DE1156796B

DE1156796B - Process for the preparation of the ª-lactone of 2,3-dihydroxycyclododecene-(1)-carboxylic acid or its alkali metal salts

Info

Publication number: DE1156796B
Application number: DER31892A
Authority: DE
Inventors: Pierre Lafont; Yannik Bonnet
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1961-01-20
Filing date: 1962-01-16
Publication date: 1963-11-07
Also published as: AT228189B; GB970951A; LU41044A1; FR1385356A; CH398566A; FR1681M; ES273914A1

Description

Verfahren zur Herstellung des y-Lactons der 2,3 Dihydroxy cyclododecen-(1)-carbonsäure bzw. seinen Alkalisalzen Die Erfindung betrifft die Herstellung des y-Lactons der 2,3-Dihydroxy-cyclododecen-(1)-carbonsäure.Process for the preparation of the γ-lactone of 2,3 dihydroxy cyclododecene (1) carboxylic acid or its alkali salts The invention relates to the production of the γ-lactone of 2,3-dihydroxy-cyclododecene (1) -carboxylic acid.

Diese neue Verbindung, die bei 174 bis 175°C schmilzt und durch die Formel @-- (CH2)s OH i @CH -C=CJ I O -Co oder ihre tautomere Form I (CH@s O @CH -C-CH@ I O --- CO wiedergegeben werden kann, wird in ausgezeichneten Ausbeuten erhalten, wenn in 1- oder 3-Stellung halogenierte, insbesondere bromierte 2-Oxocyclododecancarbonsäurealkylester mit sauren Reagenzien umgesetzt werden.This new compound that melts at 174-175 ° C and by the formula @ - (CH2) s OH i @ CH -C = CJ I. O -Co or their tautomeric form I. (CH @ s O @ CH -C-CH @ I. O --- CO can be reproduced is obtained in excellent yields if halogenated, in particular brominated, alkyl 2-oxocyclododecanecarboxylates are reacted with acidic reagents in the 1- or 3-position.

Als saure Reagenzien kann man entweder starke Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, verdünnt in wäßriger Lösung, beispielsweise Salzsäure mit einer Dichte von 1,05 bis 1,16 (bei 20°C) oder Schwefelsäure mit einer Dichte von 1,25 bis 1,70 (bei 20°C), oder starke organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, oder auch Kombinationen von starken organischen Säuren und schwachen organischen Säuren, wie ein Gemisch von Eisessig und p-Toluolsulfonsäure, verwenden. Man kann außerdem Kombinationen von organischen Säuren mit ihren Alkalisalzen, wie beispielsweise ein Gemisch von Eisessig und wasserfreiem Natriumacetat, verwenden.As acidic reagents, either strong mineral acids such as hydrochloric acid, Sulfuric acid diluted in aqueous solution, for example hydrochloric acid with a density from 1.05 to 1.16 (at 20 ° C) or sulfuric acid with a density of 1.25 to 1.70 (at 20 ° C), or strong organic acids such as p-toluenesulfonic acid, or combinations of strong organic acids and weak organic acids, such as a mixture of glacial acetic acid and p-toluenesulfonic acid. You can also use combinations of organic acids with their alkali salts, such as a mixture of Use glacial acetic acid and anhydrous sodium acetate.

Da die sauren Reagenzien als Reaktionsmedium dienen, ist es erforderlich, sie in einer ausreichend großen Menge, die zumindest volumenmäßig das doppelte der Menge des halogenierten ß-Ketoesters erreicht, zu verwenden. Im Falle von Essigsäure-Natriumacetat-Gemischen verwendet man die theoretisch erforderliche Menge Acetat oder einen Überschuß, der bis zu 200 °/o, bezogen auf den halogenierten ß-Ketoester, betragen kann, und setzt zu diesem Salz Essigsäure bis zur vollständigen Lösung so zu, daß man ein an Acetat konzentriertes Gemisch erhält. Dagegen reicht die Zugabe von p-Toluolsulfonsäure in katalytischen Mengen zu Essigsäure aus, um erfindungsgemäß gute Ausbeuten an Lacton zu erhalten.Since the acidic reagents serve as the reaction medium, it is necessary to them in a sufficiently large amount that is at least double that in volume terms Amount of the halogenated ß-ketoester reached to use. In the case of acetic acid-sodium acetate mixtures one uses the theoretically required amount of acetate or an excess of the up to 200%, based on the halogenated ß-ketoester, and sets add acetic acid to this salt until it is completely dissolved in such a way that it becomes an acetate concentrated mixture obtained. In contrast, the addition of p-toluenesulfonic acid is sufficient in catalytic amounts to acetic acid to achieve good yields according to the invention To obtain lactone.

