DE1163320B

DE1163320B - Process for the production of 1,11áxidosteroids and their conversion products

Info

Publication number: DE1163320B
Application number: DEC23453A
Authority: DE
Inventors: Dr Albert Wettstein; Dr Georg Anner; Dr Jaroslav Kalvoda; Dr Oskar Jeger
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1960-03-02
Filing date: 1961-02-21
Publication date: 1964-02-20

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES 4i07¥W PATENTAMT Internat. KL: C 07 c FEDERAL REPUBLIC OF GERMANY GERMAN 4i07 ¥ W PATENT OFFICE Internat. KL: C 07 c

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:Number:
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Registration date:
Display day:

Deutsche KL: 12 ο-25/02 German KL: 12 ο -25/02

C 23453 IVb/12 ο
21. Februar 1961
20. Februar 1964C 23453 IVb / 12 ο
February 21, 1961
February 20, 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ι,ΙΙα-Oxidosteroiden und deren Umwandlungsprodukten. Ι,ΙΙα-Oxidosteroide sind bisher in der Literatur noch nicht beschrieben. Diese neue Verbindungsklasse beansprucht besonderes Interesse, da durch Aufspaltung des Oxydringes unter gewissen Bedingungen 1-Dehydro-l la-hydroxy-steroide gebildet werden, womit ein neuer Weg zu den in therapeutischer Hinsicht wichtigen 1-Dehydro-corticoiden, wie Prednison, Prednisolon, 1-Dehydro-aldosteron, Dexamethason, oder 1-Dehydrotestosteron-derivaten, wie dem anabol wirksamen l-Dehydro-17a-methyl-testosteron, gebahnt ist.The invention relates to a process for the production of Ι, ΙΙα-oxidosteroids and their conversion products. Ι, ΙΙα-oxidosteroids are so far not yet described in the literature. This new class of compounds is of particular interest as 1-dehydro-lla-hydroxy-steroids are formed by splitting the oxide ring under certain conditions thus a new route to the therapeutically important 1-dehydro-corticoids, such as Prednisone, prednisolone, 1-dehydro-aldosterone, dexamethasone, or 1-dehydrotestosterone derivatives, such as the anabolic l-dehydro-17a-methyl-testosterone, is paved.

Das Verfahren der Erfindung besteht darin, daß man auf ein llw-Hydroxy-steroid, welches keine weitere freie Hydroxylgruppe aufweist, ein organisches Acylat des vierwertigen Bleies in einem inerten Lösungsmittel in an sich bekannter Weise einwirken läßt und gegebenenfalls in dem gebildeten 1,1 la-Oxidosteroid eine etwa vorhandene Acyloxygruppe in an sich bekannter Weise hydrolysiert und/oder die Oxidogruppe mit Säuren, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Hydrolyse etwa vorhandener Ketalgruppen, oder bei Vorhandensein bzw. nach Freisetzung einer Oxogruppe in 3-Stellung auch durch Einwirkung einer Base öffnet und, wenn erwünscht, vor oder nach Öffnung der Oxidogruppe etwa vorhandene Ketalgruppen in an sich bekannter Weise spaltet.The method of the invention consists in that one is on a llw-hydroxy-steroid, which is not has another free hydroxyl group, an organic acylate of tetravalent lead in an inert Lets the solvent act in a manner known per se and optionally in the 1,1 la-oxidosteroid formed any acyloxy group present is hydrolyzed in a manner known per se and / or the oxido group with acids, optionally with simultaneous hydrolysis of any ketal groups present, or with Presence or after the release of an oxo group in the 3-position also through the action of a Base opens and, if desired, ketal groups which may be present before or after opening of the oxo group splits in a manner known per se.

Für die verfahrensgemäße Überführung der Ha-Hy-Verfahren zur Herstellung von Ι,ΙΙα-Oxidosteroiden und deren UmwandlungsproduktenFor the procedural transfer of the Ha-Hy procedure for the production of Ι, ΙΙα-oxidosteroids and their conversion products

Anmelder:Applicant:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Switzerland)

Vertreter:Representative:

Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10Dipl.-Ing. E. Splanemann, patent attorney,
Hamburg 36, Neuer Wall 10

Als Erfinder benannt:Named as inventor:

Dr. Albert Wettstein, Riehen,Dr. Albert Wettstein, Riehen,

Dr. Georg Anner,Dr. Georg Anner,

Dr. Jaroslav Kalvoda, Basel,Dr. Jaroslav Kalvoda, Basel,

Dr. Oskar Jeger, Zürich (Schweiz)Dr. Oskar Jeger, Zurich (Switzerland)

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 2. März 1960 (Nr. 2361)
Schweiz vom 23. September 1960 (Nr. 10 776)
Schweiz vom 5. Januar 1961 (Nr. 103)Claimed priority:
Switzerland of March 2, 1960 (No. 2361)
Switzerland of 23 September 1960 (No. 10 776)
Switzerland of January 5, 1961 (No. 103)

funktionell abgewandelte, z. B. ketalisierte Oxogruppen, funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie veresterte oder lactonisierte Carboxylgruppen,functionally modified, z. B. ketalized oxo groups, functionally modified carboxyl groups, such as esterified or lactonized carboxyl groups,

droxy-steroide in Ι,ΙΙα-Oxidosteroide eignen sich als 30 Alkyl-, wie Methylgruppen, oder Halogenatome. In organische Acylate des vierwertigen Bleis z. B. Blei- den Estern sind die Säurereste solche von gesättigtenDroxy-steroids in Ι, ΙΙα-oxidosteroids are suitable as 30 alkyl, such as methyl groups, or halogen atoms. In organic acylates of tetravalent lead z. B. The acid residues of lead esters are those of saturated ones

oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, von aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, beispielsweise solche der Ameisenä Eiäor unsaturated aliphatic or cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic Carboxylic acids, for example those of the ants

tetraacetat, Bleitetrapropionat, Bleitetrabutyrat oder Bleitetrabenzoat. Die Umsetzung wird in geeigneten, gegenüber dem Oxydationsmittel inerten Lösungsmitteln, wie Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol, durchgeführt. Besonders geeignet sind gesättigte Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, in erster Linie Methylcyclohexan, ferner Dimethylcyclohexane, vorteilhaft in Gegenwart von schwachen Basen, z. B. Calciumsäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure oder Trimethylessigsäure, der Capronsäuren, wie ^-Trimethylpropionsäure, der Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z. B. der Undecylensäure, der Laurin-,tetraacetate, lead tetrapropionate, lead tetrabutyrate or lead tetrabenzoate. The implementation is carried out in suitable, solvents inert to the oxidizing agent, such as hydrocarbons, e.g. B. benzene performed. Saturated hydrocarbons, such as cyclohexane, primarily methylcyclohexane, are particularly suitable, also dimethylcyclohexane, advantageously in the presence of weak bases, eg. B. calcium acid, Acetic acid, propionic acid, butyric acids, valeric acids such as n-valeric acid or trimethyl acetic acid, the caproic acids, such as ^ -trimethylpropionic acid, the oenanth, caprylic, pelargon, capric, Undecyl acids, e.g. B. the undecylenic acid, the lauric,

carbonat. Zweckmäßig arbeitet man bei Tempe- 40 Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z. B. der raturen zwischen 50 und 15O⁰C. Es ist aber auch Ölsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylmöglich, die Reaktion oberhalb dieses Temperatur- essigsauren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, bereiches durchzuführen. Phenoxy-alkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, p-Chlor-carbonate. It is expedient to work at temperature 40 myristic, palmitic or stearic acids, e.g. For example, the temperatures between 50 and 15O ⁰ C. It is also, perform range of oleic acid cyclopentyl, cyclohexyl or Phenylmöglich, acetic acid, the reaction temperature or above this propionic acid, benzoic acid. Phenoxyalkanoic acids, such as phenoxyacetic acid, p-chloro

AIs Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren phenoxy-essigsäure, 2,4-Dichlor-phenoxy-essigsäure, eignen sich lla-Hydroxy-verbindungen der Cho- 45 4-tert-Butyl-phenoxy-essigsäure, 3-Phenoxy-propionlestan-, Koprostan-, Spirostan-, Cardanolid-, Fu- säure, 4-Phenoxy-buttersäure, der Furan-2-carbonrostan-, Cholan-, Pregnan- und Androstan-Reihe, die säure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furanim Ringsystem und in der Seitenkette, insbesondere in 2-carbonsäure, der Nicotinsäuren, ferner von Dieiner oder mehreren der Stellungen 2, 3, 4, 5, 6, 7, carbonsäuren, wie Oxal-, Bernstein- oder Glutarsäure, 8, 9, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, weitere 50 von substituierten Carbonsäuren, wie ß-Keto-carbon-As starting materials for the present process phenoxy-acetic acid, 2,4-dichloro-phenoxy-acetic acid, lla-hydroxy compounds of Cho- 45 4-tert-butyl-phenoxy-acetic acid, 3-phenoxy-propionlestane, Koprostan-, Spirostan-, Cardanolid-, Fu- acid, 4-phenoxy-butyric acid, the furan-2-carbonrostan-, Cholan, Pregnan and Androstan series, the acid, 5-tert-butyl-furan-2-carboxylic acid, 5-bromo-furanim Ring system and in the side chain, especially in 2-carboxylic acid, nicotinic acids, also from Dieiner or more of the positions 2, 3, 4, 5, 6, 7, carboxylic acids, such as oxalic, succinic or glutaric acid, 8, 9, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, another 50 of substituted carboxylic acids, such as ß-keto-carbon

Substituenten aufweisen können, wie veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen, freie oder insbesondere säuren, z. B. der Acetessig-, Propionylessig-, Butyrylessig- oder Caprinoylessigsäure, oder von Amino-May have substituents, such as esterified or etherified hydroxyl groups, free or in particular acids, e.g. B. acetoacetic, propionyl acetic, butyrylacetic or caprinoyl acetic acid, or of amino

409 509/455409 509/455

säuren. Außerdem können die Ausgangsstoffe auch Kaliumacetat, und es entstehen dabei die ιΡ-acids. In addition, the starting materials can also be potassium acetate, and the ιΡ-

eine Doppelbindung aufweisen, z. B. ausgehend vom lla-hydroxy-steroide. Beim Vorhandensein einerfreienhave a double bond, e.g. B. starting from lla-hydroxy-steroids. In the presence of a free

