DD236731B3 - PROCESS FOR PREPARING NEW 5-POSITION SUBSTITUTED 5,10-DIHYDRO-11H-DIBENZO | B, E¨ | 1,4¨DIAZEPINE-11-ONEN - Google Patents
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- DD236731B3 DD236731B3 DD83255766A DD25576683A DD236731B3 DD 236731 B3 DD236731 B3 DD 236731B3 DD 83255766 A DD83255766 A DD 83255766A DD 25576683 A DD25576683 A DD 25576683A DD 236731 B3 DD236731 B3 DD 236731B3
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen in 5-Stellung substituierten 5,10-Dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-onen der allgemeinen Formel I und ihren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, worin R1 Wasserstoff oder Chlor, R2 Wasserstoff oder Methyl, R3 Wasserstoff, Methyl oder 2-Hydroxyethyl, R* 2-Hydroxyethyl, N-Morpholylcarbonylmethyl oder 2-Acetylaminoethyl oder auch R3 und R4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Piperazinrest, der an der Iminogruppe durch einen 2-Furan-carbonyl- oder 3,4,5-Trimethoxybenzoylrest substituiert ist, und A eine Gruppe der Formel -CH2-, -CH2-CH2- oder-CH(CH3)- oder eine direkte Bindung bedeuten können.The invention relates to processes for the preparation of novel 5-substituted-5,10-dihydro-11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-ones of the general formula I and their physiologically acceptable salts with inorganic or organic Acids in which R 1 is hydrogen or chlorine, R 2 is hydrogen or methyl, R 3 is hydrogen, methyl or 2-hydroxyethyl, R * 2-hydroxyethyl, N-morpholylcarbonylmethyl or 2-acetylaminoethyl or also R 3 and R 4 together with the N- Atom to which they are attached, a piperazine radical which is substituted at the imino group by a 2-furan-carbonyl or 3,4,5-trimethoxybenzoyl radical, and A is a group of the formula -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 - or -CH (CH 3 ) - or may signify a direct bond.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine ausgezeichnete antiulzeröse und sekretionshemmende Wirkung.The compounds of general formula I have an excellent antiulceröse and secretion-inhibiting effect.
Es sind in 5-Stellung substituierte 11 H-Dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-one (DE-AS 1795176,1931487,1936670,2022790, 2065570, DE-OS 3028001, EP 44899) und in 11-Stellung substituierte 5,6-Dihydro-11H-pyrido[2,3-b][1,4Jbenzodiazepin-6-oneThere are substituted in the 5-position 11 H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-one (DE-AS 1795176,1931487,1936670,2022790, 2065570, DE-OS 3028001, EP 44899) and in 11-position substituted 5,6-dihydro-11H-pyrido [2,3-b] [1,4-benzodiazepin-6-one
(z. B. Pirenzepin [DE-AS 1795183], ferner DD-PS 135490) bekannt, die eine gute antiulzeröse Wirkung aufweisen, wobei geringe oder keine Nebenwirkungen (z. B. mydriatische Wirkung) im therapeutischen Bereich auftreten.(for example, pirenzepine [DE-AS 1795183], also DD-PS 135490), which have a good antiulcer effect, with little or no side effects (eg mydriatic effect) occurring in the therapeutic range.
Durch die Erfindung ist es möglich, neue Verbindungen mit ulkus- und sekretionshemmenden Eigenschaften herzustellen. Das ist im Hinblick auf die steigende Häufigkeit derartiger Erkrankungen von besonderer Bedeutung.The invention makes it possible to produce novel compounds with ulcer and secretion inhibiting properties. This is of particular importance in view of the increasing frequency of such diseases.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue in 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-one der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften herzustellen.The present invention is based on the object, in the 5-position substituted 5,10-dihydro-11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-one of the general formula I and their physiologically acceptable salts with inorganic or produce organic acids with valuable pharmacological properties.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf verschiedene Weise hergestellt werden.According to the present invention, the compounds of the general formula I can be prepared in various ways.
