Benzolsulfonyloxy-6-chlorbenzyl)-N-methylhydrazin 12,6 g = 0,04 Mol rohes N-(3-Benzolsulfonyloxy-6-chlorbenzyl)-methylnitrosamin wurden in einem Gemisch aus 60 ml Essigsäure und 20 ml Wasser gelöst unter anschließender Zugabe von 10,45 g (= 0,16 Grammatom) analytisch reinen Zinkpulvers, welches unter Rühren in kleinen Anteilen zugegeben wurde, so daß die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 40 bis 45°C anstieg und auf dieser Temperatur gehalten wurde. Die Zugabe dauerte ungefähr 45 Minuten; das Rühren wurde etwa noch 15 Minuten fortgesetzt. Das nichtgelöste Zink wurde abfiltriert und der Filterkuchen mit wenig Wasser gewaschen. Das mit Waschwässern vereinigte Filtrat wurde zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 100 ml Wasser aufgelöst. Es wurde genügend 10 n-Natriumhydroxylösung zugegeben, um den zunächst entstandenen Niederschlag von Zinkhydroxyd wieder aufzulösen. Das Produkt wurde mit 200 ml Äther extrahiert und die ätherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet.The N- (3-bromo-6-hydroxybenzyl) methylnitrosamine required as starting material was made from N- (3-bromo-6-hydroxybenzyl) methylammonium chloride according to the following Example, with the modification that the The reaction mixture was left to stand at room temperature overnight. The connection fell in 71.5% yield in the form of pale yellow needles with a melting point from 118 to 119 ° C from 50% ethanol. Example s a) N- (3-benzenesulfonyloxy-6-chlorobenzyl) -N-methylhydrazine 12.6 g = 0.04 moles of crude N- (3-benzenesulfonyloxy-6-chlorobenzyl) methylnitrosamine were obtained dissolved in a mixture of 60 ml of acetic acid and 20 ml of water with subsequent Addition of 10.45 g (= 0.16 gram atom) of analytically pure zinc powder, which under Stirring was added in small increments so as to raise the temperature of the reaction mixture rose to 40 to 45 ° C and was kept at this temperature. The encore lasted about 45 minutes; stirring was continued for about 15 minutes. The unsolved Zinc was filtered off and the filter cake was washed with a little water. That with The filtrate combined with the washes was evaporated to dryness under reduced pressure and the residue dissolved in 100 ml of water. It became enough 10N sodium hydroxide solution added in order to dissolve the initially formed zinc hydroxide precipitate again. The product was extracted with 200 ml of ether and the ethereal solution over sodium sulfate dried.

b) Di[N-(3-benzolsulfonyloxy-6-chlorbenzyl)-N-methylhydrazinium(1 + )]-oxalat Die erhaltene ätherische Lösung wurde mit einer Lösung von 3,60 g (= 0,04 Mol) Oxalsäure in 25 ml heißem Äthylacetat versetzt. Es entstanden 11,4 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 150°C, welches gesammelt und aus 80 ml 50°/oigem wäßrigem Isopropanol umkristallisiert wurde. Es wurde als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 169°C erhalten; Ausbeute 8,23 g, das entspricht 54,6 0/0. b) Di [N- (3-benzenesulfonyloxy-6-chlorobenzyl) -N-methylhydrazinium (1 +)] - oxalate The ethereal solution obtained was treated with a solution of 3.60 g (= 0.04 mol) of oxalic acid in 25 ml hot ethyl acetate added. 11.4 g of a product with a melting point of 140 to 150 ° C. were obtained, which was collected and recrystallized from 80 ml of 50% aqueous isopropanol. It was obtained as colorless needles with a melting point of 167 to 169 ° C; Yield 8.23 g, which corresponds to 54.6 %.

Das als Ausgangsmaterial benötigte N-(3-Benzolsulfonyloxy-6-chlorbenzyl)-methylnitrosamin war auf folgendem Wege hergestellt worden: 17,4 g (= 0,05 Mol) N-(3-Benzolsulfonyloxy-6-chlorbenzyl)-methylammoniumchlorid wurden in 270 ml heißem Wasser aufgelöst. Die infolge geringfügiger Hydrolyse trübe Flüssigkeit wurde rasch auf 40'C abgekühlt. Eine Lösung von 3,45 g (= 0,05 Mol) Natriumnitrit in 30 ml Wasser wurde unter starkem Rühren zugegeben; das Rühren wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur und weitere 30 Minuten auf dem Dampfbad fortgesetzt. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt nacheinander mit Wasser, mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser, n/2-Natriumhydroxydlösung und schließlich wieder mit Wasser gewaschen. (Dabei wurde dem Waschwasser eine kleine Menge an Natriumchlorid zugegeben, um die Trennung zu erleichtern.) Die Äthylacetatlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft unter Erzielung von 12,85 g eines Öles, welches nicht in die feste Form übergeführt werden konnte. Ausbeute 75 °/o. Beispiel 6 a) N-(2-Chlor-5-hydroxybenzyl)-N-methylhydrazin 5,53 g (= 0,0149 Mol) Di-[N-(3-benzolsulfonyloxy-6-chlorbenzyl)-N-methylhydrazinium(1-+)]-oxalatwurden zu einer Lösung von 4,94 g (= 0,075 Mol) 85°/Qigem Kaliumhydroxyd in 40 ml Methanol gegeben und das Reaktionsgemisch 30 Minuten unter Rückfiuß erhitzt. Sodann wurden 30 ml Wasser, welches 4,2 ml = 0,07 Mol Essigsäure enthielt, zugegeben und der größte Teil des Methanols abdestilliert. b) Salicylaldehyd-N-(2-chlor-5-hydroxybenzyl)-N-methylhydrazon 1,83 g (= 0,0149 Mol) Salicylaldehyd wurden dem gemäß Teil a) dieses Beispiels erhaltenen Hydrazin zugegeben und das Gemisch unter Rühren auf dem Dampfbad innerhalb von 5 Minuten erwärmt. Nachdem sich das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt hatte, wurde das Produkt mit Äther extrahiert.The N- (3-benzenesulfonyloxy-6-chlorobenzyl) methylnitrosamine required as starting material had been prepared in the following way: 17.4 g (= 0.05 mol) of N- (3-benzenesulfonyloxy-6-chlorobenzyl) methylammonium chloride were dissolved in 270 ml of hot water. The cloudy as a result of minor hydrolysis The liquid was quickly cooled to 40 ° C. A solution of 3.45 g (= 0.05 mol) Sodium nitrite in 30 ml of water was added with vigorous stirring; the stirring was up Continued for 30 minutes at room temperature and another 30 minutes on the steam bath. The product was extracted with ethyl acetate and the extract was washed successively with water, with 2N hydrochloric acid, with water, n / 2 sodium hydroxide solution and finally washed again with water. (A small amount of sodium chloride was added to the wash water added to facilitate separation.) The ethyl acetate solution was added over sodium sulfate dried and evaporated to dryness under reduced pressure to give 12.85 g of an oil which could not be converted into solid form. yield 75 ° / o. Example 6 a) N- (2-chloro-5-hydroxybenzyl) -N-methylhydrazine 5.53 g (= 0.0149 Moles) di- [N- (3-benzenesulfonyloxy-6-chlorobenzyl) -N-methylhydrazinium (1 - +)] - oxalate to a solution of 4.94 g (= 0.075 mol) of 85 ° / Qigem potassium hydroxide in 40 ml of methanol given and the reaction mixture heated under reflux for 30 minutes. Then were 30 ml of water, which contained 4.2 ml = 0.07 mol of acetic acid, were added and the largest Part of the methanol distilled off. b) Salicylaldehyde-N- (2-chloro-5-hydroxybenzyl) -N-methylhydrazone 1.83 g (= 0.0149 mol) of salicylaldehyde were obtained in accordance with part a) of this example Hydrazine added and the mixture with stirring on the steam bath within 5 Minutes. After the mixture had cooled to room temperature, was the product extracted with ether.

