DE1150976B - Process for the preparation of basic fluorene compounds suitable as psychotherapeutic agents - Google Patents
Process for the preparation of basic fluorene compounds suitable as psychotherapeutic agentsInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von als Psychotherapeutica geeigneten basischen Fluorenverbindungen Basische Fluorenderivate der Formel in welcher R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest und A einen Dialkylamino-, Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder Piperazinorest bedeutet, die gegebenenfalls auch durch Alkvl- oder Arylreste substituiert sein können, sind in der Literatur bislang noch nicht beschrieben worden.Process for the preparation of basic fluorene compounds suitable as psychotherapeutic agents. Basic fluorene derivatives of the formula in which R denotes a hydrogen atom or a low molecular weight alkyl radical and A denotes a dialkylamino, piperidino, pyrrolidino, morpholino or piperazino radical, which may also be substituted by alkyl or aryl radicals, have not yet been described in the literature.
Es wurde nun gefunden, daß sich diese Verbindungen dadurch herstellen lassen, daß man Fluorenon in an sich bekannter Weise mit einer Grignardverbindung der allgemeinen Formel Hal - Mg - CH2 - CH(R) - CH2 - A in welcher A und R die obengenannte Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und das Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt.It has now been found that these compounds can be prepared by treating fluorenone in a manner known per se with a Grignard compound of the general formula Hal - Mg - CH2 - CH (R) - CH2 - A, in which A and R have the abovementioned meaning and Hal denotes a halogen atom, and the reaction product is treated in a manner known per se with dehydrating agents.
Die Grignardierung des Fluorenons wird zweckmäßig wie folgt durchgeführt: Man stellt zunächst aus Magnesium und einem Aminoalkylhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel (vorzugsweise Tetrahydrofuran) die entsprechende Grignardverbindung her und läßt anschließend bei Temperaturen unter 50'C eine Lösung von Fluorenon einwirken. Durch vorsichtiges Zersetzen mit gesättigter Ammonehloridlösung erhält man nach üblicher Aufarbeitung Verbindungen der Formel Die basischen Carbinole (II) werden nun in üblicher Weise durch Behandlung mit wasserabspaltenden Mitteln (7. B. Chlorwasserstoff) in die Aminoalkylidenfluorene (1) übergeführt.The Grignardation of fluorenone is expediently carried out as follows: The corresponding Grignard compound is first prepared from magnesium and an aminoalkyl halide in a suitable solvent (preferably tetrahydrofuran) and a solution of fluorenone is then allowed to act at temperatures below 50.degree. Careful decomposition with saturated ammonium chloride solution gives compounds of the formula after conventional work-up The basic carbinols (II) are then converted into the aminoalkylidene fluorene (1) in the usual way by treatment with dehydrating agents (7, B. hydrogen chloride).
Zur Herstellung der neuen Verbindungen I ist die Isolierung der Zwischenprodukte II aber nicht unbedingt erforderlich. Man kann vielmehr Grignardierung und Wasserabspaltung sehr vorteilhaft als »Eintopfverfahren« durchführen. Wenn nämlich die Umsetzung des Fluorenons mit Grignardverbindungen unter, schärferen Reaktionsbedingungen durchgeführt und insbesondere die Zersetzung des Grignardaddukts mittels Salzsäure unter anschließendem Sieden bewirkt wird, so entstehen direkt die gewünschten Alkylidenverbindungen 1. To prepare the new compounds I, however, it is not absolutely necessary to isolate the intermediates II. Rather, Grignardization and dehydration can be carried out very advantageously as a "one-pot process". If the reaction of the fluorenone with Grignard compounds is carried out under more severe reaction conditions and, in particular, the decomposition of the Grignard adduct is brought about by means of hydrochloric acid with subsequent boiling, the desired alkylidene compounds 1 are formed directly.
Die Verfahrensprodukte können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre therapeutisch verwertbaren Salze (z. B. die Hydrochloride) übergeführt werden.The process products can, if desired, in a customary manner their therapeutically usable salts (e.g. the hydrochlorides) are transferred.