Kohlenstoffatom 5. Spezifische Ausgangsstoffe sind 3-Oxogruppe erfolgt die Aufspaltung des ÄtherringesCarbon atom 5. Specific starting materials are 3-oxo group, the ether ring is split up

z. B. 3/3-Acyloxy-ll(*-hydroxy-cholestane, ll«-Hydr- auch unter basischen Bedingungen, z. B. schon bei derz. B. 3/3-Acyloxy-II (* - hydroxy-cholestane, II "-Hydr- even under basic conditions, e.g. already with the

oxy-tigogenin-acylate, 11 «-Hydroxy-diosgenin-acylate, 5 Behandlung mit Alkalimetallsalzen von aliphatischenoxy-tigogenin-acylate, 11 «-hydroxy-diosgenin-acylate, 5 treatment with alkali metal salts of aliphatic

Sarmentogenin-3-acetat, 3«-Acyloxy-11 «-hydroxy- Carbonsäuren, wie Natriumacetat, Kaliumacetat oderSarmentogenin-3-acetate, 3 "-acyloxy-11" -hydroxy-carboxylic acids, such as sodium acetate, potassium acetate or

20-äthylendioxy-5/3-pregnane, 3/3-Acyloxy-llÄ-hydr- Kaliumpropionat. Im übrigen können auch Alkali-20-ethylenedioxy-5/3-pregnane, 3/3-acyloxy-IIÄ-hydr-potassium propionate. Incidentally, alkali

oxy-2Q-äthylendioxy-5«-pregnane, Zl⁵-3/3-Acyloxy- metallalkoholate, -bicarbonate, -carbonate und -hydr-oxy-2Q-ethylenedioxy-5 «-pregnane, Zl ⁵ -3 / 3-acyloxy metal alcoholates, bicarbonates, carbonates and hydr-

11 «-hydroxy-20-äthylendioxy-pregnene, J⁵-3,20-Bis- oxyde, z.B. Natrium-methylat, Kalium-isopropylat, äthylendioxy-lla-hydroxy-pregnen, Zl⁵-3,20-Bis- io Kalium-tertiär-butylat, Natriumbicarbonat, Kalium-11 «-hydroxy-20-ethylenedioxy-pregnene, J ⁵ -3,20-bisoxides, for example sodium methylate, potassium isopropoxide, ethylenedioxy-IIIa-hydroxy-pregnene, Zl ⁵ -3,20-bisio potassium tertiary butoxide, sodium bicarbonate, potassium

äthylendioxy -11«- hydroxy - 21 - acyloxy - pregnene, carbonat oder Natriumhydroxyd, aber auch Erdalkali-ethylenedioxy -11 «- hydroxy - 21 - acyloxy - pregnene, carbonate or sodium hydroxide, but also alkaline earth

Zl⁵-3,20-Bis-äthylendioxy-ll«,17*-dihydroxy-21-acyl- metallhydroxyde, wie Bariumhydroxyd, Calciumhydr-Zl ⁵ -3,20-bis-ethylenedioxy-ll ", 17 * -dihydroxy-21-acyl metal hydroxides, such as barium hydroxide, calcium hydride

oxy-pregnene, zl⁶-3)5,17|S-Diacyloxy-ll«-hydroxyan- oxyd, verwendet werden. Ferner können Aluminium-oxy-pregnene, zl ⁶ -3) 5,17 | S-diacyloxy-II «-hydroxyanoxide can be used. Furthermore, aluminum

drostene, S^lT^-Diacyloxy-lla-hydroxy-Sa-andro- alkoholate, z. B. Aluminium-isopropylat oder-tertiärstane, J⁵-3-Ätnyl_endioxy-11 «-hydroxy-17/3-acyloxy- 15 butylat oder tertiäre aliphatische oder cycloalipha-drostene, S ^ lT ^ -Diacyloxy-lla-hydroxy-Sa-andro-alcoholates, z. B. aluminum isopropylate or tertiary stane, J ⁵ -3-Ätnyl_endioxy-11 «-hydroxy-17/3-acyloxy- 15 butylate or tertiary aliphatic or cycloaliphatic

androstene, Zl ⁵-3-Äthylendioxy-11 «-hydroxy-17/3-acyl- tische Amine, wie Triäthylamin, N-Methylpiperidinandrostene, Zl ⁵ -3-ethylenedioxy-11 «-hydroxy-17/3-acyl amines, such as triethylamine, N-methylpiperidine

oxy-Ha-methyl-androstene, zl⁵-3,17-Bis-äthylendioxy- oder N-Methylmorpholin, verwendet werden. Dieoxy-Ha-methyl-androstene, zl ⁵ -3,17-bis-ethylenedioxy or N-methylmorpholine, can be used. the

11 x-hydroxy-androsten, Zl⁵-3-Äthylendioxy-ll«-hydr- Spaltung gelingt auch beim Chromatographieren an11 x-hydroxy-androstene, Zl ⁵ -3-ethylenedioxy-II «-hydr cleavage succeeds even with chromatography

oxy-n^-acyloxy-na-methyl-lP-nor-androstene. Aluminiumoxyd. Die obengenannten Basen werden in Bei der verfahrensgemäßen Oxydation der 11«-Hydr- 20 geeigneten Lösungsmitteln, in denen sowohl die Oxido-oxy-n ^ -acyloxy-na-methyl-lP-nor-androstene. Aluminum oxide. The above bases are used in In the process according to the oxidation of the 11 "-hydr- 20 suitable solvents, in which both the oxido-

oxysteroide entstehen meist Gemische der la, 11 λ- und verbindung als auch die Base löslich sind, verwendet,Oxysteroids are usually mixtures of the la, 11 λ and compound as well as the base are soluble, used,

1/3,11«-Epoxyde, wobei je nach Art der Verknüpfung so z. B. niedrige aliphatische Alkohole, cyclische Äther1 / 3.11 «-Epoxyde, depending on the type of link so z. B. lower aliphatic alcohols, cyclic ethers

der Ringe A und B (eis oder trans) die einen oder oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder Gemischeof rings A and B (cis or trans) the one or or aromatic hydrocarbons or mixtures

anderen Isomeren vorwiegend gebildet werden. derselben.other isomers are predominantly formed. the same.