Das Salicylaldehyd-N-(2-chlor-5-hydroxybenzyl)-N-methylhydrazon wurde aus dem Ätherextrakt isoliert und fiel als Öl an, welches sich verfestigte; Schmelzpunkt 117 bis 121'C, Ausbeute 2,63 g, das entspricht 610/,. Das Hydrazon kann durch wiederholte Extraktion mit 100 bis 120 ml siedendem Petroläther oder durch Umkristallisieren aus Toluol (35 Teile v/g) gereinigt werden. Das Hydrazon bildet farblose Kristalle. Sie besitzen einen Schmelzpunkt von 123 bis 124,5°C.The salicylaldehyde-N- (2-chloro-5-hydroxybenzyl) -N-methylhydrazone was isolated from the ether extract and was obtained as an oil which solidified; Melting point 117 to 121 ° C, yield 2.63 g, which corresponds to 610 / ,. The hydrazone can be purified by repeated extraction with 100 to 120 ml of boiling petroleum ether or by recrystallization from toluene (35 parts v / g). The hydrazone forms colorless crystals. They have a melting point of 123 to 124.5 ° C.

Dieses Hydrazon kann zur Herstellung von anderen Salzen von N-(2-Chlor-5-hydroxybenzyl)-N-methylhydrazin verwendet werden. Es kann jedoch zu diesem Zweck einfacher aus der isolierten freien Base des Beispiels 5, a), durch deren Hydrolyse mit 3 Mol Kaliumhydroxyd gewonnen werden, wobei dieses in Methanol, wie im Beispiel 6, a), angegeben, gelöst ist und das Verfahren gemäß Beispiel 6, b), fortgeführt wird. Durch dieses Verfahren wurde Salicylaldehyd-N-(2-chlor-5-hydroxybenzyl)-N-methylhydrazon in 560/0iger Ausbeute, bezogen auf das Nitrosamin, erhalten. c) N-(2-Chlor-5-hydroxybenzyl)-N-methylhydraziniumdihydrogenphosphat 1,45 g (= 0,05 Mol) Salicylaldehyd-N-(2-chlor-5-hydroxybenzyl)-N-methylhydrazon wurden in 30 ml Wasser, welches 0,543 (= 0,0055 Mol) Orthophosphorsäure enthielt, suspendiert und diese Suspension der Dampfdestillation unterworfen, bis augenscheinlich aller Salicylaldehyd entfernt war. Nach dem Abkühlen wurde der Inhalt der Destilliervorrichtung mit Äther extrahiert, um die geringfügigen öligen Anteile abzutrennen. Sodann wurde die wäßrige Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der ölige Rückstand kristallisierte unter Rühren aus 10 ml heißem Isopropanol aus. Der gesammelte Festkörper ergab 940 mg und hatte einen Schmelzpunkt von 133 bis 136°C.This hydrazone can be used to make other salts of N- (2-chloro-5-hydroxybenzyl) -N-methylhydrazine. For this purpose, however, it can more easily be obtained from the isolated free base of Example 5, a), by hydrolysis thereof with 3 mol of potassium hydroxide, this being dissolved in methanol, as stated in Example 6, a), and the process according to Example 6, b) is continued. By this method, salicylaldehyde-N- (2-chloro-5-hydroxybenzyl) -N-methylhydrazone was obtained in a yield of 560/0 based on the nitrosamine. c) N- (2-chloro-5-hydroxybenzyl) -N-methylhydrazinium dihydrogen phosphate 1.45 g (= 0.05 mol) of salicylaldehyde-N- (2-chloro-5-hydroxybenzyl) -N-methylhydrazone were in 30 ml of water , which contained 0.543 (= 0.0055 mol) of orthophosphoric acid, and this suspension was subjected to steam distillation until apparently all salicylaldehyde was removed. After cooling, the contents of the still were extracted with ether in order to separate off the minor oily components. The aqueous solution was then evaporated to dryness under reduced pressure. The oily residue crystallized from 10 ml of hot isopropanol with stirring. The collected solid was 940 mg and had a melting point of 133 to 136 ° C.

Die Umkristallisation des Festproduktes aus 17 ml heißem Äthanol ergab 680 mg N-(2-Chlor-5-hydroxybenzyl)-N-methylhydraziniumdihydrogenphosphat als farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 135 bis 135,5°C. Ausbeute 47,8 0/0. Beispiel ? a) Salicylaldehyd-N-(2-chlor-5-hydroxybenzyl)-N-äthylhydrazon Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 6, b) aus N-(3-Benzolsulfonyloxy-6-chlorbenzyl)-äthylnitrosamin in 38%iger Gesamtausbeute erhalten; der Schmelzpunkt betrug nach dem Umkristallisieren aus 100 bis 120m1 Petroläther 109 bis 110°C. b) Di-[N-(2-chlor-5-hydroxybenzyl)-N-äthylhydrazinium(1-E-)]-oxalat Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 5, b), in 690/0iger Ausbeute in Form farbloser Kristalle erhalten, deren Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 161 bis 162°C betrug.Recrystallization of the solid product from 17 ml of hot ethanol gave 680 mg of N- (2-chloro-5-hydroxybenzyl) -N-methylhydrazinium dihydrogen phosphate as colorless Platelets with a melting point of 135 to 135.5 ° C. Yield 47.8%. Example ? a) Salicylaldehyde-N- (2-chloro-5-hydroxybenzyl) -N-ethylhydrazone This compound was prepared according to the procedure of Example 6, b) from N- (3-benzenesulfonyloxy-6-chlorobenzyl) ethylnitrosamine obtained in 38% overall yield; the melting point was after recrystallization from 100 to 120m1 petroleum ether 109 to 110 ° C. b) Di- [N- (2-chloro-5-hydroxybenzyl) -N-ethylhydrazinium (1-E -)] oxalate This compound was prepared by following the procedure of Example 5, b), in 690/0 yield obtained in the form of colorless crystals, the melting point of which after recrystallization from ethanol was 161 to 162 ° C.

Das als Ausgangsmaterial benötigte N-(3-Benzolsulfonyloxy-6-chlorbenzyl)-äthylnitrosamin war als schwachbräunliches, leicht bewegliches 0I in einer Ausbeute von 94,5 % nach dem im Anschluß an Beispiel s angegebenen Verfahren aus N-(3-Benzolsulfonyloxy-6-chlorbenzyl)-äthylammoniumchlorid hergestellt worden.The N- (3-benzenesulfonyloxy-6-chlorobenzyl) ethylnitrosamine required as starting material was a pale brownish, easily mobile oil in a yield of 94.5% the procedure given in connection with Example s from N- (3-benzenesulfonyloxy-6-chlorobenzyl) ethylammonium chloride has been manufactured.