Die Umsetzung erfolgt durch mehrstündiges Erhitzen des Gemisches, insbesondere der Bromketocyclododecancarbonsäurealkylester und sauren Verbindungen, auf die Rückflußtemperatur, beispielsweise auf Temperaturen zwischen 80 und 150°C. Wenn man in Gegenwart von verdünnten Mineralsäuren arbeitet, kann im Verläufe des Erhitzens eine geringe Decarboxylierung der Bromketoester erfolgen, und man kann nach der Extraktion des Reaktionsprodukts mit Äther und Abtrennung des Lactons der Formel I eine kleine neutrale Fraktion isolieren, die hauptsächlich aus 2-Bromcyclododecanon besteht.The reaction takes place by heating the mixture for several hours, in particular the alkyl bromoketocyclododecanecarboxylate and acidic compounds, to the reflux temperature, for example to temperatures between 80 and 150 ° C. If you work in the presence of dilute mineral acids, in the course of the Heating takes place a slight decarboxylation of the bromo keto ester, and one can after extraction of the reaction product with ether and separation of the lactone Formula I isolate a small neutral fraction consisting mainly of 2-bromocyclododecanone consists.

Wenn man als saure Verbindungen Kombinationen, wie Eisessig und p-Toluolsulfonsäure oder Eisessig und wasserfreies Natriumacetat, verwendet, so erhält man nach Entfernung der Essigsäure durch Eindampfen im Vakuum direkt einen Niederschlag des Lactons der Formel I in einer Ausbeute von über 80 °/o.If the acidic compounds are combinations such as glacial acetic acid and p-toluenesulfonic acid or glacial acetic acid and anhydrous sodium acetate, are used after removal the acetic acid by evaporation in vacuo directly precipitates the lactone of the formula I in a yield of over 80%.

Die erfindungsgemäß als Ausgangssubstanzen verwendeten 3-Halogen-2-oxocyclododecancarbonsäurealkylester werden wie die 1-Brom-2-oxocyclododecancarbonsäurealkylester und die 2-Oxo-3-bromcyclododecancarbonsäurealkylester hergestellt, die leicht durch Umsetzung eines Kohlensäurealkylesters mit dem Natriumderivat des Cyclododecanons und anschließende Bromierung in einem gegenüber Brom inerten Lösungsmittel, wie Äther, Benzol oder Chloroform, bei gewöhnlicher Temperatur unter Verwendung von nur der theoretisch erforderlichen Halogenmenge erhältlich sind. Wenn man nur das in 1-Stellung bromierte Derivat erhalten will, so soll dieses rasch aus dem Reaktionsmedium isoliert werden, da es sich andernfalls zum 2-Oxo-3-bromcyclododecancarbonsäurealkylester unter der katalytischen Wirkung des während der Bromierungsreaktion gebildeten gasförmigen Bromwasserstoffss isomerisiert. Der Mengenanteil des in 3-Stellung bromierten Derivats ist um so größer, je länger die Einwirkungszeit der Säure und je höher die Temperatur hierbei ist. Wenn man ein Gemisch der isomeren Bromderivate erhält, so kann man diese trennen, indem man das Gemisch üblichen Behandlungen, insbesondere einer fraktionierten Kristallisation, unterwirft. Eine solche Trennung ist jedoch nicht erforderlich, da die beiden Isomeren bei der erfindungsgemäßen Behandlung zu dem gleichen Lacton der Formel I führen.The alkyl 3-halo-2-oxocyclododecanecarboxylate used as starting substances according to the invention will such as the 1-bromo-2-oxocyclododecanecarboxylic acid alkyl esters and the 2-oxo-3-bromocyclododecanecarboxylic acid alkyl esters prepared easily by reacting a carbonic acid alkyl ester with the sodium derivative of the cyclododecanone and subsequent bromination in a bromine inert Solvents, such as ether, benzene or chloroform, at ordinary temperature below Use of only the theoretically required amount of halogen are available. If you only want to obtain the derivative brominated in the 1-position, this should be done quickly be isolated from the reaction medium, since otherwise it is the 2-oxo-3-bromocyclododecanecarboxylic acid alkyl ester under the catalytic action of the gaseous formed during the bromination reaction Hydrogen bromide isomerized. The proportion of the derivative brominated in the 3-position is the greater, the longer the exposure time to the acid and the higher the temperature here is. If a mixture of the isomeric bromine derivatives is obtained, one can separate these by subjecting the mixture to customary treatments, especially a fractionated one Crystallization, subject. However, such a separation is not necessary since the two isomers result in the same lactone in the treatment according to the invention of formula I.