Zur Überführung der Epoxyde in 1-Dehydro- 25 Verwendet man als Ausgangsstoffe Zl⁵-3-Ketale, so steroide sind insbesondere die lÄ,ll«-Oxidosteroide läßt sich in den erhaltenen zlM,llft>Oxido-3-ketalen geeignet. die Schutzgruppe in 3-Stellung durch milde Säureein-Die 1(2)-Doppelbindung wurde bisher entweder wirkung spalten, z. B. mit p-Toluolsulfosäure in Aceton durch Bromierung und Dehydrobromierung oder oder durch kurzes Erwärmen mit verdünnter Essigdurch Dehydrierung mit Selendioxyd oder auf mikro- 30 säure. Dabei entstehen aber überraschenderweise nicht biologischem Wege eingeführt. Das vorliegende Ver- (wie bei Verbindungen ohne l,ll«-Oxidogruppe) fahren gestattet nun, die 1(2)-Doppelbindung auf Δ ⁴-3-Ketone, sondern Zl⁵-1,11 «-Oxido-3-ketone. Unter einem völlig neuartigen Wege einzuführen. Die ver- milder alkalischer Behandlung, z. B. mit Aluminiumfahrensgemäß erhaltenen Ια,ΙΙα-Oxidosteroide lassen oxyd, gehen diese in die zl^1>5-3-Oxo-llix-hydroxyversich nämlich unter der Einwirkung von Säure hydro- 35 bindungen über, die ihrerseits leicht, z. B. durch lytisch oder acylolytisch zu 1,11 «-Diolen, ihren Mono- Erwärmen mit Essigsäure oder durch längere Adsorp- oder Diacylaten oder zu Halogenhydrinen öffnen. Ist tion an Aluminiumoxyd, zu den entsprechenden nun in dem zur Spaltung des Epoxyds verwendeten /F'⁴-3-Ketonen isomerisiert werden. Steroid eine 3-Oxogruppe vorhanden oder wird eine Als Nebenprodukte der beschriebenen Umsetzung solche während der Spaltung, z. B. aus einem 3-Ketal, 40 von 11 «-Hydroxy-steroiden mit organischen Blei(IV)-gebildet, so erhält man in einem Schritt die ent- acylaten werden in wechselnder Ausbeute 9,11-secosprechende 1-Dehydro-lla-hydroxyverbindung. 11-nor-Verbindungen erhalten. So liefert z. B. zl^s-3,20-Zur Öffnung der Ι,ΙΙα-Epoxyde in Verbindungen, Bis-äthylendioxy-ll«-hydroxy-pregnen unter gleichdie in 3-Stellung keine freie oder geschützte Oxogruppe zeitiger Hydrolyse des Ketals am Kohlenstoffatom 20 aufweisen, verwendet man z.B. aliphatische Carbon- 45 das Z^-S-Äthylendioxy^O-oxo-^ll-seco-ll-nor-presäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, gnen. Durch anschließende Behandlung mit ver-Trichloressigsäure, Trifiuoressigsäure, im Falle von dünnter Essigsäure wird das 9,11-seco-ll-nor-Proschwachen Säuren gegebenenfalls unter Zusatz einer gesteron erhalten. Die 3,20-Dioxo-9,ll-seco-ll-norstarken Säure, z. B. Schwefelsäure oder p-Toluolsulfon- pregnanverbindungen weisen eine progestative, antisäure. Mit diesen Agenzien erhält man vor allem Mono- 50 östrogene und blutdruckregelnde Wirkung auf. acylate der 1,11-Diole. Mit Halogenwasserstoffsäuren, 1/3,11 «-Oxidosteroide liefern im Gegensatz zu deren z. B. Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff in Ver- la-Epimeren unter dem Einfluß von Säuren, insbedünnungsmitteln, wie Eisessig, Dioxan oder Methanol, sondere in Anwesenheit einer Ketal- oder Carbonylerhält man 1-Halogen-ll«-hydroxyverbindungen, funktion am Kohlenstoffatom 3, neben 1-Dehydrowährend bei der Einwirkung von Acylhalogeniden, 55 3-oxo-llÄ-hydroxy-steroiden unter gleichzeitiger Aufz. B. Acetylbromid, 1 -Halogen-ll«-acyloxy-steroide spaltung des Ringes A größtenteils Δ !-2,3-SeCoentstehen. In hydroxylfreien Medien erhält man ll«-Hydroxy-steroide. So führt die Behandlung z. B. Derivate sowohl von l,ll«-Dihydroxy-steroiden als des 1/3,1 l*-Oxido-3,20-bis-äthylendioxy-5«-pregnans auch von 1-Dehydro-lla-hydroxy-steroiden, z. B. mit mit Schwefelsäure in Methanol zum Methylester der Bortrifluoridätherat oder p-Toluolsulfosäure in Essig- 60 Zl¹-2,3-seco-llÄ-Hydroxy-20-oxo-5*-pregnen-3-säure. säure-oder Propionsäureanhydrid die 1,11 «-Diacetate Wird zur Hydrolyse verdünnte Essigsäure, Natriumbzw. -Dipropionate und Δ Ml «-Acetate bzw. -Pro- acetat-Eisessig oder p-Toluolsulfosäure in Aceton verpionate. wendet, so erhält man an Stelle des Methylesters den Ist im l«,ll(«-Epoxyd, das der Spaltung unter- entsprechenden Glykolester. Die Hydrolyse des worfen wird, eine freie oder geschützte 3-Oxogruppe 65 zl⁵-l/S,ll«-Oxido-3,20-bis-äthylen-dioxy-pregnens lievorhanden, so erfolgt die Epoxydöffnung außerordent- fert neben der 1^]'^s-2,3-seco-ll«-Hydroxy-verbinlich leicht, z.B. schon durch bloßes Erwärmen mit dung ebenfalls das l-Dehydro-lla-hydroxy-proge-Eisessig mit oder ohne Zusatz von Natrium- oder steron.For converting the epoxides into 1-dehydro- 25 If Zl ⁵ -3-ketals are used as starting materials, then steroids are in particular the 11, 11 -oxide steroids which can be converted into the zlM, 11ft> oxido-3-ketals. the protective group in the 3-position by mild acid-The 1 (2) -double bond was previously either cleavage, z. B. with p-toluenesulfonic acid in acetone by bromination and dehydrobromination or or by brief heating with dilute vinegar by dehydrogenation with selenium dioxide or micro-acid. Surprisingly, however, this does not result in a biological way. The present process (as in the case of compounds without a l, ll «-oxide group) now allows the 1 (2) -double bond on Δ ⁴ -3-ketones, but Zl ⁵ -1,11« -oxido-3-ketones. Under a completely new way to introduce. The milder alkaline treatment, e.g. B. with aluminum process according to obtained Ια, ΙΙα-oxidosteroids leave oxide, these go into the zl ^{1> 5} -3-Oxo-llix-hydroxyversich namely under the action of acid hydro- 35 bonds, which in turn easily, z. B. open by lytic or acylolytic to 1,11 "diols, their mono-heating with acetic acid or by longer adsorbents or diacylates or halohydrins. ^{If tion is based on aluminum oxide, 4} -3-ketones are isomerized to the corresponding ones in the / F '4 -3-ketones used to cleave the epoxy. A 3-oxo group is present or a steroid. B. from a 3-ketal, 40 of 11 "-hydroxy-steroids with organic lead (IV) -formed, the deacylates are obtained in one step in varying yields 9,11-seco-speaking 1-dehydro-lla- hydroxy compound. 11-nor compounds obtained. For example, B. zl ^s -3,20-To open the Ι, ΙΙα-epoxides in compounds, bis-ethylenedioxy-ll "-hydroxy-pregnen under the same in the 3-position no free or protected oxo group have early hydrolysis of the ketal at carbon atom 20, if, for example, aliphatic carbons are used, the Z ^ -S-Äthylendioxy ^ O-oxo- ^ ll-seco-ll-nor-peracids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, gnen. Subsequent treatment with ver-trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, in the case of thin acetic acid, gives the 9,11-seco-ll-nor-weak acid, optionally with the addition of a gesteron. The 3,20-dioxo-9, ll-seco-ll-nor-strong acid, e.g. B. sulfuric acid or p-Toluenesulfon- pregnane compounds have a progestative, anti-acid. With these agents one obtains mainly mono-estrogenic and blood pressure regulating effects. acylates of 1,11-diols. With hydrohalic acids, 1 / 3.11 «-oxide steroids, in contrast to their z. B. hydrogen chloride or hydrogen bromide in Verla epimers under the influence of acids, diluents such as glacial acetic acid, dioxane or methanol, special in the presence of a ketal or carbonyl, 1-halogen-II'-hydroxy compounds, function on carbon atom 3, are obtained in addition 1-Dehydro while under the action of acyl halides, 55 3-oxo-IIÄ-hydroxy-steroids with simultaneous recording. B. acetyl bromide, 1-halo-II «-acyloxy-steroid cleavage of the ring A mostly Δ ! -2,3-SeCo. In hydroxyl-free media one receives 11-hydroxy steroids. So the treatment leads z. B. derivatives of both l, ll "-dihydroxy steroids as the 1 / 3.1 l * -oxido-3,20-bis-ethylenedioxy-5" -pregnans of 1-dehydro-lla-hydroxy steroids, z . B. with sulfuric acid in methanol to the methyl ester of boron trifluoride etherate or p-toluenesulfonic acid in acetic 60 Zl ¹ -2,3-seco-IIÄ-hydroxy-20-oxo-5 * -pregnen-3-acid. acid or propionic anhydride the 1,11 «diacetate. -Dipropionate and Δ Ml «-acetate or -pro-acetate glacial acetic acid or p-toluenesulfonic acid in acetone verpionate. applies, so obtained in place of the actual Methylesters in l "ll (« -. epoxy, which is the cleavage sub corresponding Glykolester Hydrolysis of worfen, a free or protected 3-oxo group 65 ⁵ zl -l / S, If ll «-Oxido-3,20-bis-ethylene-dioxy-pregnens are present, the epoxide opening is extremely easy in addition to the 1 ^] ' ^s -2,3-seco-ll" -hydroxy connection, for example, by mere action Warm the l-dehydro-lla-hydroxy-proge-glacial acetic acid with or without the addition of sodium or sterone.

Von den verfahrensgemäß herstellbaren 1,11 a-Oxidosteroiden der Pregnanreihe sind solche hervorzuheben, die in 3- und 18-Stellung oxygeniert sind, insbesondere solche, die in 18-Stellung eine mit einer 20-Hydroxylgruppe lactonisierte Carbonsäuregruppe aufweisen. Solche 3-oxygenierte 18,20-Lactone von Ι,ΙΙα-Oxido-20-hydroxy-pregnan-18-säuren, wiez. B. die 18,20-Lactone von /l⁴-3-Oxo-l«,ll«-oxido-20^-hydroxy-pregnen-18-säuren oder deren 3-Ketale, können nach der verfahrensgemäßen Öffnung des Ι,ΙΙα-Epoxydringes, eventuell auch über die erwähnten 2,3-Seco-Verbindungen, in entsprechende l-Dehydro-18,20-lactone von 20-Hydroxy-pregnen-18-säuren übergeführt werden. Verbindungen dieser Art sind geeignete Zwischenprodukte zur Herstellung von physiologisch wirksamen 1-Dehydrocorticoiden mit einer Sauerstoffunktion in 18-Stellung. Die hier nicht beanspruchte Umwandlung der obengenannten l-Dehydro-18,20-lactone von 20-Hydroxy-pregnen-18-säuren kann an folgendem partikularen Fall veranschaulicht werden: das verfahrensgemäß erhältliche 18,20-Lacton der 3-Oxo-11 «,20/3 - dihydroxy -Δ^ΧΛ- pregnadien -18 - säure wird durch basische Behandlung, z. B. mit Kaliumcarbonat, seines Tosylates in das 18,11^-Lacton der 3-Oxo-11/3,20/3 - dihydroxy- Δ^1A- pregnadien -18 - säure umgewandelt, in diesem die 20-Hydroxygruppe zur Oxogruppe dehydriert und in bekannter Weise in 21-Stellung eine Acyloxygruppe eingeführt; nach Ketalisierung der 20-Oxogruppe werden die Carbonylgruppen an den Kohlenstoffatomen 3 und 18 mit der für die Überführung der Lactongruppe in 18,11-Stellung in eine lSJl-Cyclohalbacetalgruppe und für die Reduktion der 3-Oxogruppe berechneten Menge Lithiumaluminiumhydrid behandelt, anschließend die 3-Hydroxylgruppe selektiv, unter Bedingungen der Oppenauer-Reaktion, zurückoxydiert und in erhaltenem Produkt die 20-Ketalgruppe sauer hydrolysiert: man erhält so das 1-Dehydroaldosteron,Of the 1,11α-oxidosteroids of the pregnane series which can be prepared according to the process, those which are oxygenated in the 3- and 18-position are to be emphasized, in particular those which have a carboxylic acid group lactonized with a 20-hydroxyl group in the 18-position. Such 3-oxygenated 18,20-lactones of Ι, ΙΙα-oxido-20-hydroxy-pregnane-18-acids, such as. B. the 18,20-lactones of / l ⁴ -3-oxo-l «, ll« -oxido-20 ^ -hydroxy-pregnen-18-acids or their 3-ketals, can after the process according to the opening of the Ι, ΙΙα -Epoxydringes, possibly also via the above-mentioned 2,3-Seco compounds, can be converted into corresponding l-dehydro-18,20-lactones of 20-hydroxy-pregnen-18-acids. Compounds of this type are suitable intermediates for the preparation of physiologically active 1-dehydrocorticoids with an oxygen function in the 18-position. The conversion of the abovementioned l-dehydro-18,20-lactones from 20-hydroxy-pregnen-18-acids, which is not claimed here, can be illustrated in the following particular case: the 18,20-lactone of 3-oxo-11, which can be obtained according to the process 20/3 - dihydroxy -Δ ^ΧΛ - pregnadiene -18 - acid is treated with alkaline, e.g. B. with potassium carbonate, its tosylate in the 18,11 ^ -lactone of 3-oxo-11 / 3.20 / 3 - dihydroxy- Δ ^1A - pregnadiene -18 - acid converted, in this the 20-hydroxy group is dehydrated to the oxo group and an acyloxy group introduced in a known manner in the 21-position; After ketalization of the 20-oxo group, the carbonyl groups on carbon atoms 3 and 18 are treated with the amount of lithium aluminum hydride calculated for the conversion of the lactone group in the 18,11-position into a 15-cyclo-hemiacetal group and for the reduction of the 3-oxo group, then the 3- Hydroxyl group is selectively re-oxidized under the conditions of the Oppenauer reaction and the 20-ketal group in the product obtained is acid-hydrolyzed: 1-dehydroaldosterone is thus obtained,