So kann man entwederSo you can either
a) ein S^O-Dihydro-S-halogenacyl-HH-dibenzoIb^Hi^ldiazepin-H-on der allgemeinen Formel II, worin R1, R2 und A die oben genannte Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, in der R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, umsetzen.a) a S ^ O-dihydro-S-haloacyl-HH-dibenzoIb ^ Hi ^ ldiazepin-H-on the general formula II wherein R 1 , R 2 and A have the abovementioned meaning and X represents a halogen atom, with a Amin of the general formula III, in which R 3 and R 4 have the abovementioned meaning implement.
Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 15O0C, vorzugsweise zwischen 50 und 1200C und in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie einem tertiären Amin, z. B. Triethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, einem Alkalicarbonat, Alkalihydrogencarbonat, Natriumacetat oder einem Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel III, durchgeführt werden.The reaction may at temperatures between room temperature and 15O 0 C, preferably between 50 and 120 0 C and in an inert organic solvent, optionally in the presence of an acid-binding agent such as a tertiary amine, for. For example, triethylamine, pyridine, dimethylaniline, an alkali carbonate, alkali metal bicarbonate, sodium acetate or an excess of the compound of general formula III, are performed.
Bei Gegenwart eines säurebindenden Mittels kann die Verbindung der allgemeinen Formel IM auch als Hydrochloric) eingesetzt werden.In the presence of an acid-binding agent, the compound of general formula IM can also be used as hydrochloric).
Als indifferente organische Lösungsmittel können Alkohole, wie Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Ketone wie Aceton, Cyclohexanon, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzen, Toluen, halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzen oder ein Überschuß der umzusetzenden Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet werden.As indifferent organic solvents, alcohols such as ethanol, n-propanol, isopropanol, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, ketones such as acetone, cyclohexanone, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, halogenated aliphatic or aromatic hydrocarbons such as chloroform, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene or an excess of the compound of general formula III to be reacted can be used.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il sind teilweise literaturbekannt oder lassen sich in Anlehnung an literaturbekannte Methoden (A.M.Monroe et al., J. Med. Chem. 6,255 [1963]) durch Umsetzung eines 5,10-Dihydro-11H-dibenzo[b,e]diazepin-11-ons der allgemeinen Formel IV, worin R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen, mit einem Halogenacylhalogenid der allgemeinen Formel V, worin A die oben genannte Bedeutung besitzt, und X und X', die gleich oder verschieden sein können, Halogenatome wie Chlor oder Brom bedeuten, gegebenenfalls in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Mittel, herstellen.The starting compounds of the general formula II are known in the literature or can be prepared by reaction of a 5,10-dihydro-11H-dibenzo [b, e., J. Biol. Chem. 6,255 [1963] based on methods known from the literature (AMMonroe et al ] diazepin-11-ones of the general formula IV, wherein R 1 and R 2 have the above meaning, with a haloacyl halide of the general formula V, wherein A has the abovementioned meaning, and X and X ', which may be identical or different , Halogen atoms such as chlorine or bromine, optionally in the presence of hydrogen halide-binding agent produce.
Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen. Als Lösungsmittel können aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzen, Toluen, Xylen, cyclische Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, aber auch Ester wie Ethansäureethylester verwendet werden.This reaction is preferably carried out in an inert organic solvent at elevated temperatures. As solvents, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, cyclic ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, but also esters such as ethyl ethanoate can be used.
Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel Il können als halogenwasserstoffbindende Mittel anorganische Basen wie Alkalicarbonate oder Alkalihydrogencarbonate eingesetzt werden oder, wenn A die Methylengruppe oder eine direkte Bindung ist, auch tertiäre organische Amine wie Triethylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin oder Pyridin verwendet werden.In the preparation of the compounds of formula II, inorganic bases such as alkali metal carbonates or alkali metal bicarbonates may be used as the hydrogen halide or, if A is the methylene group or a direct bond, and tertiary organic amines such as triethylamine, Ν, Ν-dimethylaniline or pyridine.
Die erhaltenen Halogenacylprodukte der allgemeinen Formel Il können ohne weitere Reinigung in die erfindungsgemäße Umsetzung eingesetzt werden.The resulting haloacyl products of general formula II can be used without further purification in the reaction according to the invention.