Das erfindungsgemäß erhältliche y-Lacton der 2,3-Dihydroxy-cyclododecen-(1)-carbonsäure besitzt eine ausgezeichnete choleretische Wirkung und kann daher in der Therapie verwendet werden.The γ-lactone of 2,3-dihydroxy-cyclododecene (1) -carboxylic acid obtainable according to the invention has an excellent choleretic effect and can therefore be used in therapy be used.

In dem Artikel von Schuscherina und Mitarbeitern in Ber. Akad. Wiss. UdSSR, 8d. 113, 1957, S. 1084 bis 1087 (Chemisches Zentralblatt, 1960, S. 8514) ist die Herstellung eines Lactons mit Spiranstruktur, nämlich des Lactons der 3-(1-Hydroxy-2-oxo-cyclohexyl)-propionsäure durch Einwirkung einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumacetat auf 3-(1-Brom-2-oxocyclohexyl)-propionsäure beschrieben, wobei eine 56°/oige Ausbeute erhalten wird. Das erfindungsgemäße Verfahren unterscheidet sich von diesem bekannten Verfahren dadurch, daß der Ausgangsstoff ein Carbonsäureester und nicht eine Carbonsäure ist; darüber hinaus ist diese Estergruppe direkt an ein Kohlenstoffatom einer cyclischen Verbindung mit 12 Kohlenstoffatomen gebunden, während bei dem Ausgangsstoff, der bei dem bekannten Verfahren verwendet wird, der Ring nur 6 Kohlenstoffatome enthält und darüber hinaus dieser Ring von der COOH-Gruppe durch eine Äthylenbrücke getrennt ist. Im übrigen sind die Arbeitsbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens von denjenigen des bekannten Verfahrens sehr verschieden, da bei dem bekannten Verfahren mit einer wäßrigen Natriumacetatlösung gearbeitet wird, während bei dem erfindungsgemäßen Verfahren in saurem Medium, wie in Gegenwart einer starken Mineralsäure, einer organischen Sulfonsäure oder einer organischen Carbonsäure in Verbindung mit einem Alkalisalz dieser Säure, gearbeitet wird.In the article by Schuscherina and co-workers in Ber. Akad. Wiss. USSR, 8d. 113, 1957, pp. 1084 to 1087 (Chemisches Zentralblatt, 1960, p. 8514) is the production of a lactone with a spirane structure, namely the lactone of 3- (1-hydroxy-2-oxo-cyclohexyl) propionic acid by the action of a saturated one aqueous solution of sodium acetate on 3- (1-bromo-2-oxocyclohexyl) propionic acid described, a 56% yield being obtained. The process according to the invention differs from this known process in that the starting material is a carboxylic acid ester and not a carboxylic acid; In addition, this ester group is bonded directly to a carbon atom of a cyclic compound with 12 carbon atoms, while in the starting material used in the known process, the ring contains only 6 carbon atoms and, moreover, this ring is separated from the COOH group by an ethylene bridge is. In addition, the working conditions of the process according to the invention are very different from those of the known process, since the known process works with an aqueous sodium acetate solution, while the process according to the invention is carried out in an acidic medium, such as in the presence of a strong mineral acid, an organic sulfonic acid or an organic one Carboxylic acid in conjunction with an alkali salt of this acid is used.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 a) In einen 250-ccm-Kolben, der mit einem aufsteigenden Kühler und einem Bariumhydroxydlösung enthaltenden Blasenzähler ausgestattet ist, bringt man 13,5 g 1-Brom-2-oxocyclododecancarbonsäureäthylester und 40 ccm Salzsäure mit einer Dichte von 1,11 ein. Dann erhitzt man das Gemisch auf Rückflußtemperatur (etwa 107°C). Nach einigen Minuten des Erhitzens stellt man eine schwache Kohlendioxydentwicklung fest. Man erhitzt weiter 15 Stunden auf Rückflußtemperatur. Nach dem Abkühlen erhält man ein kristallisiertes Produkt in Suspension in einem Öl. Man extrahiert mit Diäthyläther, wäscht die ätherische Schicht zweimal zur Extraktion des sauren Produkts mit Natriumbicarbonat, trocknet die Ätherfraktion über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft dann den Äther. Man gewinnt 2 g einer neutralen Fraktion, die hauptsächlich aus 2-Bromcyclododecanon (Kp.o,2o = 90 bis 97°C) besteht. Das saure Produkt wird in Natriumbicarbonat gelöst. Man wäscht die Lösung mit Äther und säuert durch Zugabe von verdünnter Salzsäure an. Es fallen 7,5 g saures Produkt aus, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch Methanol-Benzol bei 174 bis 175'C schmilzt.The following examples illustrate the invention. Example 1 a) In a 250 cc flask with an ascending condenser and a barium hydroxide solution containing bubble counter, one brings 13.5 g of 1-bromo-2-oxocyclododecanecarboxylic acid ethyl ester and 40 cc of hydrochloric acid with a density of 1.11. The mixture is then heated to reflux temperature (about 107 ° C). After a few minutes of heating, set a weak evolution of carbon dioxide. The mixture is heated to reflux temperature for a further 15 hours. After cooling, a crystallized product is obtained in suspension in a Oil. Extract with diethyl ether, wash the ethereal layer twice for extraction of the acidic product with sodium bicarbonate, the ether fraction dries over anhydrous Sodium sulfate and then evaporates the ether. 2 g of a neutral fraction are obtained, which consists mainly of 2-bromocyclododecanone (b.p., 2o = 90 to 97 ° C). That acidic product is dissolved in sodium bicarbonate. The solution is washed with ether and acidified by adding dilute hydrochloric acid. 7.5 g of acidic product fall from, which after recrystallization from a mixture of methanol-benzene at 174 to 175'C melts.