Die neuen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Wirkungen und sollen auf Grund ihrer neuroleptischen, thymoleptischen bzw. thymeretischen Effekte vor allem in der psychiatrischen Pharmakotherapie Verwendung finden. Durch Vergleichsversuche konnte nachgewiesen werden, daß die neuen Fluorenderivate dem konstitutionsmäßig nahestehenden 5-(3'-Dimethylamino-propyliden)-dibenzo-[a,d]-cycloheptan, welches als Psychotherapeuticum unter der Bezeichnung »Amitriptylin(f bzw. »Elavil« bekanntgeworden ist (vgl. belgische Patentschrift 577075), hinsichtlich ihrer stimmungsaufhellenden und thymoleptischen Wirkung überlegen sind und gleichzeitig eine wesentlich bessere Verträglichkeit besitzen. Beispiel 1 9-(3'-Dimethylamino-propyliden)-fluore-u Ausführungsform A Grignardierung 18,25g Magnesium und einige Körnchen' Jod -in 100cem T.etrahydrofuran versetzt man zunächst mit etwa 0,5 bis 1 ccm Methyljodid, bringt den Kolbeninhalt-zum-Sieden und läßt dann, ohne zu erwärmen, eine Lösung von 91 g Dimethylaminopropylchlorid in 100ccm Tetrahydrofuran so zutropfen, daß das Lösungsmittel schwach'siedet. Man läßt nun bei etwa 20 bis 30'C 90 g Fluorenon, gelöst in 100 ccm Tetrahydrofurani zutropfen -und erwärmt 3 Stunden auf 40 bis 45'C. Nach Zugabe von Äther wird das Reaktionsprodukt mit gesättigter Ammönchloridlösung bei 5 bis lO'C zersetzt. Man trennt die organischen Anteile ab und extrahiert die wäßrigen Anteile mit Äther. Die vereinigten und getrockneten Ätherauszüge ergeben nach Abdampfen des Lösungsmittels 128g 9-Hydroxy-9-(dünethylaminopropyl)-fluoren vom F. 97 bis 100'C, nach Umlösen aus Ligroin schmilzt die Verbindung bei 101 bis 103'C; Ausbeute: 104 g 78 "/, der Theorie).The new compounds have interesting pharmacological effects and, because of their neuroleptic, thymoleptic and thymeretic effects, are to be used primarily in psychiatric pharmacotherapy. Comparative tests have shown that the new fluorene derivatives are constitutionally related to 5- (3'-dimethylamino-propylidene) -dibenzo- [a, d] -cycloheptane, which has become known as a psychotherapeutic under the name "amitriptyline (f or" Elavil ") is (cf. Belgian patent 577075), are superior in terms of their mood-lightening and thymoleptic effect and at the same time have a much better tolerability.Example 1 9- (3'-dimethylamino-propylidene) -fluore-u Embodiment A Grignarding 18.25 g of magnesium and some Granules of iodine in 100 cem of tetrahydrofuran are first mixed with about 0.5 to 1 cc of methyl iodide, the contents of the flask are brought to the boil and then, without heating, a solution of 91 g of dimethylaminopropyl chloride in 100 cc of tetrahydrofuran is added dropwise so that the solvent is allowed to schwach'siedet now at about 20 to 30'C 90 g fluorenone dissolved in 100 cc added dropwise Tetrahydrofurani -. and heated for 3 hours a at 40 to 45'C. After adding ether, the reaction product is decomposed with saturated ammonium chloride solution at 5 to 10 ° C. The organic components are separated off and the aqueous components are extracted with ether. The combined and dried ether extracts give, after evaporation of the solvent, 128 g of 9-hydroxy-9- (thinethylaminopropyl) fluorene with a melting point of 97 to 100 ° C; after redissolving from ligroin, the compound melts at 101 to 103 ° C; Yield: 104 g 78 "/, of theory).