Beispiel 8 a) N-(3-Benzolsulfonyloxybenzyl)-N-äthylhydrazin Dieses Hydrazin wurde nach dem Verfahren des Beispiels 5, a), aus N-(3-Benzolsulfonyloxybenzyl)-äthylnitrosamin erhalten. b) N=(3-Benzolsulfonyloxybenzyl)-N-äthylhydrazinium(1 +)-hydrogenoxalat Dieses Oxalat wurde aus dem vorstehend angegebenen Hydrazin nach dem Verfahren des Beispiels 5, b), in Form farbloser Kristalle aus 10 Teilen (v/g) einer 5 : ]-Mischung aus Isopropanol und Wasser in 50%iger Ausbeute gewonnen; es hatte einen Schmelzpunkt von 145 bis 145,5'C (unter Zersetzung).Example 8 a) N- (3-Benzolsulfonyloxybenzyl) -N-ethylhydrazine This Hydrazine was obtained from N- (3-benzenesulfonyloxybenzyl) ethylnitrosamine by following the procedure of Example 5, a) obtain. b) N = (3-benzenesulfonyloxybenzyl) -N-ethylhydrazinium (1 +) - hydrogen oxalate This oxalate was prepared from the above hydrazine by the method of Example 5, b), in the form of colorless crystals from 10 parts (v / g) of a 5:] mixture obtained from isopropanol and water in 50% yield; it had a melting point from 145 to 145.5'C (with decomposition).

Das als Ausgangsmaterial benötigte N-(3-Benzolsulfonyloxybenzyl)-äthylnitrosamin war als blaßgelbes Öl in 89%iger Ausbeute nach dem im Anschluß an Beispiel s angegebenen Verfahren aus N-(3-Benzolsulfonyloxybenzyl)-äthylammoniumchlorid erhalten worden.The N- (3-benzenesulfonyloxybenzyl) ethylnitrosamine required as starting material was as a pale yellow oil in 89% yield according to that given in connection with Example s Process from N- (3-benzenesulfonyloxybenzyl) ethylammonium chloride has been obtained.

Beispiel 9 a) N-(3-Benzolsulfonyloxy-6-brombenzyl)-N-methylhydrazin Dieses Hydrazin wurde nach dem Verfahren des Beispiels 5, a), aus N-(3-Benzolsulfonyloxy-6-brombenzyl)-methylnitrosamin hergestellt. b) N-(3-Benzolsulfonyloxy-6-brombenzyl)-N-methylhydrazinium(1-I-)-hydrogenoxalat Dieses Oxalat wurde aus dem vorstehend angegebenen Hydrazin nach dem Verfahren des Beispiel 5, b), in Form farbloser Kristalle aus 10 Teilen (v/g) einer 10: ]-Mischung aus Isopropanol und Wasser hergestellt. Es hatte (unter Zersetzung) einen Schmelzpunkt von 169 bis 171'C. Ausbeute 490/,.Example 9 a) N- (3-benzenesulfonyloxy-6-bromobenzyl) -N-methylhydrazine This hydrazine was prepared from N- (3-benzenesulfonyloxy-6-bromobenzyl) -methylnitrosamine by the method of Example 5, a). b) N- (3-benzenesulfonyloxy-6-bromobenzyl) -N-methylhydrazinium (1-I -) - hydrogenoxalate This oxalate was obtained from the above hydrazine by the method of Example 5, b), in the form of colorless crystals from 10 parts (v / g) of a 10:] mixture of isopropanol and water. It had (with decomposition) a melting point of 169 to 171 ° C. Yield 490 / ,.

Das als Ausgangsmaterial benötigte N-(3-Benzolsulfonyloxy-6-brombenzyl)-methylnitrosamin war nach dem im Anschluß an Beispiel 5 angegebenen Verfahren aus N-(3-Benzolsulfonyloxy-6-brombenzyl)-methylammoniumchlorid erhalten worden. Im vorliegenden Falle wurde die Nitrosierung jedoch bei Zimmertemperatur in Lösung in wäßriger Essigsäure (7 Teile Eisessig auf drei Teile Wasser) vorgenommen unter anschließender Erwärmung auf 60°C während einer Zeit von 30 Minuten. Das Nitrosamin war als blasses gelbes Öl mit 93%iger Ausbeute erhalten worden. Beispiel 10 a) N-(3-Hydroxybenzyl)-N-äthylhydrazin 10 g (= 0,032 Mol) rohes N-(3-Benzolsulfonyloxybenzyl)-N-äthylhydrazin, welches nach dem Verfahren des Beispiels 5, a), aus N-(3-Benzolsulfonyloxybenzyl)-äthylnitrosamin erhalten worden war, wurden in 20 ml Methanol gelöst und 40 ml (= 0,05 Mol) 17%ige methanolische Kaliumhydroxydlösung zugegeben. Die Lösung wurde 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit äthanolischer Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, das Filtrat T zur Trockne verdampft, der Rückstand mit einem fi #berschuß an wasserfreiem Kaliumkarbonat behandelt und mit 200 ml Chloroform extrahiert. Der Festkörper wurde abfiltriert und das Chloroform evaporiert.The N- (3-benzenesulfonyloxy-6-bromobenzyl) methylnitrosamine required as starting material was by the procedure given in connection with Example 5 from N- (3-benzenesulfonyloxy-6-bromobenzyl) methylammonium chloride been received. In the present case, however, the nitrosation occurred at room temperature made in solution in aqueous acetic acid (7 parts of glacial acetic acid to three parts of water) with subsequent heating to 60 ° C for 30 minutes. The nitrosamine was obtained as a pale yellow oil in 93% yield. Example 10 a) N- (3-Hydroxybenzyl) -N-ethylhydrazine 10 g (= 0.032 mol) of crude N- (3-benzenesulfonyloxybenzyl) -N-ethylhydrazine, which following the procedure of Example 5, a), from N- (3-benzenesulfonyloxybenzyl) ethylnitrosamine was obtained, were dissolved in 20 ml of methanol and 40 ml (= 0.05 mol) of 17% strength methanolic potassium hydroxide solution added. The solution was taking 20 minutes Heated to reflux, cooled and acidified with ethanolic hydrochloric acid. The precipitation was filtered off, the filtrate T evaporated to dryness, the residue with a Treated excess of anhydrous potassium carbonate and treated with 200 ml of chloroform extracted. The solid was filtered off and the chloroform evaporated.

b) N-(3-Hydroxybenzyl)-N-äthylhydrazinium(1+)-hydrogenoxalat Das, wie vorstehend angegeben, erhaltene Hydrazin wurde in 15 ml Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von 3 g Oxalsäure in 10 ml Isopropanol versetzt. Der sich beim Stehen bei -10 ° C abscheidende Festkörper wurde aus einem Isopropanol- Wasser-Gemisch im Verhältnis 10: 1 umkristallisiert, wobei 4,5 g N-(3-Hydroxybenzyl)-N-äthylhydrazinium(1-[-)-hydrogenoxalat - 1s farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 133 bis 134°C entstanden. A :: 3"t cu X 54 °/o.b) N- (3-Hydroxybenzyl) -N-ethylhydrazinium (1 +) - hydrogenoxalate Das, hydrazine obtained as above was dissolved in 15 ml of isopropanol and a solution of 3 g of oxalic acid in 10 ml of isopropanol is added. The Standing at -10 ° C separating solids was made from an isopropanol Water mixture recrystallized in a ratio of 10: 1, with 4.5 g of N- (3-hydroxybenzyl) -N-ethylhydrazinium (1 - [-) - hydrogenoxalate - Colorless crystals with a melting point of 133 to 134 ° C were formed for 1 second. A :: 3 "t cu X 54 ° / o.