Auf ähnliche Art können die ebenfalls verfahrensgemäß erhältlichen 18,20-Lactone von Zl^-S-Oxolla,20-dihydroxy-steroid-18-säuren, insbesondere der Pregnanreihe, durch selektive Reduktion der 1 ^-Doppelbindung und nachfolgende Isomerisierung in die lS^O-LactonederZH-S-Oxo-ll^O-dihydroxy-pregnan-18-säuren übergeführt werden, welche durch die vorstehend beschriebene Methode in die 18,llj5-Lactone der Δ ⁴-3,20-Dioxo-l Iji3-hydroxy-pregnen-18-säuren umgewandelt werden können. Diese sind bekannte Zwischenprodukte für die Herstellung von Aldosteron bzw. dessen Derivaten.In a similar way, the 18,20-lactones of Zl ^ -S-Oxolla, 20-dihydroxy-steroid-18-acids, in particular of the pregnane series, which are likewise obtainable according to the process, can be obtained by selective reduction of the 1 ^ double bond and subsequent isomerization into the lS ^ O-LactonederZH-S-Oxo-ll ^ O-dihydroxy-pregnan-18-acids are converted, which by the method described above into the 18, llj5-lactones of the Δ ⁴ -3,20-dioxo-l Iji3-hydroxy- pregnen-18 acids can be converted. These are known intermediates for the production of aldosterone or its derivatives.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in den folgenden Beispielen näher erläutert. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.The process according to the invention is explained in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.

example 1

1,480g /l⁵-3,20-Bis-äthylendioxy- lla-hydroxypregnen vom F. 215 bis 217° (hergestellt durch Ketalisierung von lla-Hydroxyprogesteron) werden zu einer gerührten, V₄ Stunde vorgekochten Suspension von 1,5 g Calciumcarbonat und 4,5 g Blei(IV)-acetat in 150 ml Methylcyclohexan zugegeben und das Reaktionsgemisch anschließend 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird abfiltriert, mit Essigester und Äther nachgewaschen, das Filtrat einmal mit 40 ml 5%igar Kaliumjodid-, einmal mit 40 ml 10%iger Natriumsulfitlösung und dreimal mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Man erhält 2,09 g eines zum größten Teil kristallinen Rückstandes. Nach einmaliger Umkristallisation aus Methylenchlorid—Petroläther werden 620 mg eines /l⁵-3,20-Bis-äthylendioxy-la,l la-oxido-pregnen vom F. 203 bis 208° isoliert. Durch Chromatographie der Mutterlaugen an Aluminiumoxyd eluiert man weitere 174 mg der gleichen Verbindung, die nach zweimaliger Umkristallisation bei F. 213 bis 214° schmilzt. Im IR-Spektrum der Verbindung treten in der OH- und CO-Region keine Absorptionsbanden auf. — Aus den1.480g / l of ⁵ -3,20-bis-ethylenedioxy-lla-hydroxypregnen with a temperature of 215 to 217 ° (produced by ketalization of lla-hydroxyprogesterone) are added to a stirred suspension of 1.5 g of calcium carbonate and _{precooked for 4 hours} 4.5 g of lead (IV) acetate in 150 ml of methylcyclohexane were added and the reaction mixture was then refluxed for 18 hours. It is then filtered off, washed with ethyl acetate and ether, the filtrate extracted once with 40 ml of 5% potassium iodide, once with 40 ml of 10% sodium sulfite solution and three times with water, dried and evaporated. 2.09 g of a largely crystalline residue are obtained. After a single recrystallization from methylene chloride-petroleum ether, 620 mg of a / l ⁵ -3,20-bis-ethylenedioxy-la, l la-oxido-pregnen with a melting point of 203 to 208 ° are isolated. Chromatography of the mother liquors on aluminum oxide elutes a further 174 mg of the same compound which, after two recrystallizations, melts at a temperature of 213 ° to 214 °. In the IR spectrum of the compound, there are no absorption bands in the OH and CO regions. - From the

ίο späteren Chromatogrammfraktionen werden 105 mg des am Kohlenstoffatom 1 mit der obigen Verbindung isomeren Zl⁵-3,20-Bis-äthylendioxy-1/3,1 la-oxidopregnens mit F. 185 bis 188° gewonnen. Die beiden Isomeren liefern nur eine unbedeutende Depression des Mischschmelzpunktes, unterscheiden sich jedoch im IR-Spektrum. Bei sorgfältiger Chromatographie können noch etwa 50 mg Ausgangsmaterial eluiert werden.ίο later chromatogram fractions are obtained 105 mg of the Zl ⁵ -3,20-bis-ethylenedioxy-1 / 3.1 la-oxidopregnens isomeric at carbon atom 1 with the above compound with a temperature of 185 to 188 °. The two isomers provide only an insignificant depression of the mixed melting point, but differ in the IR spectrum. With careful chromatography, about 50 mg of starting material can still be eluted.

Aus den mit Petroläther—Benzol eluierten Frak-From the fractions eluted with petroleum ether-benzene

ao tionen wird das /l⁶-3-Äthylendioxy-20-oxo-9,ll-seco-11-nor-pregnen isoliert. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Hexan schmilzt das so erhaltene Produkt bei 148 bis 149°; [α]*⁶ = +11,2±1°. Im NMR-Spektrum der Verbindung treten unter anderem Signale bei 321, 238, 128, 78, 67 und 47 Hz (aufgenommen in Deuterochloroform mit Tetramethylsilan als interne Referenz) auf. Nach Hydrolyse der Ketalgruppierung am Kohlenstoffatom 3 mittels p-Toluolsulfonsäure in Aceton resultiert das bei 89 bis 90° schmelzende 9,11-Seco-ll-nor-progesteron. Im NMR-Spektrum der Verbindung treten unter anderem Signale bei 343, 130, 73 (entsprechend 6 Protonen) und 49 Hz auf.ao functions the / l ⁶ -3-ethylenedioxy-20-oxo-9, ll-seco-11-nor-pregnen is isolated. After three recrystallization from methylene chloride-hexane, the product thus obtained melts at 148 ° to 149 °; [α] * ⁶ = + 11.2 ± 1 °. Among other things, signals at 321, 238, 128, 78, 67 and 47 Hz (recorded in deuterochloroform with tetramethylsilane as internal reference) appear in the NMR spectrum of the compound. After hydrolysis of the ketal group on carbon atom 3 by means of p-toluenesulfonic acid in acetone, the result is 9,11-seco-II-nor-progesterone, which melts at 89 to 90 °. Signals at 343, 130, 73 (corresponding to 6 protons) and 49 Hz appear in the NMR spectrum of the compound.

Example 2

300 mg des nach Beispiel 1 erhaltenen /1⁵-3,2O-Bisäthylendioxy-locjlla-oxido-pregnens in 12 ml Aceton werden nach Zugabe von 50 mg p-Toluolsulfonsäure bis zur Auflösung bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend 14 Stunden stehengelassen. Nach Verdünnen mit Wasser und Abkühlen auf 0° wird das abgeschiedene Zl⁶-3,20-Dioxo-la,lla-oxido-pregnen abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen. Nach einmaliger Umkristallisation aus Methylenchlorid— Petroläther werden 95 mg des in glänzenden Plättchen kristallisierenden Produktes mit F. 194 bis 198° (unkorrigiert) erhalten. Absorptionsbande im IR-Spektrum bei 5,88μ. Das wäßrige Filtrat liefert nach dem Abdestillieren des Acetons im Vakuum bei etwa 60°, sättigen mit Natriumchlorid und übliche Extraktion mit Äther—Methylenchlorid (3:1), 132 mg eines teilweise kristallisierenden Öls. Durch Kristallisation aus Äther werden daraus 67 mg Zl ^-3,20-DiOXO-Ha-IIydroxy-pregnadien isoliert. Das Präparat ist bezüglich Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und IR-Spektrum mit dem im Beispiel 3 beschriebenen identisch. Die Mutterlauge enthält ein Gemisch des obengenannten Δ⁵-1,1 Ια-Äther und des lla-Hydroxy-diens.300 mg of the / 1 ⁵ -3,2O-bisäthylendioxy-locjlla-oxido-pregnens obtained according to Example 1 in 12 ml of acetone are stirred at room temperature until dissolved after 50 mg of p-toluenesulfonic acid are added and then left to stand for 14 hours. After dilution with water and cooling to 0 °, the deposited Zl ⁶ -3,20-Dioxo-la, IIIa-oxido-pregnen is filtered off and washed with water. After a single recrystallization from methylene chloride petroleum ether, 95 mg of the product, which crystallizes in shiny platelets and has a melting point of 194 ° to 198 ° (uncorrected), are obtained. Absorption band in the IR spectrum at 5.88μ. After the acetone has been distilled off in vacuo at about 60 °, saturated with sodium chloride and conventional extraction with ether-methylene chloride (3: 1), the aqueous filtrate gives 132 mg of a partially crystallizing oil. 67 mg of Zl ^ -3,20-DiOXO-Ha-IIydroxy-pregnadiene are isolated therefrom by crystallization from ether. The preparation is identical to that described in Example 3 in terms of melting point, mixed melting point and IR spectrum. The mother liquor contains a mixture of the above-mentioned Δ ^{5 to} 1.1 Ια ether and the lla-hydroxy-diene.

Example 3

50 mg des nach Beispiel 1 erhaltenen /1⁶-3,20-Bisäthylendioxy-la,lla-oxido-pregnens werden in 5 ml 80°/₀iger Essigsäure unter Erwärmen gelöst und nach Zugabe von 30 mg Natriumacetat 2 Stunden auf 100° erwärmt. Nach weiteren 15 Stunden bei Raumtemperatur wird mit 20 ml Wasser verdünnt, mit Kochsalz50 mg of the obtained according to Example 1/1 ⁶ -3,20-Bisäthylendioxy-la, lla-oxido-pregnens are dissolved in 5 ml of 80 ° / ₀ acetic acid under heating and heated for 2 hours at 100 ° after the addition of 30 mg of sodium acetate . After a further 15 hours at room temperature, it is diluted with 20 ml of water, with sodium chloride

gesättigt und mit Äther—Methylenchlorid (3: 1) aufgearbeitet. Das so isolierte Öl (32 mg) kristallisiert beim Bespritzen mit Äther. Durch zweimalige Kristallisation aus Methylenchlorid—Äther—Petroläther wird das in feinen Nadeln anfallende /l^li4-3,20-Dioxo-11 «-hydroxy-pregnadien vom F. 220 bis 220,5, [<x]d = +102,4 ± 0,8 (c = 1,03 in CHCl₃) erhalten. Absorptionsmaximum bei 248 ηιμ (ε = 21000). Im IR-Spektrum der Verbindung (Nujol) treten Absorptionsbanden bei 2,90, 5,85, 6,03, 6,16 und 6,25 μ auf. saturated and worked up with ether-methylene chloride (3: 1). The oil (32 mg) isolated in this way crystallizes on spraying with ether. By crystallizing twice from methylene chloride-ether-petroleum ether, the fine needles ^give rise to the / l 14 -3,20-dioxo-11 "-hydroxy-pregnadiene with a melting point of 220 to 220.5, [<x] d = +102.4 ± 0.8 (c = 1.03 in CHCl ₃ ) obtained. Absorption maximum at 248 ηιμ (ε = 21000). In the IR spectrum of the compound (Nujol) absorption bands appear at 2.90, 5.85, 6.03, 6.16 and 6.25 μ.