Man kann aber auchBut you can also
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R1 und R2 die oben genannte Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Vl, in der R3, R4 und A die oben genannte Bedeutung besitzen und Y eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom, bzw., wenn A eine direkte Bindung ist, nur ein Halogenatom bedeutet, oder deren Salze in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform oder Dichlormethan, gegebenenfalls unter Erwärmen, vorzugsweise in der Siedehitze, umsetzen.b) a compound of general formula IV, wherein R 1 and R 2 have the abovementioned meaning, with a compound of general formula Vl, in which R 3 , R 4 and A have the abovementioned meaning and Y is a hydroxyl group or a halogen atom , or if A is a direct bond, only a halogen atom, or their salts in an inert organic solvent, such as halogenated hydrocarbons such as chloroform or dichloromethane, optionally with heating, preferably at boiling heat, implement.
Wird die Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Vl durchgeführt, in der Y eine Hydroxylgruppe ist, wird vorzugsweise in Gegenwart von 1-Methyl-2-halogen-pyridiniumjodid und Triethylamin (1:1 !gearbeitet.If the reaction is carried out with a compound of the general formula VI in which Y is a hydroxyl group, the reaction is preferably carried out in the presence of 1-methyl-2-halo-pyridinium iodide and triethylamine (1: 1).
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach bekannten Methoden mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt werden.The resulting compounds of general formula I can be converted by known methods with inorganic or organic acids in their physiologically acceptable salts.
Als Säuren können zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Oxalsäure Verwendung finden.As acids, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid or oxalic acid can be used.
Wie aus den nachfolgenden Ausführungen ersichtlich ist, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere wirken sie ulkus- und sekretionshemmend.As can be seen from the comments below, the compounds of general formula I possess valuable pharmacological properties. In particular, they are anti-ulcer and secretion-inhibiting.
So zeigt die Tabelle 1 Untersuchungsergebnisse erfindungsgemäßer Verbindungen gegenüber den Standardverbindungen Pirenzepin und Atropin an den Modellen Immobilisationsulkus und Phenylbutazonulkus, über die mydriatische Wirkung sowie über die akute Toxizität.Thus, Table 1 shows results of investigations of compounds of the invention over the standard compounds pirenzepine and atropine on the models Immobilisationsulkus and Phenylbutazonulkus, on the mydriatic effect and on the acute toxicity.
Die Hemmwirkung auf die Bildung von streßinduzierten Magenulzera wurde nach der Methode von D.A.Brodie, Gastroenterology, 38 (1960), 50, an weiblichen Ratten im Gewicht von 150-180 Gramm vom VEB Versuchstierproduktion Schönwalde bestimmt. Die Nahrungskarenz vor Versuchsbeginn betrug 48 Stunden, bei Wasser ad libitum. Die Testsubstanzen wurden unmittelbar vor Versuchsbeginn oral, mittels Schlundsonde appliziert. Die Immobilisation erfolgte mittels GipsbindenThe inhibitory effect on the formation of stress-induced gastric ulcers was determined by the method of D.A.Brodie, Gastroenterology, 38 (1960), 50, on female rats weighing 150-180 grams from VEB experimental animal production Schönwalde. The food limit before the start of the experiment was 48 hours, with water ad libitum. The test substances were administered orally, by gavage, immediately before the start of the test. The immobilization took place by means of plaster bandages
über 18 Stunden. Während der Versuchsdauer war die Raumtemperatur konstant 2O0C. Nach Versuchsende wurden die Tiere durch Äther getötet, die Mägen entnommen, entlang der kleinen Kurvatur aufgeschnitten und die Drüsenschleimhautdefekte nach Zahl und Länge im Vergleich zur Kontrollgruppe beurteilt. Für die statistische Berechnung diente die Probit-Regressions-Analyse.over 18 hours. During the experimental period the room temperature 2O 0 C. was after the end of the animals were killed by ether, removed stomachs, cut open along the lesser curvature and mucosal glands defects judged by the number and length compared to the control group. The statistical calculation was based on probit regression analysis.