Die Analyse des reinen Produkts und seine Prüfung durch Infrarot- und Ultraviolettspektrographie zeigen, daß es sich um das y-Lacton der 2,3-Dihydroxycyclododecen-(1)-carbonsäure handelt.The analysis of the pure product and its testing by infrared and ultraviolet spectrography show that it is the γ-lactone of 2,3-dihydroxycyclododecene (1) carboxylic acid acts.

Diese saure Verbindung liefert durch Umsetzung mit der stöchiometrisch erforderlichen Menge eines Alkalihydroxyds bei gewöhnlicher Temperatur Alkalisalze, die in Wasser löslich sind.This acidic compound delivers by reaction with the stoichiometric required amount of an alkali hydroxide at ordinary temperature alkali salts, which are soluble in water.

b) Man arbeitet genau unter den gleichen Bedingungen wie unter a), geht jedoch von 31 g 2-Oxo-3-bromcyclododecancarbonsäureäthylester und 100ccm Salzsäure mit einer Dichte von 1,11 aus und erhält 8 g einer neutralen Fraktion, die 5,15 g 2-Bromcyclododecanon liefert, und 12 g saures Produkt vom F. = 174°C, das mit dem oben aus 1-Brom-2-oxocyclododecancarbonsäureäthylester erhaltenenProdukt identisch ist. Beispiel 2 a) In einem 100-ccm-Kolben, der mit einem aufsteigenden Kühler ausgestattet ist, löst man in der Siedehitze 8,2 g (0,1 Mol) wasserfreies Natriumacetat in 45 g Eisessig. Man setzt auf einmal 16,65 g (0,05 Mol) 2-Oxo-3-bromcyclododecancarbonsäureäthylester zu und erhitzt die Reaktionsmischung dann unter Rückfluß. Nach einigen Stunden des Erhitzens tritt eine Ausfällung von Natriumbromid auf. Man erhitzt das Gemisch noch etwa 30 Stunden unter Rückfluß, verdampft dann die Essigsäure im Vakuum und gießt den Rückstand in Wasser. Der erhaltene Niederschlag liefert nach dem Abfiltrieren 10,7 g saures Produkt, das nach Behandlung mit Tierkohle und Umkristallisieren aus einem Gemisch Methanol-Benzol 10,1 g saure Substanz liefert, die mit dem im Beispiel l beschriebenen Produkt identisch ist. Die Ausbeute beträgt 900/,. b) One works exactly under the same conditions as under a), but starts from 31 g of 2-oxo-3-bromocyclododecanecarboxylic acid ethyl ester and 100ccm hydrochloric acid with a density of 1.11 and receives 8 g of a neutral fraction containing 5.15 g 2-Bromocyclododecanone yields, and 12 g of acidic product with a melting point of 174 ° C, which is identical to the product obtained above from ethyl 1-bromo-2-oxocyclododecanecarboxylate. Example 2 a) In a 100 cc flask equipped with a rising condenser, 8.2 g (0.1 mol) of anhydrous sodium acetate are dissolved in 45 g of glacial acetic acid at the boiling point. 16.65 g (0.05 mol) of ethyl 2-oxo-3-bromocyclododecanecarboxylate are added all at once and the reaction mixture is then heated under reflux. After a few hours of heating, precipitation of sodium bromide occurs. The mixture is refluxed for about 30 hours, then the acetic acid is evaporated off in vacuo and the residue is poured into water. The precipitate obtained gives, after filtering off, 10.7 g of acidic product which, after treatment with animal charcoal and recrystallization from a methanol-benzene mixture, gives 10.1 g of acidic substance which is identical to the product described in Example 1. The yield is 900 / ,.