Example 4

Unter Erwärmen auf 60° werden 100 mg des nach Beispiel 1 erhaltenen zl⁵-3,20-Bis-äthyIendioxy-l«, lLv-oxido-pregnens in 3,5 ml 80%igCT Essigsäure aufgelöst, 5 Minuten (total) bei gleicher Temperatur gehalten und anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt stellt ein Gemisch von /4⁵-3-Äthylendioxyl(X,lljc-oxido-20-oxo-pregnen und zi⁵-3,20-Dioxo-l«, ΙΐΛ-oxido-pregnen dar (starke Absorptionsbande im IR-Spektrum bei 5,87 bis 89 μ). Bei der anschließenden Chromatographie an Aluminiumoxyd wird die erste Verbindung in reiner Form isoliert (F. 135 bis 139°). Das zl⁵-3,20-Dioxo-loc,l l«-oxido-pregnen wandelt sich jedoch während der Chromatographie in das isomere .4^-3,20-DiOXO-I la-hydroxy-pregnadien vom F. 172 bis 175° um. ληαχ = 228τημ, ε =11600; IR-Absorptionsbanden (CH₂Cl₂): 5,87, 5,94 und 6,24 μ.While warming to 60 °, 100 mg of the zl ⁵ -3,20-bis-ethyylenedioxy-l «, lLv-oxido-pregnens obtained according to Example 1 are dissolved in 3.5 ml of 80% igCT acetic acid for 5 minutes (total) for the same Maintained temperature and then left to stand for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture is diluted with water, saturated with sodium chloride and extracted with ether. The extracts are washed neutral with sodium hydrogen carbonate solution and water, dried and evaporated. The crude product is a mixture of / 4 ⁵ -3-ethylenedioxyl (X, lljc-oxido-20-oxo-pregnen and zi ⁵ -3,20-dioxo-1 «, ΙΐΛ-oxido-pregnen (strong absorption band in the IR- spectrum at 5.87 to 89 μ). in the subsequent chromatography on alumina, the first compound is isolated in pure form (F. 135-139 °). the zl ⁵ -3,20-dioxo-loc, ll "-oxido- However, pregnen converts during the chromatography into the isomeric .4 ^ -3,20-DiOXO-I la-hydroxy-pregnadiene with a temperature of 172 to 175 °. ληαχ = 228τημ, ε = 11600; IR absorption bands (CH ₂ Cl ₂ ): 5.87, 5.94 and 6.24 µ.

35 Beispiel 535 Example 5

3,0 g getrocknetes Calciumcarbonat und 10,0 g vorgetrocknetes Blei(IV)-acetat werden unter Rühren während 15 Minuten in 300 ml Cyclohexan auf 80° erwärmt. Dann werden 3,0 g 3,20-Bis-äthylendioxy-11 :x-hydroxy-5je-pregnan zugegeben und das Gemisch 17 Stunden am Rückfluß unter Rühren gekocht. Der Verlauf der Reaktion wird vorzugsweise durch Hydrolyse entnommener Proben mittels Eisessig—· Natriumacetat und Bestimmung der Extinktion des so gebildeten «,^-ungesättigten Ketons im UV-Spektrum verfolgt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird filtriert und der Rückstand gründlich mit Äther ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate schüttelt man nacheinander mit 200 ml Wasser, 10 ml 5%iger Kaliumjodidlösung, 100 ml 10%iger Natriumsulfitlösung und anschließend dreimal mit je 100 ml Wasser aus. Die getrocknete Lösung liefert nach Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum 3,10 g eines farblosen Schaumes. Nach chromatographischer Reinigung an Aluminiumoxyd werden 2,24 g reines 3,20-Bis-äthylendioxy-l*,llÄ-oxido-5/?-pregnan in Form eines Schaumes erhalten. Im IR-Spektrum der Verbindung treten unter anderem Absorptionsbanden bei 7,55, 9,20, 9,30, 9,50, 9,66, 10,00, 10,55, 11,00 und 11,45 μ auf.3.0 g of dried calcium carbonate and 10.0 g of predried lead (IV) acetate are added with stirring heated to 80 ° for 15 minutes in 300 ml of cyclohexane. Then 3.0 g of 3,20-bis-ethylenedioxy-11 : x-hydroxy-5je-pregnan added and the mixture Boiled under reflux with stirring for 17 hours. The course of the reaction is preferably carried out by Hydrolysis of samples taken using glacial acetic acid - sodium acetate and determination of the extinction of the so formed «, ^ - unsaturated ketone in the UV spectrum tracked. The cooled reaction solution is filtered and the residue is washed thoroughly with ether washed out. The combined filtrates are shaken successively with 200 ml of water and 10 ml of 5% strength Potassium iodide solution, 100 ml 10% sodium sulfite solution and then three times with 100 ml of water each time. The dried solution yields after evaporation of the solvent in vacuo 3.10 g of a colorless foam. After chromatographic purification on Aluminum oxide becomes 2.24 g of pure 3,20-bis-ethylenedioxy-1 *, llÄ-oxido-5 /? - pregnane obtained in the form of a foam. In the IR spectrum of the compound, absorption bands appear at 7.55, 9.20, 9.30, 9.50, 9.66, 10.00, 10.55, 11.00 and 11.45 μ.

In gleicher Weise wird auch das durch Ketalisierung aus 3,20-Dioxo-l l«-hydroxy-21-acetoxy-5/9-pregnan zugängliche3,20-Bis-äthylendioxy-l 1 «-hydroxy-21-acetoxy-5/9-pregnan in das 3,20-Bis-äthylendioxy-l«,ll«- oxy-5^-pregnan in das 3,20-Bis-äthylendioxy-la, ll«-oxido-21-acetoxy-5/9-pregnan übergeführt. IR-Banden bei 5,77, 7,57, 8,12 und 9,70 μ.In the same way, this is also obtained by ketalization from 3,20-dioxo-11-hydroxy-21-acetoxy-5/9-pregnane available 3,20-bis-ethylenedioxy-l 1 «-hydroxy-21-acetoxy-5/9-pregnane in the 3,20-bis-ethylenedioxy-1 ", ll" - oxy-5 ^ -pregnan in the 3,20-bis-ethylenedioxy-la, II «-oxido-21-acetoxy-5/9-pregnane converted. IR bands at 5.77, 7.57, 8.12 and 9.70 µ.

Example 6

Zu einer 15 Minuten auf 100° erwärmten Suspension von 3,8 g Calciumcarbonat und 12,7 g Blei(IV)-acetat in 380 ml Methylcyclohexan werden 3,8 g 3,20-Bisäthylendioxy-ll«-hydroxy-5*-pregnan zugegeben und unter Rühren 14 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann werden weitere 5,0 g Blei(IV)-acetat zugegeben und zusätzlich 3 Stunden gekocht. Die gleiche Aufarbeitung wie im Beispiel 5 liefert 5,1 g eines mit aromatisch riechendem öl vermischten Kristallisats. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Methylenchlorid— Petroläther werden 1,51 g 3,20-Bis-äthylendioxy-l/S, ll«-oxido-5a-pregnan vom F. 203 bis 206° erhalten. Durch chromatographische Reinigung der Mutterlaugen werden 1,12 g des gleichen Produktes gewonnen, [»fr = +4,0° (c = 0,75, in CHCl₃). Im IR-Spektrum der Verbindung treten unter anderem Banden bei 7,30, 7,56, 8,25, 8,41, 8,55, 9,57, 10,03, 10,56, 11,53 und 11,72 μ auf.3.8 g of 3,20-bisäthylenedioxy-II «-hydroxy-5 * -pregnane are added to a suspension, heated to 100 ° for 15 minutes, of 3.8 g of calcium carbonate and 12.7 g of lead (IV) acetate in 380 ml of methylcyclohexane added and refluxed with stirring for 14 hours. Then a further 5.0 g of lead (IV) acetate are added and the mixture is boiled for an additional 3 hours. The same work-up as in Example 5 gives 5.1 g of crystals mixed with aromatic-smelling oil. After two recrystallizations from methylene chloride petroleum ether, 1.51 g of 3,20-bis-ethylenedioxy-1 / S, 11 -oxido-5a-pregnane with a melting point of 203 to 206 ° are obtained. 1.12 g of the same product are obtained by chromatographic purification of the mother liquors, [»fr = + 4.0 ° (c = 0.75, in CHCl ₃ ). In the IR spectrum of the compound, bands appear at 7.30, 7.56, 8.25, 8.41, 8.55, 9.57, 10.03, 10.56, 11.53 and 11.72, among others μ on.

Die als Ausgangsmaterial im Beispiel 5 und 6 verwendeten ll«-Hydroxy-3,20-diketale des 5a- bzw. 5/3-Pregnans werden aus den entsprechenden 3*- bzw. 3|S,ll«-Diacetoxy-20-oxoverbindungen durch partielle Verseifung des 3-Acetats, Oxydation mittels N-Bromacetamid zum 3,20-Diketon, Ketalisierung und anschließende alkalische Hydrolyse des 11 «-Acetats gewonnen.The II «-hydroxy-3,20-diketals of the 5a or 5a used as starting material in Examples 5 and 6 5/3 pregnans are made from the corresponding 3 * - or 3 | S, II «-diacetoxy-20-oxo compounds by partial Saponification of the 3-acetate, oxidation with N-bromoacetamide to the 3,20-diketone, ketalization and subsequent alkaline hydrolysis of the 11 "acetate won.