Beispiel 11 a) N-(3-Hydroxy-6-brombenzyl)-N-rr.ethylhydrazin 22,9 g (= 0,06 Mol) rohes, nach Beispiel 9, a), hergestelltes N-(3-Benzolsulfonyloxy-6-brombenzyl)-N-methylhydrazin wurden in 34m1 Methanol gelöst und sodann 66 ml = 0,18 Mol einer 17°/oigeri methanolischen Lösung von Kaliumhydroxyd zugegeben. Die Lösung wurde am Rückfluß 20 Minuten erhitzt, abgekühlt und 10 ml Eisessig zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne evaporiert.Example 11 a) N- (3-Hydroxy-6-bromobenzyl) -N-r.ethylhydrazine 22.9 g (= 0.06 mol) of crude N- (3-benzenesulfonyloxy-6-bromobenzyl) -N-methylhydrazine prepared according to Example 9, a) were dissolved in 34 ml of methanol and then 66 ml = 0.18 mol of a 17% methanolic Solution of potassium hydroxide added. The solution was heated to reflux for 20 minutes, cooled and added 10 ml of glacial acetic acid. The precipitate was filtered off and that Filtrate evaporated to dryness.

b) Salicylaldehyd-N-(3-hydroxy-6-brombenzyl)-N-methylhydrazon Das erhaltene Hydrazin wurde in 50 ml Äthanol und 100 ml Wasser gelöst und 6,7 ml = 0,06 Mol Salicylaldehyd zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit 2n-Salzsäure, Wasser, dil. Natriumkarbonat und Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert, wobei ein Rückstand von 10,35 g Salicylhydrazon, der sich nicht verfestigte, anfiel. c) N-(3-Hydroxy-6-brombenzyl)-N-methylhydrazinium(1-)-hydrogenoxalat Das nach b) erhaltene Hydrazon wurde mit 150 ml Wasser und 2,78 g Oxalsäure versetzt und das Gemisch so lange der Dampfdestillation unterworfen, bis das Destillat nach 6 Stunden frei von Salicylaldehyd war. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wurde mit Äther extrahiert und zur Trockne verdampft, wobei ein halbfester Rückstand entstand. Die Umkristallisation aus einem Isopropanol-Wasser-Gemisch (Verhältnis 10: 1) ergab N-(3-Hydroxy-6-brombenzyl)-N-methylhydrazinium(1+)-hydrogenoxalat als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 164'C (unter Zersetzung), Ausbeute 5,1 g, das entspricht 26 °/o. Beispiel 12 a) Salicylaldehyd-N-(2-hydroxybenzyl)-N-methylhydrazon 9 g (= 0,0285 Mol) N-(2-p-Toluolsulfonyloxybenzyl)-methylnitrosamin wurden in 40 ml Methanol unter Erwärmen gelöst und eine Lösung von 6 g = 0,09 Mol Kaliumhydroxyd in 40 ml Methanol hinzugefügt, wobei das Gemisch ständig unter Stickstoff gehalten wurde. Das Gemisch wurde 10 Minuten auf 50'C erwärmt und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wurden 6 ml Eisessig zugefügt, das dabei ausgefällte Kalium-p-toluolsulfonat abfiltriert und mit wenig Methanol gewaschen, 32 ml Eisessig und 16 ml Wasser zugefügt und das Methanol unter leichtem Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde unter Rühren auf 50'C erwärmt und sodann innerhalb von 30 Minuten 8 g (= 0,123 Grammatom) analytisch reines Zinkpulver in solchen Teilmengen zugegeben, daß eine Temperatur von 50 bis 55 - C aufrechterhalten blieb. Nach Beendigung der Zugabe wurde noch 1 Stunde weitergerührt, das nicht in Reaktion getretene Zink abfiltriert, das Filtrat mit Wasser auf 200 ml verdünnt und 3,2 ml = 0,0285 Mol Salicylaldehyd zugesetzt. Dieses Gemisch wurde 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und das niedergeschlagene Öl, welches sich nach Ankratzen verfestigte. abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.b) Salicylaldehyde-N- (3-hydroxy-6-bromobenzyl) -N-methylhydrazone Das obtained hydrazine was dissolved in 50 ml of ethanol and 100 ml of water and 6.7 ml = 0.06 mol of salicylaldehyde was added. The mixture was on the steam bath for 30 minutes heated, cooled and extracted with ether. The ethereal solution was treated with 2N hydrochloric acid, Water, dil. Washed sodium carbonate and water, then dried over sodium sulfate and the ether is distilled off, leaving a residue of 10.35 g of salicylhydrazone, the did not solidify, accrued. c) N- (3-Hydroxy-6-bromobenzyl) -N-methylhydrazinium (1 -) - hydrogen oxalate The hydrazone obtained according to b) was admixed with 150 ml of water and 2.78 g of oxalic acid and the mixture subjected to steam distillation until the distillate after Was free of salicylaldehyde for 6 hours. The remaining aqueous solution was extracted with ether and evaporated to dryness, leaving a semi-solid residue. Recrystallization from an isopropanol / water mixture (ratio 10: 1) gave N- (3-Hydroxy-6-bromobenzyl) -N-methylhydrazinium (1 +) - hydrogenoxalate as colorless crystals with a melting point of 163 to 164'C (with decomposition), yield 5.1 g, the corresponds to 26%. Example 12 a) Salicylaldehyde-N- (2-hydroxybenzyl) -N-methylhydrazone 9 g (= 0.0285 mol) of N- (2-p-toluenesulfonyloxybenzyl) -methylnitrosamine were in 40 ml of methanol dissolved with heating and a solution of 6 g = 0.09 mol of potassium hydroxide added in 40 ml of methanol, the mixture being kept constantly under nitrogen became. The mixture was heated to 50 ° C. for 10 minutes and then at room temperature for 2 hours ditched. Then 6 ml of glacial acetic acid were added, the precipitated potassium p-toluenesulfonate filtered off and washed with a little methanol, 32 ml of glacial acetic acid and 16 ml of water were added and the methanol is distilled off under a slight vacuum. The residue was under Stirring heated to 50'C and then within 30 minutes 8 g (= 0.123 gram atom) analytically pure zinc powder added in such portions that a temperature from 50 to 55 - C was maintained. After the addition was finished, was still The mixture was stirred for a further 1 hour, the zinc which had not reacted was filtered off, the filtrate diluted with water to 200 ml and added 3.2 ml = 0.0285 mol of salicylaldehyde. This mixture was heated on the steam bath for 5 minutes, cooled and the precipitated Oil that solidified after scratching. filtered off, washed with water and dried.

Die Ausbeute an Salicylhydrazon betrug 5,8 g, Schmelzpunkt 91 bis 93 - C, das sind 75 °/o Gesamtausbeute. b) N-(2-Hydroxybenzyl)-N-methylhydrazin Das erhaltene Salicylhydrazon wurde in einer Lösung von 2,4 g = 0,0245 Mol Schwefelsäure in 50 ml Wasser suspendiert und das Gemisch der Dampfdestillation unterworfen. Nach einer Stunde war im Destillat kein Salicylaldehyd mehr vorhanden. Der Rückstand wurde mit 50 ml Äther extrahiert, und die wäßrige Phase mit 1 Äquivalent einer gesättigten Lösung von Bariumhydroxyd versetzt. DerNiederschlag wurde kurze Zeit mit CO2 behandelt und sodann das Bariumsulfat und das Carbonat abzentrifugiert. Die Prüfung ergab einen Gehalt von 3,1 g an freiem Hydrazin, das entspricht 900f, c) N-(2-Hydroxybenzyl)-N-methylhydrazinium(1 +)-mandelat 50 ml einer wäßrigen Lösung von 1 g des freien Hydrazins wurden mit 1 g racemischer Mandelsäure versetzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft und der Rückstand mit Äther gewaschen. Es wurden 1,8 g N-(2-Hydroxybenzyl)-N-methylhydrazinium(1 +)-mandelat mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 121'C erhalten. Diese Verbindung läßt sich aus Isopropanol unter Erzielung von farblosen Prismen des Schmelzpunktes 123 bis 124'C umkristallisieren.The yield of salicylhydrazone was 5.8 g, melting point 91 bis 93 - C, that is 75% total yield. b) N- (2-hydroxybenzyl) -N-methylhydrazine The salicylhydrazone obtained was in a solution of 2.4 g = 0.0245 mol of sulfuric acid suspended in 50 ml of water and the mixture subjected to steam distillation. To one hour there was no more salicylaldehyde in the distillate. The residue was extracted with 50 ml of ether, and the aqueous phase with 1 equivalent of a saturated Solution of barium hydroxide added. The precipitate was treated with CO2 for a short time and then centrifuged off the barium sulfate and carbonate. The test showed a content of 3.1 g of free hydrazine, which corresponds to 900f, c) N- (2-hydroxybenzyl) -N-methylhydrazinium (1 +) - Mandelat 50 ml of an aqueous solution of 1 g of the free hydrazine were with 1 g of racemic mandelic acid are added. The solution was made under reduced pressure evaporated to dryness and the residue washed with ether. 1.8 g of N- (2-hydroxybenzyl) -N-methylhydrazinium (1 +) - almond paste with a melting point of 120 to 121'C. This connection can be obtained from isopropanol to obtain colorless prisms of the melting point Recrystallize from 123 to 124'C.