b) Man wiederholt den unter a) beschriebenen Versuch unter den gleichen Bedingungen und mit den gleichen Mengenanteilen der Reaktionskomponenten, geht jedoch von 1-Brom-2-oxocyclododecancarbonsäureäthylester (an Stelle des in 3-Stellung bromierten Isomeren) aus und erhält so nach dem Umkristallisieren 8,5 g rohe Säure, die 8,1 g reines y-Lacton der 2,3-Dihydroxy-cyclododecen-(1)-carbonsäure vomF. =175°C liefert.b) The experiment described under a) is repeated with the same ones Conditions and with the same proportions of the reaction components, however, is possible of 1-bromo-2-oxocyclododecanecarboxylic acid ethyl ester (instead of the 3-brominated Isomers) and so obtained after recrystallization 8.5 g of crude acid, the 8.1 g of pure γ-lactone of 2,3-dihydroxy-cyclododecene (1) -carboxylic acid from F. = 175 ° C.

Beispiel 3 In einem 250-ccm-Kolben, der mit einem aufsteigenden Kühler ausgestattet ist, bringt man 100 ccm Eisessig, 200 mg p-Toluolsulfonsäure und 23,5 g 1-Brom-2-oxocyclododecancarbonsäureäthylester ein. Man erhitzt die Mischung 19 Stunden unter Rückfluß. Dann verdampft man den überwiegenden Teil der Essigsäure im Vakuum und gießt die Reaktionsmischung in Wasser. Man erhält einen Niederschlag, der nach Auflösung in Methanol, Behandlung mit Tierkohle, Filtrieren über Kieselgur und Verdampfen des Methanols 12,8 g y-Lacton der 2,3-Dihydroxycyclododecen-(1)-carbonsäure vom F. = 175°C liefert (Ausbeute: 810/,.)Example 3 In a 250 cc flask fitted with an ascending condenser is equipped, one brings 100 cc of glacial acetic acid, 200 mg of p-toluenesulfonic acid and 23.5 G 1-Bromo-2-oxocyclododecanecarboxylic acid ethyl ester. One heats up the mixture under reflux for 19 hours. Then you evaporate most of it the acetic acid in vacuo and pour the reaction mixture into water. You get one Precipitate that, after dissolving in methanol, treating with animal charcoal, filtering via kieselguhr and evaporation of the methanol 12.8 g of γ-lactone of 2,3-dihydroxycyclododecene (1) carboxylic acid of m.p. = 175 ° C (yield: 810 / ,.)

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of the γ-lactone of 2,3-dihydroxy-cyclododecene (1) -carboxylic acid or its alkali metal salts, characterized in that an alkyl 1-halo-2-oxocyclododecanecarboxylate or an alkyl 2-oxo-3-halocyclododecanecarboxylate is used or their mixtures are heated to 80 to 150 ° C. for several hours in an acid medium and the γ-lactone obtained is optionally converted into an alkali salt in a manner known per se by treatment with an alkali metal hydroxide. Publications considered: Ber. Akad. Wiss. USSR, Vol. 113, 1957, pp. 1084 to 1087 (reported in Chemisches Zentralblatt, 1960, p.8514).