Example 7

200 ml Cyclohexan, 2,0 g Calciumcarbonat und 7,0 g Blei(IV)-acetat werden kurz auf 80° erwärmt dann mit 1,50 g J⁵-3-Äthylendioxy-l I x-hydroxy-17/?-acetoxy-17,%-methyl-androsten (hergestellt durch partielle Verseifung des .d^s-3-Äthylendioxy-l Ι/χ,Πβ-diacetoxy-17»-methyl-androsten, welches aus zJ⁴-3-Oxo-11 λ, 17/9-dihydroxy-l 7 x-methyl-androsten durch Acetylierung und Ketalisierung zugänglich ist) versetzt und unter Rühren 16 Stunden am Rückfluß gekocht. Die übliche Aufarbeitung (siehe Beispiel 5) liefert 1,85 g eines kristallinen Rohproduktes. Durch Umkristallisation aus Äther—Petroläther wird das reine Δ ⁶-3-Äthylendioxy -1 ζ, 11 χ - oxido -17β - acetoxy -17* - methyl - androsten vom F. 185 bis 188° erhalten.200 ml of cyclohexane, 2.0 g of calcium carbonate and 7.0 g of lead (IV) acetate are briefly heated to 80 ° then with 1.50 g of ^{I 5} -3-ethylenedioxy-1 x-hydroxy-17 /? - acetoxy -17,% - methyl-androsten (produced by partial saponification of the .d ^s -3-ethylenedioxy-l Ι / χ, Πβ-di acetoxy-17 »-methyl-androsten, which from zJ ⁴ -3-oxo-11 λ , 17/9-dihydroxy-l 7 x-methyl-androstene is accessible by acetylation and ketalization) added and refluxed for 16 hours with stirring. Customary work-up (see Example 5) yields 1.85 g of a crystalline crude product. The pure Δ ⁶ -3-ethylenedioxy -1 ζ, 11 χ - oxido -1 7β - acetoxy -17 * - methyl - androsten with a melting point of 185 to 188 ° is obtained by recrystallization from ether-petroleum ether.

Eine analoge Behandlung von Zl⁵-3-Äthylendioxy-11 a-hydroxy-17/3-acetoxy-androsten mit Blei(I V)-acetat liefert ein Gemisch der beiden am Kohlenstoffatom 1 epimeren Oxidoverbindungen: Zl^s-3-Äthylendioxy-l«, Ha- und J^s-3-Äthylendioxy-l/S,ll«-oxido-17/?-acetoxy-androsten. IR-Banden bei 5,78, 8,15, 8,80, 9,00, 9,20, 9,80, 10,00 und 10,50 μ.An analogous treatment of Zl ⁵ -3-ethylenedioxy-11 a-hydroxy-17/3-acetoxy-androstene with lead (IV) acetate gives a mixture of the two oxido compounds epimeric on carbon atom 1: Zl ^s -3-ethylenedioxy-1 « , Ha- and J ^s -3-ethylenedioxy-l / S, ll «-oxido-17 /? - acetoxy-androsten. IR bands at 5.78, 8.15, 8.80, 9.00, 9.20, 9.80, 10.00 and 10.50 µ.

Example 8

9,0 g 18,20-Lacton der zl⁵-3-Äthylendioxy-ll«, 20/S-dihydroxy-pregnen-18-säure werden unter Rühren zu einer auf 100° erwärmten Suspension von 9,0 g Calciumcarbonat und 30,0 g Blei(IV)-acetat in 900 ml Methylcyclohexan gegeben und unter Rückfluß gekocht. Nach 1 Stunde werden weitere 10,0 g Blei(IV)-acetat und 5,0 g Calciumcarbonat und nach 13 Stunden abermals 10,0 g Blei(IV)-acetat zugegeben. Nach insgesamt 15 Stunden wird die Reaktion abgebrochen und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält etwa 12 g eines öligen Produktes, das durch Chromatographie an Aluminiumoxyd (Aktivität II) in vier Komponenten aufgetrennt wird.9.0 g of 18,20-lactone der Zl ⁵ -3-ethylenedioxy-II «, 20 / S-dihydroxy-pregnen-18-acid are mixed with stirring to a suspension heated to 100 ° of 9.0 g of calcium carbonate and 30, 0 g of lead (IV) acetate added to 900 ml of methylcyclohexane and refluxed. After 1 hour, a further 10.0 g of lead (IV) acetate and 5.0 g of calcium carbonate and after 13 hours another 10.0 g of lead (IV) acetate are added. After a total of 15 hours, the reaction is terminated and worked up as usual. About 12 g of an oily product are obtained which is separated into four components by chromatography on aluminum oxide (activity II).

In Ausbeuten von 1 bis 2% wird das 18,20-Lacton der J⁵-3-Äthylendioxy-l l-oxo-20/J-hydroxy-pregnen-In yields of 1 to 2%, the 18,20-lactone of ^{I 5} -3-ethylenedioxy-l l-oxo-20 / I-hydroxy-pregnen-

18-säure erhalten. Nachfolgend werden dann folgende Verbindungen abgetrennt: in etwa 15% Ausbeute das 18,20-Lacton der Δ ⁵-3-Äthylendioxy-9,11 -seco-11 -nor-20/?-hydroxy-pregnen-18-säure vom F. 186 bis 190°, das durch Entketalisieren in das 18,20-Lacton der zJ⁴-3- Oxo - 9,11 - seco -11 - nor - 20^ - hydroxy - pregnen 18-säure übergeführt wird; in 20 bis 25% Ausbeute das 18,20-Lacton der Δ ⁶-3-Äthylendioxy-l«, 11 a-oxido-20j3-hydroxy-pregnen-18-säure vom F. 160° (Banden im IR-Spektrum bei 5,72, 6,95, 7,30, 7,50, 7,70, 8,75, 8,86, 9,00, 9,25, 9,62, 9,80, 10,03, 10,35 und 10,53 μ) und in etwa 20% Ausbeute das 18,20-Lacton der Δ ⁵ - 3 - Äthylendioxy - \ß, 11«- oxido - 20^ - hydroxy - pre gnen-18-säure vom F. 205 bis 209° (Banden im IR-Spektrum bei: 5,70, 6,92, 7,30, 7,45, 7,68, 8,20, 8,80, 9,02, 9,20, 9,80, 10,18, 10,55, 10,75 und 10,95 μ).18-acid obtained. The following compounds are then separated off: the 18,20-lactone of the Δ ⁵ -3-ethylenedioxy-9,11 -seco-11-nor-20 /? - hydroxy-pregnen-18-acid from F. 186 to 190 °, which is converted into the 18,20-lactone of the zJ ⁴ -3-oxo-9.11-seco -11-nor-20 ^ -hydroxy-pregnene 18-acid by decetalization; the 18,20-lactone of the Δ ⁶ -3-ethylenedioxy-l «, 11a-oxido-20j3-hydroxy-pregnen-18-acid with a melting point of 160 ° (bands in the IR spectrum at 5 , 72, 6.95, 7.30, 7.50, 7.70, 8.75, 8.86, 9.00, 9.25, 9.62, 9.80, 10.03, 10.35 and 10.53 μ) and in about 20% yield the 18,20-lactone of Δ ⁵ - 3 - ethylenedioxy - \ ß, 11 «- oxido - 20 ^ - hydroxy - pregnen-18-acid from F. 205 to 209 ° (bands in the IR spectrum at: 5.70, 6.92, 7.30, 7.45, 7.68, 8.20, 8.80, 9.02, 9.20, 9.80, 10.18, 10.55, 10.75 and 10.95 µ).

Example 9

In analoger Weise zum vorhergehenden Beispiel wird ausgehend von 3,5 g 3/9-Acetoxy-11 «-hydroxy-5a-spirostan mit 12,0 g Blei(IV)-acetat 3,4 g rohes 3^-Acetoxy-lC,lla-oxido-5a-spirostan erhalten. Banden im IR-Spektrum bei 5,77, 7,22, 8,05, 9,18, 9,50, 9,74, 10,05 und 11,00 μ.In a manner analogous to the previous example, 3.5 g of 3/9-acetoxy-11 ″ -hydroxy-5a-spirostane are used starting from 3.5 g with 12.0 g of lead (IV) acetate 3.4 g of crude 3 ^ -acetoxy-lC, lla-oxido-5a-spirostane were obtained. Gangs in the IR spectrum at 5.77, 7.22, 8.05, 9.18, 9.50, 9.74, 10.05 and 11.00 µ.

Example 10

210 mg das nach Beispiel 5 erhaltenen 3,20-Bisäthylendioxy -1 α, 11 α - oxido - 5/3 - pregnans werden in 20 ml Eisessig gelöst, mit 200 mg kristallisiertem Natriumacetat versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionslösung wird mit Benzol verdünnt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser und Äther gelöst und die organische Schicht mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen. Die getrocknete ätherische Lösung liefert nach Abdampfen im Vakuum in quantitativer Ausbeute das l-Dehydro-3,20-dioxolla-hydroxy-5/3-pregnan. Das zweimal aus Methylenchlorid—Petroläther umkristallisierte Produkt schmilzt bei 198 bis 199°; [<x]_D = +174,5 ± 1,2 (Chloroform). Im IR-Spektrum treten unter anderem Banden bei 2,75 bis 2,90, 5,88, 5,98, 6,25, 7,22, 7,30, 7,40, 8,20, 8,66, 9,00, 9,50, 10,18 und 11,88 μ auf.210 mg of the 3,20-bisäthylendioxy -1 α, 11 α - oxido - 5/3 - pregnans obtained according to Example 5 are dissolved in 20 ml of glacial acetic acid, treated with 200 mg of crystallized sodium acetate and refluxed for 2 hours. The reaction solution is diluted with benzene and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in water and ether and the organic layer is washed neutral with sodium hydrogen carbonate solution and water. After evaporation in vacuo, the dried ethereal solution gives the l-dehydro-3,20-dioxolla-hydroxy-5/3-pregnane in quantitative yield. The product, recrystallized twice from methylene chloride-petroleum ether, melts at 198 ° to 199 °; [<x] _D = +174.5 ± 1.2 (chloroform). Among other things, bands at 2.75 to 2.90, 5.88, 5.98, 6.25, 7.22, 7.30, 7.40, 8.20, 8.66, 9 appear in the IR spectrum , 00, 9.50, 10.18 and 11.88 µ.

Example 11

4545

200 mg das nach Beispiel 5 erhaltenen 3,20-Bisäthylendioxy-Ια,Ι la-oxido-5^-pregnans, 20 ml Eisessig und 200 mg kristallisiertes Natriumacetat werden 4 Minuten auf 80° erwärmt. Anschließend wird mit Benzol verdünnt und das Lösungsmittel im Vakuum verdrängt. Die Aufarbeitung wie im Beispiel 10 liefert 183 mg 3-Äthylendioxy-l«,lla:-oxido-20-oxo-5/?-pregnan, das aus Methylenchlorid—Petroläther kristallisiert einen F. von 169 bis 170° aufweist. [<x]_D = +93,8° ± 1,0° (c = 1,027, Chloroform). (Banden im IR-Spektrum unter anderem bei 5,88, 7,25, 7,40, 7,50, 7,65, 8,50, 9,02, 9,20, 9,30, 9,65, 9,98, 10,55, 11,00, 11,45 und 11,75 μ).200 mg of the 3,20-bisäthylendioxy-Ια, Ι la-oxido-5 ^ -pregnans obtained according to Example 5, 20 ml of glacial acetic acid and 200 mg of crystallized sodium acetate are heated to 80 ° for 4 minutes. It is then diluted with benzene and the solvent is displaced in vacuo. Working up as in Example 10 gives 183 mg of 3-ethylenedioxy-1 «, 11a: -oxido-20-oxo-5 /? - pregnane, which crystallizes from methylene chloride-petroleum ether has a melting point of 169 to 170 °. [<x] _D = + 93.8 ° ± 1.0 ° (c = 1.027, chloroform). (Bands in the IR spectrum at 5.88, 7.25, 7.40, 7.50, 7.65, 8.50, 9.02, 9.20, 9.30, 9.65, 9 , 98, 10.55, 11.00, 11.45 and 11.75 μ).