Wasserabspaltung 32,04 g 9-Hydroxy-9-(dünethylaminopropyl)-fluoren werden mit 200 ccm 7normaler absolutalkoholischer Salzsäure 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Den beim Kühlen ausgefallenen Kristallbrei sammelt man auf einer Glassinternutsche und wäscht gut mit Äther. Ausbeute: 27,9 g (= 81,3 0/, der Theorie) 9-(Dimethylamino-Propyliden)-fluoren-hydrochlor-id vom F. 183 bis 186'C. Nach zweimaliger Umkristallisation aus absolutem Äthanol erhält man 21,0 g (= 61,20/, der Theorie)9-(Dimethylamino-propyliden)-fluoren-hydrochlorid vom F. 189 bis 191'C. Elimination of water 32.04 g of 9-hydroxy-9- (thinethylaminopropyl) fluorene are heated to the boil for 5 hours with 200 cc of 7 normal absolutely alcoholic hydrochloric acid. The crystal pulp that has precipitated out during cooling is collected on a sintered glass funnel and washed well with ether. Yield: 27.9 g (= 81.3 % theory) of 9- (dimethylamino-propylidene) -fluorene hydrochloride with a melting point of 183 to 186 ° C. After two recrystallizations from absolute ethanol, 21.0 g (= 61.20 /, of theory) 9- (dimethylaminopropylidene) fluorene hydrochloride with a melting point of 189 to 191 ° C. are obtained.
Ausführungsform B Aus 3,65 g Magnesium und 18,2 g Dimethylaminopropylchlorid in 40 ccm Tetrahydrofuran stellt man, wie unter A beschrieben, die entsprechende Grignardverbindung her, läßt anschließend bei 20 bis 30'C 18 g Fluorenon in 20 cem Tetrahydrofulan zutropfen und erwärmt den Kolbeninhalt 5 Stunden zum Sieden-. Bei Raumtemperatur zersetzt man das Gemisch mit 100 cem 6n-Salzsäure un& erhitzt die klare Lösung 5 Stunden zum Sieden. Nach Zugabe von Wasser wird die Lösung mit Äther extrahiert. Die abgetrennten wäßrigen Anteile alkalisiert man mit konzentriertem " Ammoniak, extrahiert mit Äther, wäscht die vereinigten Ätherauszüge neutral und trocknet sie mit Natriumsulfat. Der nach Verdampfen des Äthers verbleibende Rückstand wird aus Ligroin umkristallisiert und ergibt 18,9 g (=76 "/,' der Theorie 9-(Dünethylämino-propyliden)-fluoren vom F. 58'C. Beispiel 2 9-(3-Diäthylaminopropyliden)-fluoren 3,65 g Magnesium, 22-,5 g Diäthylaminopropylchlorid und 18 g Fluorenon -in insgesamt 60 ccm Tetrahydrofüran werden, wie -im Beispiel 1, A beschrieben, umgesetzt. Man zersetzt die Grignardverbindung mit gesättigter Ammonehloridlösung unter Zugabe vofi Wasser und Chloroform. Die vereinigten und getrockneten Chloroformauszüge- ergeben 23,7.g Rohprodukt. Nach Anreiben des Rückstandes mit einem Gemisch aus Äther und Ligroin-werden 19,2,g (-- 67,30/0 der Theorie) 9-Hydroxy-9-(diäthylaminopropyl)-fluoren vom F. 124 bis 126'C erhalten.Embodiment B The corresponding Grignard compound is prepared from 3.65 g of magnesium and 18.2 g of dimethylaminopropyl chloride in 40 cc of tetrahydrofuran as described under A , then 18 g of fluorenone in 20 cem of tetrahydrofulan is added dropwise at 20 to 30 ° C. and the is warmed The contents of the flask come to the boil for 5 hours. The mixture is decomposed at room temperature with 100 cem 6N hydrochloric acid and the clear solution is heated to boiling for 5 hours. After adding water, the solution is extracted with ether. The separated aqueous shares one alkalized with concentrated "ammonia, extracted with ether, the combined ether extracts washed neutral and dried with sodium sulfate. The residue remaining after evaporation of the ether residue is recrystallized from ligroin to yield 18.9 g (= 76 '/' of theory 9- (thinethylamino-propylidene) -fluorene of 58 ° C. Example 2 9- (3-diethylaminopropylidene) -fluoren 3.65 g magnesium, 22-, 5 g diethylaminopropyl chloride and 18 g fluorenone - in a total of 60 ccm tetrahydrofuran are as -, reacted as described in example 1, a is decomposed with saturated Ammonehloridlösung the Grignard compound with the addition VOFI water and chloroform the combined and dried Chloroformauszüge- give crude 23,7.g After trituration of the residue with a mixture of... Ether and ligroin 19.2 g (- 67.30 / 0 of theory) 9-hydroxy-9- (diethylaminopropyl) fluorene with a melting point of 124 to 126 ° C. are obtained.