Die Hemmwirkung der Verbindungen auf phenylbutazoninduzierte Magenulzera wurde in Anlehnung an das Modell von Beattie und Mitarbeiter, Arzneimittelforschung, 29, (1979), 1812 ermittelt. Für die Untersuchung kamen weibliche Ratten der hauseigenen Zucht im Gewicht von 150-180 Gramm zur Anwendung. Die Nahrungskarenz vor Versuchsbeginn betrug 24 Stunden, bei Wasser ad libitum. Während des Versuchs wurden die Tiere im Klimaraum bei einer Temperatur zwischen 22°C und 230C gehalten. Die Ratten erhielten zwei Tage hintereinander jeweils 7 Uhr morgens eine s.c. Injektion von 150 mg/kg Phenylbutazon und die Tötung erfolgte sechs Stunden nach der letzten Injektion durch Nackenschlag. Die herauspräparierten Mägen wurden entlang der kleinen Kurvatur aufgeschnitten und die Schleimhautdefekte nach Zahl und Länge beurteilt. Die Applikation der Prüfsubstanzen erfolgte oral, eine halbe Stunde vor jeder Phenylbutazoninjektion.The inhibitory effect of the compounds on phenylbutazone-induced gastric ulcers was determined following the model of Beattie and coworkers, Arzneimittelforschung, 29, (1979), 1812. For the investigation, female rats of the in-house breed in the weight of 150-180 grams were used. The food limit before the start of the test was 24 hours, with water ad libitum. During the experiment, the animals were kept in a climatic room at a temperature between 22 ° C and 23 0 C. The rats were given an SC injection of 150 mg / kg of phenylbutazone at 7 o'clock in the morning for two days in succession and sacrificed six hours after the last injection by stroke of the neck. The prepared stomachs were cut open along the small curvature and the mucosal defects were assessed by number and length. The test substances were administered orally, half an hour before each phenylbutazone injection.
Die Wirkung der Substanzen auf die Größe der Pupille wurde an weiblichen Mäusen im Gewicht zwischen 18 und 23 Gramm nach der Versuchsanordnung von R.Pulewka, Exp. Pathol. Pharmakol. 167, (1932), 307 untersucht. 30,60,90,120,180 und 240 Minuten nach oraler Präparatgabe wurde die Pupillenweite bestimmt und die x-fache Veränderung zum Ausgangswert berechnet. Als ED3^n gilt die Dosis, bei der eine dreifache Pupillenerweiterung im Vergleich zum Ausgangswert auftritt. Die akute Toxizität wurde an jeweils 5 männlichen und 5 weiblichen Mäusen im Gewicht von 18-23Gramm prodosi bestimmt. Die Applikation der Prüfsubstanzen erfolgte oral. Die Berechnung der LD50 wurde nach Litchfield und Wilcoxon durchgeführt. Die Ergebnisse aller Untersuchungen sind in Tabelle 1 zusammengefaßt:The effect of the substances on the size of the pupil was measured on female mice weighing between 18 and 23 grams according to the experimental set-up of R. Pulewka, Exp. Pathol. Pharmacol. 167, (1932), 307 examined. 30, 30, 90, 120, 180 and 240 minutes after the administration of oral preparation, the pupil width was determined and the x-fold change to the starting value was calculated. ED 3 ^ n is the dose at which there is a threefold dilation of the pupil compared to baseline. Acute toxicity was determined on 5 male and 5 female mice, respectively, weighing 18-23 grams prodosi. The application of the test substances was carried out orally. The calculation of the LD 50 was carried out according to Litchfield and Wilcoxon. The results of all investigations are summarized in Table 1:
Die Ergebnisse zeigen, daß die neuen Verbindungen die Entstehung von Magenulzera unterschiedlicher Genese verhindern. An beiden Ulkusmodellen zeigen sie eine gleichmäßige Wirkungsstärke, die mit der strukturell ähnlichen Verbindung Pirenzepin vergleichbar bzw. besser ist.The results show that the new compounds prevent the development of gastric ulcers of different origin. On both ulcer models, they show a uniform potency, which is comparable or better with the structurally similar compound pirenzepine.