Example 12

150mg das nach Beispiele erhaltenen 3,20-Bisäthylendioxy-ljSJla-oxido-Sa-pregnans werden in 10 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 25 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wird mit einigen Tropfen gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, im Vakuum bei 40° eingeengt, mit Äther verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 138 mg kristallinen Glykolester der 2,3-seco-ZlMl oc-Hydroxy-20-oxo-5«-pregnen-3-säure vom F. 103 bis 104°. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Petroläther schmilzt die Verbindung bei 105 bis 106°. [»]_D = +67,0 ± 1,2° (c = 1,0, CHCl₃). Im IR-Spektrum der Verbindung treten unter anderem Banden bei 2,82, 5,78, 5,87, 6,15, 7,38, 8,50, 9,81 und 10,80 μ auf. Zum gleichen Produkt gelangt man durch Behandlung von 3,20-Bis-äthylendioxy-l(9,ll«-oxido-5a-pregnan mit Eisessig—Natriumacetat oder verdünnter Essigsäure.150 mg of the 3,20-bisäthylendioxy-1JSJla-oxido-Sa-pregnans obtained according to Examples are dissolved in 10 ml of acetone and, after addition of 25 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate, left to stand for 18 hours at room temperature. The solution is neutralized with a few drops of saturated sodium hydrogen carbonate solution, concentrated in vacuo at 40 °, diluted with ether and washed three times with water. After evaporation of the solvent, 138 mg of crystalline glycol ester of 2,3-seco-ZlMl oc-hydroxy-20-oxo-5 "-pregnen-3-acid with a melting point of 103 to 104 ° are obtained. After recrystallizing twice from methylene chloride-petroleum ether, the compound melts at 105 to 106 °. [»] _D = +67.0 ± 1.2 ° (c = 1.0, CHCl ₃ ). Among other things, bands at 2.82, 5.78, 5.87, 6.15, 7.38, 8.50, 9.81 and 10.80 μ appear in the IR spectrum of the compound. The same product is obtained by treating 3,20-bis-ethylenedioxy-1 (9,11 -oxido-5a-pregnane with glacial acetic acid-sodium acetate or dilute acetic acid.

Example 13

400 mg des nach Beispiel 6 erhaltenen 3,20-Bisäthylendioxy-l|S,lloc-oxido-5a-pregnans wird in 8 ml Methanol suspendiert und nach Zugabe von 0,02 ml konzentrierter Schwefelsäure 15 Minuten unter jeweiligem Umschütteln bei 20° stehengelassen. Die Lösung wird anschließend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, mit Äther ausgeschüttelt, die ätherische Schicht mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird zwecks vollständiger Spaltung des Ketals am C-20 in 2 ml Eisessig gelöst, mit 0,5 ml Wasser versetzt und 10 Minuten auf 60° erwärmt. Die anschließende Aufarbeitung liefert 245 mg des Methylesters der 2,3-seco-Zl¹-ll«-Hydroxy-20-oxo-5«-pregnen-3-säure. Nach Umkristallisation aus Äther—Petroläther schmilzt die Verbindung bei 110° (Banden im IR-Spektrum bei 2,81, 5,78, 5,90, 6,15, 7,23, 7,30, 7,36, 8,15, 8,40, 8,55, 8,65 und 10,80 μ). \pC\²l = +77,3 ±1° (c = 0,818 in Chloroform). Die gleiche Verbindung ist auch aus dem im Beispiel 12 beschriebenen Glykolester durch Verseifung zur 2,3-seco-/d ^x-1 la-Hydroxy-20-oxo-5«-pregnen-3-säure und anschließende Veresterung mittels Diazomethan zugänglich.400 mg of the 3,20-bisäthylendioxy-l | S, lloc-oxido-5a-pregnans obtained according to Example 6 is suspended in 8 ml of methanol and, after adding 0.02 ml of concentrated sulfuric acid, left to stand at 20 ° for 15 minutes while shaking each time. The solution is then neutralized with saturated sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ether, the ethereal layer washed neutral with water, dried and evaporated. The crude product obtained is dissolved in 2 ml of glacial acetic acid for the purpose of complete cleavage of the ketal at C-20, mixed with 0.5 ml of water and heated to 60 ° for 10 minutes. Subsequent work-up yields 245 mg of the methyl ester of 2,3-seco-Zl ¹ -11 "-hydroxy-20-oxo-5" -pregnen-3-acid. After recrystallization from ether-petroleum ether, the compound melts at 110 ° (bands in the IR spectrum at 2.81, 5.78, 5.90, 6.15, 7.23, 7.30, 7.36, 8.15 , 8.40, 8.55, 8.65 and 10.80 µ). \ pC \ ² l = +77.3 ± 1 ° (c = 0.818 in chloroform). The same compound can also be obtained from the glycol ester described in Example 12 by saponification to give 2,3-seco- / d ^x - 1 la-hydroxy-20-oxo-5 «-pregnen-3-acid and subsequent esterification using diazomethane.

Example 14

200 mg des nach Beispiel 7 erhaltenen Zl⁶-3-Äthylendioxy -1 ζ, 11 α - oxido -17β - acetoxy -17a-methyl-androstens, gelöst in 30 ml abs. Tetrahydrofuran, werden unter Rühren und Kühlen zu einer Suspension von 120 mg Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 2 Stunden am Rückfluß unter Rühren gekocht und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält so das rohe J⁵-3-Äthylendioxy-lf,ll«-oxido-17/?-hydroxy-17«-methyl-androsten. IR-Banden bei 2,75, 7,32, 7,50, 9,25, 9,55, 10,54 und 11,65 μ.200 mg of the Zl ⁶ -3-ethylenedioxy -1 ζ, 11 α -oxido -1 7β- acetoxy -17a-methyl-androstens obtained in Example 7, dissolved in 30 ml of abs. Tetrahydrofuran are added dropwise with stirring and cooling to a suspension of 120 mg of lithium aluminum hydride in 25 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is then refluxed with stirring for 2 hours and worked up as usual. The crude ^{I 5} -3-ethylenedioxy-lf, ll "-oxido-17 /? - hydroxy-17" -methyl-androstene is obtained in this way. IR bands at 2.75, 7.32, 7.50, 9.25, 9.55, 10.54 and 11.65 µ.

Example 15

150 ml abs. Benzol, 1,50 g getrocknetes Calciumcarbonat und 5,0 g im Vakuum von überschüssiger Essigsäure befreites Blei(IV)-acetat werden kurz aufgekocht, dann mit 1,00 g 2⁵-3-Äthylendioxy-11 «-hydroxy- 17jS-acetoxy- 17a-methyl-19-nor-androsten (hergestellt aus 11 «-Hydroxy-19-nor-methyltestosteron) versetzt und unter Rühren 18 Stunden am Rückfluß gekocht. Die noch überschüssiges Blei(IV)-acetat enthaltende Reaktionslösung filtriert man vom anorganischen Anteil ab und arbeitet sie, wie in den vorangehenden Beispielen angegeben, auf. Es resultieren 1,25 g des rohen Cyclisationsgemisches, welches zusätzlich das ölige Reaktionsprodukt des Lösungsmittels enthält. Durch Chromatographie an Aluminiumoxyd wird in 35% Ausbeute das reine150 ml abs. Benzene, 1.50 g of dried calcium carbonate and 5.0 g of lead (IV) acetate freed from excess acetic acid in vacuo are briefly boiled, then with 1.00 g of 2 ⁵ -3-ethylenedioxy-11'-hydroxy-17S-acetoxy - 17a-methyl-19-nor-androsten (made from 11'-hydroxy-19-nor-methyltestosterone) added and refluxed for 18 hours with stirring. The reaction solution, which still contains excess lead (IV) acetate, is filtered off from the inorganic fraction and worked up as indicated in the preceding examples. 1.25 g of the crude cyclization mixture result, which additionally contains the oily reaction product of the solvent. Chromatography on aluminum oxide results in the pure in 35% yield

409 509/455409 509/455

Δ ⁵-3-Äthylendioxy-1 χ, 11 a-oxido-17/5-acetoxy-17Ä-methyl-19-nor-androsten erhalten, dessen Banden im IR- und NMR-Spektrum bezüglich Lage und Intensität den erwarteten entsprechen. Δ ⁵ -3-Äthylenedioxy-1 χ, 11 a-oxido-17/5-acetoxy-17Ä-methyl-19-nor-androstene obtained whose bands in the IR and NMR spectrum correspond to the expected position and intensity.

Example 16

200 mg des nach Beispiel 15 erhaltenen Δ ⁶-3-Äthylendioxy-1 x, 11 «-oxido-H/S-acetoxy-17* - methyl - 19-norandrostens, gelöst in 50 ml abs. Tetrahydrofuran, werden unter Kühlen zu einer gerührten Suspension von 200 mg Lithiumaluminiumhydrid in 95 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wird die Kühlung durch ein ölbad ersetzt und das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rühren am Rückfluß gekocht. Die übliche Aufarbeitung liefert 157 mg Δ ⁵-3-Äthylendioxy-1 <x, 11 oc-oxido-17/3-hydroxy-17«-methyl-19-nor-androsten, das durch Umkristallisation gereinigt oder direkt der Hydrolyse unterworfen werden kann. 200 mg of the Δ ⁶ -3-ethylenedioxy-1 x, 11 "-oxido-H / S-acetoxy-17 * -methyl-19-norandrostens obtained according to Example 15, dissolved in 50 ml of abs. Tetrahydrofuran are added dropwise with cooling to a stirred suspension of 200 mg of lithium aluminum hydride in 95 ml of tetrahydrofuran. When the addition is complete, the cooling is replaced by an oil bath and the reaction mixture is refluxed for 1 hour while stirring. Customary work-up gives 157 mg of Δ ⁵ -3-ethylenedioxy-1 <x, 11-oxido-17/3-hydroxy-17 "-methyl-19-nor-androstene, which can be purified by recrystallization or directly subjected to hydrolysis .