Das als Ausgangsmaterial benötigte N-(2-p-Toluolsulfonyloxybenzyl)-methylnitrosamin war auf folgende Weise erhalten worden 10 g = 0,31 Mol N-(2-p-Toluolsulfonyloxybenzyl)-methylammoniumchlorid wurden in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 50 ml Eisessig bei 35'C gelöst und 2,11 g (= 0,031 Mol) Natriumnitrit zugefügt. Die Lösung wurde durchgewirbelt, bis sich das Nitrit aufgelöst hatte, und dann 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 8,3 g einer farblosen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 83,5 bis 84,5'C erhalten wurden. Durch Verdünnung der Mutterlaugen mit 200 ml Wasser konnte eine weitere Ausbeute von 0,72 g einer bei 82 bis 82,5'C schmelzenden Substanz erhalten werden, so daß die Gesamtausbeute 9 g betrug, was 920/, entspricht.The N- (2-p-toluenesulfonyloxybenzyl) methylnitrosamine required as a starting material was obtained in the following manner. 10 g = 0.31 mol of N- (2-p-toluenesulfonyloxybenzyl) methylammonium chloride were added in a mixture of 50 ml of water and 50 ml Dissolved glacial acetic acid at 35 ° C. and added 2.11 g (= 0.031 mol) of sodium nitrite. The solution was swirled until the nitrite had dissolved and then allowed to stand at room temperature for 3 hours. The resulting precipitate was filtered off, washed with water and dried, 8.3 g of a colorless substance having a melting point of 83.5 to 84.5 ° C. being obtained. By diluting the mother liquors with 200 ml of water, a further yield of 0.72 g of a substance melting at 82 to 82.5 ° C. could be obtained, so that the total yield was 9 g, which corresponds to 920 %.

Beispiel 13 Salicylaldehyd-N'-(2-hydroxybenzyl)-N'-isopropylhydrazon 33,5 g (= 0,173 Mol) N-(2-Hydroxybenzyl)-isopropylnitrosamin wurden in 150 ml Essigsäure gelöst und 150 ml Wasser zugegeben. 45,05 g (= 0,69 Grammatom) Zinkpulver analytischer Reinheit wurden innerhalb von 15 Minuten in kleinen Mengen unter Rühren der auf 50°C gehaltenen Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde unter Rühren auf 50'C gehalten und sodann abfiltriert. Der Filterkuchen wurde mit 50 ml Wasser aufgeschlämmt und sodann wieder filtriert.Example 13 Salicylaldehyde-N '- (2-hydroxybenzyl) -N'-isopropylhydrazone 33.5 g (= 0.173 mol) of N- (2-hydroxybenzyl) -isopropylnitrosamine were dissolved in 150 ml of acetic acid and 150 ml of water were added. 45.05 g (= 0.69 gram atom) of analytical grade zinc powder were added in small amounts over the course of 15 minutes to the solution kept at 50 ° C. while stirring. The reaction mixture was kept at 50.degree . C. with stirring for a further hour and then filtered off. The filter cake was slurried with 50 ml of water and then filtered again.

Dic vereinigten Filtrate wurden mit 20,4 g (- 0,167 Mol) Salicylaldehyd vermischt und nach 15 Minuten Stehenlassen wurde das Gemisch mit 200 ml Wasser versetzt, welches langsam unter Rühren zugefügt wurde. Es wurden 41,37 g eines Produktes, welches aus 125 ml heißem Toluol umkristallisiert werden konnte, mit dem Schmelzpunkt 130 bis 132°C erhalten, was einer Ausbeute von 840/, entspricht.The combined filtrates were mixed with 20.4 g (-0.167 mol) of salicylaldehyde mixed and after 15 minutes standing, the mixture was mixed with 200 ml of water, which was added slowly with stirring. There were 41.37 g of a product which could be recrystallized from 125 ml of hot toluene, with the melting point 130 to 132 ° C obtained, which corresponds to a yield of 840 /.

So wurden 39,1 g (790/, Ausbeute) Hydrazon mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 134°C erhalten.39.1 g (790 /, yield) hydrazone with a melting point of 132 to 134 ° C. were obtained.

Die reine Verbindung kristallisierte aus Di-n-butyläther (10 Teile [v/g] in farblosen Prismen mit dem Schmelzpunkt 133 bis 134°C.The pure compound crystallized from di-n-butyl ether (10 parts [v / g] in colorless prisms with a melting point of 133 to 134 ° C.

Das als Ausgangsmaterial benötigte N-(2-Hydroxybenzyl)-isopropylnitrosamin war in folgender Weise erhalten worden Zunächst wurde nach dem im Anschluß an das Beispiel 16 angegebene Verfahren N-(2-p-Toluolsulfonyloxybenzyl)-isopropylnitrosamin aus N-(2-p-Toluolsulfonyloxybenzyl) - isopropylammoniumchlorid hergestellt, aber als Lösungsmittel Essigsäure verwendet. Das Produkt wurde durch Einengung des Reaktionsgemisches auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen Volumens isoliert und dann langsam unter Rühren in Wasser gegossen. Das Nitrosamin wurde in 59°/oiger Ausbeute nach Umkristallisieren aus Äthanol (2 Teile [v/g]) erhalten; Schmelzpunkt 92 bis 93,5°C. Die reine Verbindung kristallisiert aus Äthanol in langen blassen cremefarbenen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 93,5 bis 94,5°C.The N- (2-hydroxybenzyl) isopropylnitrosamine required as starting material was obtained in the following way Procedure given in Example 16 N- (2-p-Toluenesulfonyloxybenzyl) -isopropylnitrosamine made from N- (2-p-toluenesulfonyloxybenzyl) isopropylammonium chloride, but acetic acid used as solvent. The product was obtained by concentrating the reaction mixture isolated to about half of its original volume and then slowly taking it down Stir poured into water. The nitrosamine was in 59% yield after recrystallization obtained from ethanol (2 parts [v / g]); Melting point 92 to 93.5 ° C. The pure connection crystallizes from ethanol in long pale cream colored needles with a melting point from 93.5 to 94.5 ° C.