5,9 g 9-Hydroxy-9-(diäthylaminopropyl)-fluoren werden mit 30ccm bei Raumtemperatur gesättigter isopropanolischer Salzsäure 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Man entfernt im Vakuum auf dem Wasserbad das Lösungsmittel, löst den Rückstand unter Zugabe von Tierkohle in heißem Isopropanol, filtriert, fügt absoluten Äther hinzu und läßt kiistallisieren. Ausbeute: 5,0 g (= 79,7 0/, der Theorie) 9-(Diäthylanünopropyliden)-fluoren-hydrochloridvomF. 162 bis 165'C. Beispiel 3 9-(3#-Piperidino--propyliden)-fluoren 3,65 g Magnesium, 24,2 g 1-Piperidino-propylchlorid und 18 g Fluorenon werden, wie im Beispiel l,A beschrieben, zur Reaktion gebracht und aufgearbeitet. Die nach dem Zersetzen mit gesättigter Ammonchloridlösung erhaltenen und getrockneten Ätherauszüge dampft man auf ein kleines Volumen ein und läßt kristallisieren. Man erhält so 19,5 g (= 63,5 0/, der Theorie) 9-Hydroxy-9-(piperidino-propyl)-fluoren vom F. 112 bis 114'C. 5.9 g of 9-hydroxy-9- (diethylaminopropyl) fluorene are heated to boiling for 1 hour with isopropanolic hydrochloric acid which is saturated at 30ccm at room temperature. The solvent is removed in vacuo on a water bath, the residue is dissolved in hot isopropanol with the addition of animal charcoal, filtered, absolute ether is added and the mixture is allowed to crystallize. Yield: 5.0 g (= 79.7 % theory) of 9- (diethylanunopropylidene) fluorene hydrochloride from F. 162 to 165'C. Example 3 9- (3 # -piperidino-propylidene) -fluorene 3.65 g of magnesium, 24.2 g of 1-piperidino-propyl chloride and 18 g of fluorenone are reacted and worked up as described in Example 1, A. The ether extracts obtained after decomposition with saturated ammonium chloride solution and dried are evaporated to a small volume and allowed to crystallize. 19.5 g (= 63.5 % of theory) of 9-hydroxy-9- (piperidino-propyl) fluorene with a melting point of 112 to 114 ° C. are obtained in this way.
4,4 g 9-Hydroxy-9-(piperidino-propyl)-fluoren und 15 ccm 7normale alkoholiS-che Salzsäure werden 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Den beim Kühlen ausgefallenen Kristallbrei sammelt man auf einer Nutsche, wäscht ihn mit absolutem Äther und kristaffigiert aus absolutem Äthanol um. Ausbeute- 3.-5 g (= 750/, der Theorie) 9-(Piperidino-propyliden)-fluolen-hydrochlorid vom F. 205'C. 4.4 g of 9-hydroxy-9- (piperidino-propyl) fluorene and 15 cc of 7-normal alcoholic hydrochloric acid are refluxed for 1 hour. The crystal pulp that has precipitated out during cooling is collected on a suction filter, washed with absolute ether and crystallized from absolute ethanol. Yield 3. -5 g (= 750 /, of theory) 9- (piperidino-propylidene) -fluolen hydrochloride with a melting point of 205 ° C.