Durch kurzes (5 Minuten) Erwärmen (60°) von so Δ ⁵-3-Äthylendioxy-1 λ, 11 oc-oxido-17/3-hydroxy-17«-methyl-19-nor-androsten mit 66%iger Essigsäure und nachfolgende Aufarbeitung wird das <d^s-3-Oxo-By brief (5 minutes) heating (60 °) so Δ ⁵ -3-Äthylenedioxy-1 λ, 11 oc-oxido-17/3-hydroxy-17 «-methyl-19-nor-androsten with 66% acetic acid and subsequent work-up is the <d ^s -3-oxo-

sten erhalten. IR-Banden bei 2,74, 9,26, 9,55, 10,00, 10,12 und 10,54 μ.most received. IR bands at 2.74, 9.26, 9.55, 10.00, 10.12 and 10.54 µ.

Die nachf olgende BehandlungmitEisessig—Natriumacetatunter StandardbedingungenführtzurjSpaltungdes Ätherringes unter gleichzeitigerAromatisierung von RingAundzur Ausbildung von ζΡ·³·⁶(¹⁰)-3,11λ,17/?-Τπ-hydroxy-17«-methyloestratrien, das durch sein IR-, UV- und NMR-Spektrum charakterisiert werden kann.The subsequent treatment with glacial acetic acid-sodium acetate under standard conditions leads to the cleavage of the ether ring with simultaneous aromatization of ring A and to the formation of ζΡ · ³ · ⁶ ( ¹⁰ ) -3,11λ, 17 /? - Τπ-hydroxy-17 «-methyloestratriene, which is determined by its IR, UV and NMR Spectrum can be characterized.

Example 17

3535

5,00 g vorgetrocknetes Blei(IV)-acetat und 2,0 g Calciumcarbonat werden in 200 ml Cyclohexan kurz auf 80° erwärmt. Dann setzt man 1,50 g 3,20-Dioxo-1 l«hydroxy-5«-pregnan zu und kocht das Gemisch während 10 Stunden unter Rühren am Rückfluß. Die abgekühlte Lösung wird von anorganischen Anteilen abfiltriert, der Rückstand mit Äther und Benzol gewaschen, die vereinigten Filtrate nacheinander mit 5%ig^er Kaliumiodid- und 5%iger Thiosulfatlösung ausgeschüttelt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 1,60 g eines kristallinen Rohproduktes, aus dem durch Kristallisation aus Methylenchlorid—Äther—Petroläther 820 mg ljö,ll«-Oxido-3,20-dioxo-5«-pregnan gewonnen werden. Im IR-Spektrum der Verbindung treten unter anderem bei 5,85, 7,40, 8,53, 9,02 und 10,55 μ auf. 100 mg Substanz liefern nach Adsorption aus Benzollösung an 50facher Gewichtsmenge Aluminiumoxyd (Aktivität II) und Elution mit Benzol-Essigester-Gemischen und längerem (etwa 5 Stunden) Stehen in 80%iger Ausbeute das Δ ^3,20-DiOXO-I l«-hydroxy-5«-pregnen, das im IR-Spektrum unter anderem Banden bei 2,76, 2,90, 5,85, 5,98, 6,25, 7,25, 7,40, 9,50, 9,65, 9,80, 10,58 und 11,38 μ aufweist.5.00 g of predried lead (IV) acetate and 2.0 g of calcium carbonate are briefly heated to 80 ° in 200 ml of cyclohexane. Then 1.50 g of 3,20-dioxo-1 l «hydroxy-5» -pregnane are added and the mixture is refluxed for 10 hours while stirring. The cooled solution is filtered off from inorganic fractions, the residue washed with ether and benzene, and the combined filtrates sequentially ig ^he extracted with 5% potassium iodide and 5% sodium thiosulfate solution, dried and evaporated in vacuo. 1.60 g of a crystalline crude product are obtained, from which 820 mg of ljö, ll "-oxido-3,20-dioxo-5" -pregnane are obtained by crystallization from methylene chloride-ether-petroleum ether. In the IR spectrum of the compound occur at 5.85, 7.40, 8.53, 9.02 and 10.55 μ, among others. After adsorption from benzene solution on 50 times the amount by weight of aluminum oxide (activity II) and elution with benzene-ethyl acetate mixtures and prolonged (about 5 hours) standing, 100 mg of substance provide the Δ ^ 3,20-DiOXO-I l «- in 80% yield. hydroxy-5 «-pregnen, which in the IR spectrum includes bands at 2.76, 2.90, 5.85, 5.98, 6.25, 7.25, 7.40, 9.50, 9, 65, 9.80, 10.58 and 11.38 µ.

Das als Ausgangsstoff verwendete Hydroxydiketon wird vorteilhaft aus 3/3,ll«-Diacetoxy-20-oxo-5*-pregnan durch nacheinanderfolgende Ketalisierung, basiche Hydrolyse, partielle Oxydation der 3/3-Hydroxygruppe und anschließende Ketalspaltung gewonnenThe hydroxydiketone used as the starting material is advantageously made from 3/3, ll "-diacetoxy-20-oxo-5 * -pregnane by successive ketalization, basic hydrolysis, partial oxidation of the 3/3 hydroxyl group and subsequent ketal cleavage

Beispiel 18 ^6s Example 18 ^6s

200 mg 3jS,20je-Diacetoxy-l 1 *-hydroxy-5«-pregnan werden in 50 ml Cyclohexan zusammen mit 2,0 g Bleitetraacetat und 400 mgCalciumcarbonat 16 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch filtriert man, wäscht den Rückstand mit 150 ml Cyclohexan nach, verdünnt die vereinigten Filtrate mit Äther und schüttelt sie nacheinander mit je 50 ml einer 5%igen Kaliumiodid- und Natriumthiosulfatlösung und Wasser aus. Die getrocknete organische Lösung liefert nach dem Eindampfen im Wasserstrahlvakuum 255 mg eines farblosen Öls, aus dem 105 mg rohes 3/?,20/?-Diacetoxy-l/?,ll«-oxido-5«-pregnan gewonnen werden; es schmilzt nach dreimaligem Umlösen aus Äther—Petroläther bei 157 bis 158⁰C.200 mg of 3jS, 20je-diacetoxy-l 1 * -hydroxy-5 "-pregnane are refluxed in 50 ml of cyclohexane together with 2.0 g of lead tetraacetate and 400 mg of calcium carbonate for 16 hours. The cooled reaction mixture is filtered, the residue is washed with 150 ml of cyclohexane, the combined filtrates are diluted with ether and shaken out one after the other with 50 ml of a 5% potassium iodide and sodium thiosulphate solution and water. After evaporation in a water-jet vacuum, the dried organic solution yields 255 mg of a colorless oil, from which 105 mg of crude 3 / ?, 20 /? - diacetoxy-1 / ?, ll "-oxido-5" -pregnane are obtained; it melts after three recrystallising from ether-petroleum ether at 157-158 ⁰ C.

Zur Identifizierung kann das erhaltene 3/8,20/3-Diacetoxy-l/S,ll5c-oxido-5i*-pregnan, wie im Beispiel 14 gezeigt, verseift und die gebildete Dihydroxyverbindung durch Einwirkung von Chromtrioxyd-Pyridin zum entsprechenden 3,20-Diketon oxydiert werden; dieses ist mit dem im Beispiel 17 beschriebenen Produkt identisch.For identification, the 3 / 8,20 / 3-diacetoxy-l / S, ll5c-oxido-5i * -pregnan, as shown in Example 14, saponified and the dihydroxy compound formed by the action of chromium trioxide-pyridine are oxidized to the corresponding 3,20-diketone; this is similar to that described in Example 17 Identical product.

100 mg des erhaltenen Diacetats und 100 mg p-Toluolsulfonsäure werden unter schwachem Erwärmen in 3 ml Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf fügt man 5 g Natriumacetat zu, gießt die Lösung in Eiswasser und extrahiert mit Äther. Der neutral gewaschene Extrakt wird eingedampft und liefert 120 mg eines amorphen Produktes, das gemäß Dünnschichtchromatographie kein Ausgangsprodukt enthält und ein Gemisch von 1λ, 3/3,11 ιχ,ΙΟβ - Tetraacetoxy - 5α - pregnan und ZlM&lla^Oje-Triacetoxy-Sa-pregnan darstellt; IR-Absorptionsbanden bei 5,77, 8,09 und 9,73 μ, Tetranitromethanprobe positiv.100 mg of the diacetate obtained and 100 mg of p-toluenesulfonic acid are dissolved in 3 ml of acetic anhydride with gentle heating and the solution is left to stand for 15 hours at room temperature. 5 g of sodium acetate are then added, the solution is poured into ice water and extracted with ether. The neutral washed extract is evaporated and gives 120 mg of an amorphous product which, according to thin layer chromatography, contains no starting product and a mixture of 1λ, 3 / 3.11 ιχ, ΙΟβ - tetraacetoxy - 5α - pregnan and ZlM & lla ^ Oje-triacetoxy-Sa-pregnan represents; IR absorption bands at 5.77, 8.09 and 9.73 μ, tetranitromethane sample positive.

Claims

Patent claims:

1. Process for the preparation of Ι, ΙΙα-oxidosteroids and their conversion products, characterized in that a II "-hydroxy-steroid which is only in the 11" -position has a free hydroxyl group with an organic acylate of tetravalent lead reacted in an inert solvent in a manner known per se and optionally in the formed l, ll «-oxidosteroid an possibly existing Acyloxy group hydrolyzed in a manner known per se and / or the oxo group with acids, optionally with simultaneous hydrolysis of any ketal groups present, or in the presence or after the release of an oxy group in the 3-position, also by the action of a base opens and, if desired, any ketal groups present before or after opening of the oxido group splits in a manner known per se.

2. The method according to claim 1, characterized in that the 11 "-hydroxy-steroid with Lead tetraacetate converts.

3. The method according to claim 1, characterized in that the reaction in a saturated Carries out hydrocarbon.

4. The method according to claim 1, characterized in that there is a ketal of a 3-oxo-llx-hydroxy-steroid or a 3-ester of a 3 / ?, Ha-dihydroxy steroid used as starting materials.

5. The method according to claim 1, characterized in that one obtained in a ketal of a 3-oxo-l, l 1 rv-oxido-steroid the oxido group

13 1413 14

and ketal group by the action of acetic Ι, ΙΙα-oxido-steroid the oxido group by one

acid, optionally with the addition of an alkali action of a basic agent.

raetaUacetats, at the same time splits.

6. The method according to claim 1, characterized in that the documents considered:

draws that one obtained in a 3-oxo 5 HeIv. Chim. Acta, 42, 1124-1127 (1959).

When the application was announced, three priority documents were displayed.