Zur Herstellung von N-(2-Hydroxybenzyl)-isopropylnitrosamin wurden 74,3 g (= 0,213 Mol) N-(2-p-Toluolsulfonyloxybenzyl)-isopropylnitrosamin in 150 ml Methanol suspendiert und die Suspension unter Stickstoff gerührt, wobei langsam eine Lösung von 42,1g = 0,64 Mol Kaliumhydroxyd in 280 ml Methanol zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Essigsäure auf pH 6 angesäuert, bevor es in einem rotierenden Film-Evaporator abgedunstet wurde. Zum Rückstand wurde Wasser gegeben und das Produkt mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu 47,5 g eines Öles evaporiert, welches in 60 ml warmem Di-n-butyläther gelöst wurde. Beim Abkühlen der Lösung kristallisierte das Produkt in blassen gelben Prismen mit einem Schmelzpunkt von 79 bis 81°C aus. Ein zweiter Anteil an Kristallen wurde durch Einengung der Mutterlaugen zu etwa 30 ml erhalten, wobei sich eine Gesamtausbeute von 35,02 g, das sind 84,7 °/o, ergab.For the production of N- (2-Hydroxybenzyl) -isopropylnitrosamine were 74.3 g (= 0.213 mol) of N- (2-p-toluenesulfonyloxybenzyl) -isopropylnitrosamine in 150 ml of methanol suspended and the suspension stirred under nitrogen, slowly a solution of 42.1 g = 0.64 mol of potassium hydroxide in 280 ml of methanol was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then made up with acetic acid pH 6 acidified before being evaporated in a rotating film evaporator. Water was added to the residue and the product was extracted with ether. The ethereal The extract was dried over sodium sulfate and evaporated to 47.5 g of an oil, which was dissolved in 60 ml of warm di-n-butyl ether. On cooling the solution crystallized the product in pale yellow prisms with a melting point of 79 to 81 ° C. A second proportion of crystals became approximately due to the concentration of the mother liquors 30 ml were obtained, with a total yield of 35.02 g, that is to say 84.7%.

N-(2-Hydroxybenzyl)-isopropylnitrosamin kristallisiert aus Di-n-butyläther (5 Teile [v/g]) in sehr blassen cremefarbenen Prismen, die einen Schmelzpunkt von 79 bis 80°C aufweisen. Beispiel 14 Salicylaldehyd-N'-(3-brom-2-hydroxybenzyl)-N'-methylhydrazon Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren des Beispiels 13 aus N-(3-Brom-2-hydroxybenzyl)-methylnitrosamin in 62o/oiger Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von 124,5 bis 126,5°C nach der Umkristallisation des Rohproduktes aus Äthanol (10 Teile [v/g]) erhalten.N- (2-Hydroxybenzyl) isopropylnitrosamine crystallizes from di-n-butyl ether (5 parts [v / g]) in very pale cream colored prisms that have a melting point of 79 to 80 ° C. Example 14 Salicylaldehyde-N '- (3-bromo-2-hydroxybenzyl) -N'-methylhydrazone This compound was prepared according to the procedure of Example 13 from N- (3-bromo-2-hydroxybenzyl) methylnitrosamine in 62% yield with a melting point of 124.5 to 126.5 ° C. after recrystallization of the crude product from ethanol (10 parts [v / g]).

Die reine Verbindung kristallisiert in Prismen mit einem Schmelzpunkt von 129 bis 130°C.The pure compound crystallizes in prisms with a melting point from 129 to 130 ° C.

Das als Ausgangsmaterial benötigte N-(3-Brom-2-hydroxybenzyl)-methylnitrosamin war nach dem im Anschluß an Beispiel 13 angegebenen Verfahren in 97°/oiger Gesamtausbeute aus N-(2-Benzolsulfonyloxy-3-brombenzyl)-methylammoniumchlorid erhalten worden, jedoch kristallisierte in vorliegendem Fall das Rohprodukt beim Eingießen in Wasser aus, wodurch sich die Ätherextraktion erübrigte; das Rohprodukt hatte einen Schmelzpunkt von 85 bis 90°C. Reines N-(2-Hydroxy-3-brombenzyl)-methylnitrosamin kristallisiert aus Di-n-butyläther (10 Teile [v/g]) in farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 109'C. Beispiel 15 Salicylaldehyd-N'-(4-brom-3-hydroxybenzyl)-N'-methylhydrazon Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 13 aus N-(4-Brom-3-hydroxybenzyl)-methylnitrosamin in 78°/oiger Ausbeute nach Umkristallisieren des Rohproduktes aus Äthanol mit einem Schmelzpunkt von 123,5 bis 125°C hergestellt.The N- (3-bromo-2-hydroxybenzyl) -methylnitrosamine required as starting material had been obtained in 97% total yield from N- (2-benzenesulfonyloxy-3-bromobenzyl) -methylammonium chloride by the method given in connection with Example 13, however, in the present case, the crude product crystallized out when poured into water, making the ether extraction unnecessary; the crude product had a melting point of 85 to 90 ° C. Pure N- (2-hydroxy-3-bromobenzyl) methylnitrosamine crystallizes from di-n-butyl ether (10 parts [v / g]) in colorless prisms with a melting point of 108 to 109 ° C. EXAMPLE 15 Salicylaldehyde-N '- (4-bromo-3-hydroxybenzyl) -N'-methylhydrazone This compound was obtained by following the procedure of Example 13 from N- (4-bromo-3-hydroxybenzyl) -methylnitrosamine in 78% yield after recrystallization of the crude product from ethanol with a melting point of 123.5 to 125 ° C.

Das als Ausgangsmaterial benötigte N-(4-Brom-3-hydroxybenzyl)-methylnitrosamin war nach dem im Anschluß an Beispiel 13 angegebenen Verfahren in 92o/oiger Gesamtausbeute mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 134°C aus N-(4-Brom-3-hydroxybenzolsulfonylbenzyl)-methylnitrosamin erhalten worden. Die reine Verbindung kristallisierte in Gestalt kleiner Stäbchen aus Di-n-butyläther (20 Teile [v/g]) mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 135,5°C. Beispiel 16 Salicylaldehyd-N'-(3-hydroxybenzyl)-N'-cyclopropylhydrazon Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 13 aus N-(3-Hydroxybenzyl)-methylnitrosamin in 55,4°/jger Ausbeute erhalten; die Verbindung besaß nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Di-n-butyläther (etwa 8 Teile [v/g]) einen Schmelzpunkt von 135 bis 138°C.The N- (4-bromo-3-hydroxybenzyl) -methylnitrosamine required as starting material was obtained from N- (4-bromo-3 in 92% overall yield with a melting point of 132 to 134 ° C. by the method given in connection with Example 13) hydroxybenzenesulfonylbenzyl) methylnitrosamine. The pure compound crystallized in the form of small rods from di-n-butyl ether (20 parts [v / g]) with a melting point of 134 to 135.5 ° C. Example 16 Salicylaldehyde-N '- (3-hydroxybenzyl) -N'-cyclopropylhydrazone This compound was obtained by following the procedure of Example 13 from N- (3-hydroxybenzyl) -methylnitrosamine in a yield of 55.4%; the compound had a melting point of 135 to 138 ° C. after the crude product had been recrystallized from di-n-butyl ether (about 8 parts [v / g]).