Beispiel 4 9-(3'-Morphohno-propyliden)-fluoren 3,65 g Magnesium, 24,5 g 1-Morpholino-pröpylchlorid und 18 g Fluorenon werden, wie im Beispiel l,A beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Die nach dem Zersetzen der Grignardverbindung mit gesättigter Ammonchlor-idlösung erhaltenen und getrockneten Chloroforinauszüge dampft man im Vakuum am Wasserbad auf ein kleines Volumen ein und läßt kristallisieren. Der ausgeschiedene Kristallbrei wird abgesaugt, mit wenig Äther gewaschen und aus Essigegter umgelöst. Ausbeute: 17,2 g (= 56 0/, der Theorie) 9-Hydroxy-9-(morpholino-propyl)-fluoren vom F. 139 bis 140-C.Example 4 9- (3'-morpholino-propylidene) -fluorene 3.65 g of magnesium, 24.5 g of 1-morpholino-propyl chloride and 18 g of fluorenone are reacted and worked up as described in Example 1, A. The dried chloroform extracts obtained after decomposition of the Grignard compound with saturated ammonium chloride solution are evaporated to a small volume in a vacuum on a water bath and allowed to crystallize. The precipitated crystal pulp is suctioned off, washed with a little ether and redissolved from vinegar. Yield: 17.2 g (= 56 % theoretical) 9-hydroxy-9- (morpholino-propyl) -fluorene with a melting point of 139 to 140 ° C.
6,0 g 9-Hydroxy-9-(morpholino-propyl)-fluoren und 40ccm 7normale alkoholische Salzsäure werden 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Den beim Erkalten ausgeschiedenen Niederschlag saugt - man ab, wäscht mit absolutem Äther und kristallisiert aus absolutem Äthanol um. Ausbeute: 5,0 g (=790/0 der Theorie) 9-(MorphoHno-propyliden)-fluoren-hydrochlorid vom F. 213 0 C. 6.0 g of 9-hydroxy-9- (morpholino-propyl) -fluorene and 40ccm of 7normal alcoholic hydrochloric acid are heated to the boil for 1 hour. Sucks the retiring on cooling precipitation - one off, washed with absolute ether and crystallized from absolute ethanol to. Yield: 5.0 g (= 790/0 of theory) 9- (MorphoHno-propylidene) fluorene hydrochloride with a temperature of 213 ° C.
Beispiel 5 9-[3'-(N'-Methyl-N-piperazinyl)-propyliden]-fluoren Ausführungsform A 3,65 g Magnesium, 26,5 g 1-Methyl-4-[3'-chlorpropyl-1']-piperazin und 18 g Fluorenon in insgesamt 60 ccm Tetrahydrofuran werden, wie im Beispiel 1, A beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Die nach dem Zersetzen der Grignurdverbindung mit gesättigter Ammonchloridlösung erhaltenen und getrockneten Ätherauszüge werden vom Lösungsmittel befreit. Der Äthen-äckstand ergibt nach Umlösen aus Essigester 18;0 g (= 56 0/, der Theorie) 9-Hydroxy-9-[3'#(N'#mmethyl -N-piperazinyl)-propyl]-fluoren vom F. 115 bis 1160c.Example 5 9- [3 '- (N'-Methyl-N-piperazinyl) -propylidene] -fluorene Embodiment A 3.65 g of magnesium, 26.5 g of 1-methyl-4- [3'-chloropropyl-1'] -piperazine and 18 g of fluorenone in a total of 60 ccm of tetrahydrofuran are, as described in Example 1, A , reacted and worked up. The ether extracts obtained after the decomposition of the Grignurd compound with saturated ammonium chloride solution and dried are freed from the solvent. The ethene residue, after dissolving from ethyl acetate 18; 0 g (= 56 %, theory) of 9-hydroxy-9- [3 '# (N'# mmethyl -N-piperazinyl) propyl] fluorene from F. 115 to 1160c.