Das reine Hydrazon kristallisiert aus dem eben genannten Lösungsmittel in Gestalt sehr schwachgelber Prismen mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 140,5 ° C. Beispiel 17 Salicylaldehyd-N'-(3-hydroxybenzyl)-N'-isopropylhydrazon Eine methanolische Lösung von N-(3-Hydroxybenzyl)-isopropylnitrosamin, die aus N-(3-Benzolsulfonyloxybenzyl)-isopropylnitrosamin erhalten worden war, wurde mit Essigsäure angesäuert und dann mit Zink gemäß Beispiel 13 reduziert. Das Produkt wurde in 65%iger Gesamtausbeute erhalten. Die Umkristallisation aus Toluol (1,5 Teile [v/g]) ergab kleine Prismen mit einem Schmelzpunkt von 116 bis 117°C. Beispiel 18 Salicylaldehyd-N'-(3-brom-4-hydroxybenzyl)-N'-methylhydrazon Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 13 aus N-(3-Brom-4-hydroxybenzyl)-methylnitrosamin in 81%iger Ausbeute in Form von Prismen nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Toluol (10 Teile [v/g]) gewonnen; Schmelzpunkt 184,5 bis 185,5°C.The pure hydrazone crystallizes from the solvent just mentioned in the form of very pale yellow prisms with a melting point of 139 to 140.5 ° C. Example 17 Salicylaldehyde-N '- (3-hydroxybenzyl) -N'-isopropylhydrazone A methanolic Solution of N- (3-Hydroxybenzyl) -isopropylnitrosamine, which consists of N- (3-Benzolsulfonyloxybenzyl) -isopropylnitrosamine was acidified with acetic acid and then with zinc according to Example 13 reduced. The product was obtained in 65% overall yield. The recrystallization from toluene (1.5 parts [v / g]) gave small prisms with a melting point of 116 up to 117 ° C. Example 18 Salicylaldehyde-N '- (3-bromo-4-hydroxybenzyl) -N'-methylhydrazone This compound was prepared from N- (3-bromo-4-hydroxybenzyl) methylnitrosamine by following the procedure of Example 13 in 81% yield in the form of prisms after recrystallization of the crude product obtained from toluene (10 parts [v / g]); Melting point 184.5 to 185.5 ° C.

Das als Ausgangsmaterial benötigte N-(3-Brom-4-hydroxybenzyl)-methylnitrosamin war in folgender Weise erhalten worden Eine Lösung von 2 g (= 0,008 Mol) N-(3-Brom-4-hydroxybenzyl)-methylammoniumchlorid in 25 ml Wasser, welches 0,5 ml Eisessig enthielt, wurde mit 0,55 g (= 0,008 Mol) Natriumnitrit versetzt. Nachdem die Lösung 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen war, wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.The N- (3-bromo-4-hydroxybenzyl) methylnitrosamine required as starting material was obtained in the following manner: A solution of 2 g (= 0.008 mol) of N- (3-bromo-4-hydroxybenzyl) methylammonium chloride in 25 ml of water, which contained 0.5 ml of glacial acetic acid, was 0.55 g (= 0.008 mol) Sodium nitrite added. After the solution is left to stand at room temperature for 30 minutes the precipitate was filtered off, washed with water and dried.

Die Umkristallisation aus Di-n-butyläther (10 Teile [v/g]) ergab gelbe Prismen, Schmelzpunkt 139,5 bis 140,5°C; Ausbeute 77°/o. Beispiel 19 N'-(3-Hydroxybenzyl)-N'-isopropylhydrazinium(1+)-dihydrogenphosphat 5,42 g (= 0,019 Mol) Salicylaldehyd-N'-(3-hydroxybenzyl)-N'-isopropylhydrazon wurden in 28 ml n - HZS04 suspendiert und das Gemisch so lange einer Wasserdampfdestillation unterworfen, bis kein Salicylaldehyd im Dampfdestillat mehr festgestellt werden konnte. Die Lösung wurde mit 88%iger Orthophosphorsäure (2,12 g = 0,019 Mol), sodann mit 2,62 g = 0,019 MoI Kaliumcarbonat und schließlich mit Kohle versetzt. Die Lösung wurde abfiltriert und in einem rotierenden Filmverdampfer unter Verwendung der Wasserstrahlpumpe zur Trockne evaporiert. Um die restlichen Spuren Wasser zu beseitigen, wurde der Rückstand zweimal mit je 50 ml Isopropanol behandelt und in einem Filmverdampfer zur Trockne eingedampft. Dann wurde der Rückstand mit 100 ml siedendem Methanol extrahiert und das Kaliumsulfat durch Filtration abgetrennt. Nach dem Verdampfen der methanolischen Lösung zur Trockne wurden 2,36 g, das sind 44,70/" an N'-(3-Hydroxybenzyl)-N'-isopropylhydraziniumdihydrogenphosphat als Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 175°C erhalten. Dieser wurde durch Auflösung in 15 ml heißem 75%igen wäßrigen Isopropanol, Abfiltrieren der Lösung und Zufügen von 15 ml Isopropanol zu dem Filtrat gereinigt, wonach 2,19 g, das entspricht 41,40/0, mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 178°C erhalten wurden.Recrystallization from di-n-butyl ether (10 parts [v / g]) gave yellow Prisms, melting point 139.5 to 140.5 ° C; Yield 77%. Example 19 N '- (3-Hydroxybenzyl) -N'-isopropylhydrazinium (1 +) - dihydrogen phosphate 5.42 g (= 0.019 moles) of salicylaldehyde-N '- (3-hydroxybenzyl) -N'-isopropylhydrazone suspended in 28 ml of n - HZS04 and the mixture subjected to steam distillation subjected until no more salicylaldehyde can be found in the steam distillate could. The solution was made with 88% orthophosphoric acid (2.12 g = 0.019 mol), then with 2.62 g = 0.019 mol of potassium carbonate and finally with charcoal. The solution was filtered off and placed on a rotary film evaporator using the water aspirator evaporated to dryness. To remove the remaining traces of water, the The residue is treated twice with 50 ml of isopropanol each time and in a film evaporator evaporated to dryness. Then the residue was washed with 100 ml of boiling methanol extracted and the potassium sulfate separated by filtration. After evaporation the methanolic solution to dryness was 2.36 g, that is 44.70 / "of N '- (3-hydroxybenzyl) -N'-isopropylhydrazinium dihydrogen phosphate obtained as a solid with a melting point of 173 to 175 ° C. This was through Dissolve in 15 ml of hot 75% strength aqueous isopropanol, filter off the solution and adding 15 ml of isopropanol to the filtrate, after which 2.19 g that corresponds 41.40 / 0, with a melting point of 176 to 178 ° C.

Das reine Salz scheidet sich aus heißem 75%igem Isopropanol in Prismen mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 178°C ab.The pure salt separates from hot 75% isopropanol in prisms with a melting point of 177 to 178 ° C.

Beispiel 20 N'-(2-Hydroxybenzyl)-N'-isopropylhydrazinium(1-I-)-dihydrogenphosphat Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 19 aus Salicylaldehyd - N'- (2 - hydroxybenzyl) - N'- isopropylhydrazon hergestellt. Der Rückstand des methanolischen Extraktes konnte nur zum Kristallisieren gebracht werden, nachdem er in einem heißen Gemisch aus Äthanol und Isopropanol (etwa im Verhältnis 10 Teile [v/g], 1 : 1) gelöst worden war, aus der sich das Salz sehr langsam kristallin abschied, wobei die Ausbeute 40,5% betrug und der Schmelzpunkt bei 155 bis 160°C lag.Example 20 N '- (2-Hydroxybenzyl) -N'-isopropylhydrazinium (1-I -) - dihydrogen phosphate This compound was prepared according to Example 19 from salicylaldehyde - N'- (2 - hydroxybenzyl) - N'-isopropylhydrazone produced. The residue of the methanolic extract could only be made to crystallize after being in a hot mixture from ethanol and isopropanol (approximately in a ratio of 10 parts [v / g], 1: 1) was, from which the salt separated out very slowly in crystalline form, with the yield Was 40.5% and the melting point was 155 to 160 ° C.

Das Hydraziniumphosphat kann durch Auflösen in heißem Methanol (5 Teile [v/g]) und Zugabe von Isopropanol (5 Teile [v/g]) zur abfiltrierten Lösung gereinigt werden, wobei farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 164,5 bis 165,5°C anfielen. Beispiel 21 Di-(N'-3-hydroxybenzyl)-N'-cyclopropylhydrazinium(; )-oxalat Diese Verbindung wurde nach Beispiel 19 aus Salicylaldehyd-N'-(3-hydroxybenzyl)-N'-cyclopropylhydrazon hergestellt, wobei indes an Stelle von Phosphorsäure die theoretisch erforderliche Menge an Oxalsäure eingesetzt wurde. Die Ausbeute betrug 510/0 nach Umkristallisieren des rohen Salzes aus 10 Teilen [v/g] eines 60%igen wäßrigen Isopropanols. Der Schmelzpunkt betrug 174 bis 174,5°C (unter Zersetzung).The hydrazinium phosphate can be purified by dissolving it in hot methanol (5 parts [v / g]) and adding isopropanol (5 parts [v / g]) to the filtered solution, leaving colorless prisms with a melting point of 164.5 to 165.5 ° C. Example 21 Di- (N'-3-hydroxybenzyl) -N'-cyclopropylhydrazinium (;) -oxalate This compound was prepared according to Example 19 from salicylaldehyde-N '- (3-hydroxybenzyl) -N'-cyclopropylhydrazone, with instead of phosphoric acid, the theoretically required amount of oxalic acid was used. The yield was 510/0 after recrystallization of the crude salt from 10 parts [v / g] of a 60% strength aqueous isopropanol. The melting point was 174 to 174.5 ° C. (with decomposition).

Die reine Verbindung kristallisierte aus 20 Teilen [v/g] Methanol in farblosen Rhomben mit einem Schmelzpunkt von 174,5 bis 175,0 (unter Zersetzung) aus. Beispiel 22 N'-(3-Brom-2-hydroxybenzyl)-N'-methylhydrazinium(1+)-dihydrogenphosphat Diese Verbindung wurde nach Beispiel 19 aus Salicylaldehyd-N'-(3-brom-2-hydroxybenzyl)-N'-methylhydrazon hergestellt mit dem Unterschied, daß die Sulfationen aus der Lösung nach der Wasserdampfdestillation durch Zugabe der theoretischen Menge an Bariumhydroxydlösung ausgefällt und das Bariumsulfat abzentrifugiert wurden. Sodann wurde zur Lösung Phosphorsäure zugegeben und das Hydraziniumphosphat durch Abdunsten der Lösung zur Trockne isoliert unter anschließender Trocknung gemäß Beispiel 23. Die Ausbeute betrug 43 0/0, der Schmelzpunkt lag bei 185 bis 186°C.The pure compound crystallized from 20 parts [v / g] of methanol in colorless rhombuses with a melting point of 174.5 to 175.0 (with decomposition). Example 22 N '- (3-Bromo-2-hydroxybenzyl) -N'-methylhydrazinium (1 +) - dihydrogen phosphate This compound was prepared according to Example 19 from salicylaldehyde-N' - (3-bromo-2-hydroxybenzyl) -N'- methylhydrazone produced with the difference that the sulfate ions were precipitated from the solution after steam distillation by adding the theoretical amount of barium hydroxide solution and the barium sulfate was centrifuged off. Phosphoric acid was then added to the solution and the hydrazinium phosphate was isolated by evaporating the solution to dryness with subsequent drying as in Example 23. The yield was 43%, the melting point was 185 to 186 ° C.

Das reine Salz kristallisiert aus wäßrigem lsopropanol in Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 192°C.The pure salt crystallizes from aqueous isopropanol in platelets with a melting point of 191 to 192 ° C.

Beispiel 23 N'-(4-Brom-3-hydroxybenzyl)-N'-methylhydrazinium(1-@-)-dihydrogenphosphat Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 22 aus Salicylaldehyd-N'-(4-brom-3-hydroxybenzyl)-N'-methylhydrazon in 76%iger Ausbeute erhalten. Sie fiel als farblose Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 177°C nach dem Umkristallisieren aus Methanol an.Example 23 N '- (4-Bromo-3-hydroxybenzyl) -N'-methylhydrazinium (1 - @ -) - dihydrogen phosphate This compound was prepared according to Example 22 from salicylaldehyde-N '- (4-bromo-3-hydroxybenzyl) -N'-methylhydrazone obtained in 76% yield. It fell as colorless platelets with a melting point from 176 to 177 ° C after recrystallization from methanol.

Beispiel 24 N'-(3-Brom-4-hydroxybenzyl)-N'-methylhydrazinium(1+)-chlorid Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 19 aus Salicylaldehyd-N'-(3-brom-4-hydroxybenzyl)-N'-methylhydrazon hergestellt, mit der Abänderung, daß die rohe Sulfatlösung, die bei der Wasserdampfdestillation anfiel, mit einem Überschuß von Natriumcarbonatlösung versetzt wurde, um das freie Hydrazin als gummiartigen Festkörper abzuscheiden. Dieser wurde in Äthanol, dem ein kleiner Überschuß an äthanolischer Salzsäure zugefügt wurde, gelöst, die Lösung zum Sieden erhitzt, mit Filter und Kohle behandelt, heiß abfiltriert, abgekühlt und mit Äther verdünnt. Das so kristallin erhaltene Salz wurde aus Äthanol (10 Teile [v/g]) umkristallisiert, wobei farblose Prismen mit dem Schmelzpunkt 182 bis 182,5°C in 35°/oiger Ausbeute anfielen.Example 24 N '- (3-Bromo-4-hydroxybenzyl) -N'-methylhydrazinium (1 +) - chloride This compound was prepared according to Example 19 from salicylaldehyde-N' - (3-bromo-4-hydroxybenzyl) -N'- methylhydrazone produced, with the modification that the crude sulfate solution, which was obtained in the steam distillation, was treated with an excess of sodium carbonate solution in order to separate out the free hydrazine as a rubbery solid. This was dissolved in ethanol to which a small excess of ethanolic hydrochloric acid had been added, the solution was heated to boiling, treated with filter and charcoal, filtered off while hot, cooled and diluted with ether. The salt thus obtained in crystalline form was recrystallized from ethanol (10 parts [v / g]), whereby colorless prisms with a melting point of 182 to 182.5 ° C. were obtained in a yield of 35%.

Claims

Claims: 1. Process for the preparation of hydroxybenzyl hydrazines or their O-acylates of the general formula in which X is chlorine or bromine, n is 0, 1, 2 or 3, R is a lower alkyl group and R 'is a hydrogen atom or an acyl group, as well as their acid addition salts, characterized in that hydroxybenzyl-N-nitrosamines or their O -Acylates of the general formula in which X, n, R and R 'have the meaning given, which are obtained by reaction of secondary hydroxybenzylamines or their O-acylates of the general formula in which X, n, R and R 'have the meaning given, have been obtained with nitrous acid or a lower alkyl nitrite in the presence of acid, reduced with zinc in the presence of acetic acid, the hydrazines optionally isolated in the form of their hydrazones of a volatile aldehyde and the hydrazines are regenerated from the hydrazones by the action of aqueous acid at elevated temperature with separation of the aldehyde formed by steam distillation.

2. The method according to claim 1, characterized in that any O-acyl group present is hydrolytically splits off.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that as Starting material N- (3-hydroxybenzyl) -methylnitrosamine used.