6,4g 9-Hydroxy-9-[3'-(N'-methyl-N-piperazinyl)-propyl]-fluoren in 20ccm absolutem Äthanol und 30cem absoluter 7normaler alkoholischer Salzsäure werden 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Der beim Erkalten ausgefallene KristaUbrei wird auf einer Nutsche gesammelt, mit Äther gewaschen und aus Äthanol umgelöst. Ausbeute: 5,45 g (= 70 0/, der Theorie) 9- [3'-(N'-methyl - N - piperazinyl) - propyhden] - fluorendihydrochlorid vom F. 233'C (Zersetzung); die Substanz kristallisiert mit 1 Mol Kristallwasser. 6.4g of 9-hydroxy-9- [3 '- (N'-methyl-N-piperazinyl) propyl] fluorene in 20cc of absolute ethanol and 30c of absolute 7N alcoholic hydrochloric acid are heated to the boil for 1 hour. The crystalline pulp which precipitated on cooling is collected on a suction filter, washed with ether and redissolved from ethanol. Yield: 5.45 g (= 70 % theory) 9- [3 '- (N'-methyl - N - piperazinyl) - propyhden] - fluoro dihydrochloride of mp 233 ° C (decomposition); the substance crystallizes with 1 mol of water of crystallization.
Ausführungsform B 3,65 g Magnesium, 26,5 g 1-Methyl-4-(3'-chlorpropyl-l')-piperazin und 18 g Fluorenon werden, wie im Beispiel 1, B näher beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Die nach dem Zersetzen mit gesättigter Ammonchloridlösung erhaltenen und getrockneten Ätherauszüge engt man auf ein geringes Volumen ein, saugt den ausgeschiedenen Kristallbrei ab und wäscht mit gekühltem Äther. Man erhält so 15,6 g (= 51,5 0/, der Theorie) 9-[3'-(N'-methyl-N-piperazinyl)-propyliden]-fluoren vom F. 95 bis 98'C. Nach dem Umlösen aus Äther in Gegenwart von Tierkohle erhöht sich der Schmelzpunkt auf 98 bis 100'C.Embodiment B 3.65 g of magnesium, 26.5 g of 1-methyl-4- (3'-chloropropyl-1 ') piperazine and 18 g of fluorenone are reacted and worked up as described in more detail in Example 1, B. The ether extracts obtained after decomposition with saturated ammonium chloride solution and dried are concentrated to a small volume, the precipitated crystal pulp is suctioned off and washed with cooled ether. 15.6 g (= 51.5 % of theory) of 9- [3 '- (N'-methyl-N-piperazinyl) propylidene] fluorene with a melting point of 95 to 98 ° C. are obtained in this way. After dissolving from ether in the presence of animal charcoal, the melting point increases to 98 to 100 ° C.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEB60620A DE1150976B (en) | 1960-12-23 | 1960-12-23 | Process for the preparation of basic fluorene compounds suitable as psychotherapeutic agents |
Applications Claiming Priority (2)
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| DEB60620A DE1150976B (en) | 1960-12-23 | 1960-12-23 | Process for the preparation of basic fluorene compounds suitable as psychotherapeutic agents |
| CH1503862A CH407092A (en) | 1962-12-21 | 1962-12-21 | Process for the preparation of basic fluorene derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1150976B true DE1150976B (en) | 1963-07-04 |
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ID=25715640
Family Applications (1)
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1150976B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3325544A (en) * | 1965-06-10 | 1967-06-13 | Upjohn Co | 9-(2-amino-1-methylethyl) fluoren-9-ol and salts thereof |
-
1960
- 1960-12-23 DE DEB60620A patent/DE1150976B/en active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3325544A (en) * | 1965-06-10 | 1967-06-13 | Upjohn Co | 9-(2-amino-1-methylethyl) fluoren-9-ol and salts thereof |
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