Für alle Verbindungen ist das Verhältnis ED3f,ch der Pupillomotorik zur EDgo-Ulkushemmung größer bzw. wesentlich größer als für Atropin. Damit treten im therapeutischen Dosisbereich keine mydriatischen Wirkungen auf.For all compounds, the ratio ED 3f , ch of the pupil motor system for EDgo ulcer inhibition is greater or substantially greater than for atropine. Thus, no mydriatic effects occur in the therapeutic dose range.
Außer der guten antiulzerösen Wirkung, wie sie bereits in der Erfindungsbeschreibung dargestellt wurde, besitzen die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung auch eine gute zytoprotektive Wirkung, das heißt, die erfindungsgemäßen Verbindungen können nicht nur zur Behandlung bereits vorhandener Ulcera, sondern auch propylaktisch bei ulkusgefährdeten Patienten, zum Beispiel bei Gabe von Antirheumatika, Hyperazidität des Magens usw., eingesetzt werden.In addition to the good antiulcer effect, as already presented in the description of the invention, the compounds according to the present invention also have a good cytoprotective effect, that is, the compounds according to the invention can not only for the treatment of already present ulcers, but also prophylactically in ulcer-prone patients, For example, in administration of anti-inflammatory drugs, gastric hyperacidity, etc., are used.
Die zytoprotektive Wirkung wurde gemessen an der Beeinflussung der durch 0,6 η HCI-induzierten Ulzeration nach Robert und Mitarbeiter, Gastroenterology 77,433 (1979).The cytoprotective effect was measured by the influence of the 0.6 η HCl-induced ulceration according to Robert and coworkers, Gastroenterology 77, 433 (1979).
Verwendet wurden weibliche Ratten (VEB Versuchstierproduktion Schönwalde) im Gewicht von 160-20Og mit 24stündiger Nahrungskarenz und 16stündigem Wasserentzug.Female rats were used (VEB experimental animal production Schönwalde) in the weight of 160-20Og with 24 hours food limit and 16-hour dehydration.
Nach der Methode von Robert und Mitarbeitern erfolgte die Provozierung der Ulzerationen durch Applikation von 1 ml 0,6η HCI oral. 1 Stunde später wurden die Tiere durch Nackenschlag getötet, die Mägen entnommen und die Ausdehnung der Magenschleimhautdefekte nach der Gesamtlänge im Vergleich zur Kontrollgruppe beurteilt. Die Applikation der Prüfsubstanzen erfolgte 1 Stunde vor der HCI-Gabe.According to the method of Robert and co-workers, the provocation of the ulcerations was carried out by administration of 1 ml of 0.6 .mu.l HCl orally. One hour later, the animals were sacrificed by stroke of the neck, the stomachs removed, and the extent of gastric mucosal defects assessed by total length compared to the control group. The application of the test substances took place 1 hour before the HCI administration.
Die statistische Berechnung der Signifikanz ρ erfolgte nach dem t-Test (n.s. = nicht signifikant).The statistical calculation of the significance ρ was carried out after the t-test (n.s. = not significant).
Die Untersuchungsergebnisse zur zytoprotektiven Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 2 niedergelegt.The results of the investigation on the cytoprotective effect of the compounds according to the invention are set out in Table 2.
Während bei Pirenzepin als Vergleichssubstanz bis 30mg/kg kein statistisch gesicherter Effekt zu beobachten ist, ist zum Beispiel bei der Verbindung gemäß Beispiel 1 dieser Erfindung der maximale Effekt bereits bei einer Dosierung von 1 mg/kg erreicht, so daß eine weitere Dosissteigerung zu keiner höheren Effektivität führt.While in pirenzepine as a reference substance to 30mg / kg no statistically significant effect is observed, for example, in the compound according to Example 1 of this invention, the maximum effect is already reached at a dosage of 1 mg / kg, so that a further dose increase to no higher Effectiveness leads.
Wie aus Tabelle 2 ersichtlich, besitzen auch die anderen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung in einer Dosis von 30mg/kg signifikante zytoprotektive Wirkungen.As can be seen from Table 2, the other compounds according to the present invention also have significant cytoprotective effects at a dose of 30 mg / kg.
Zytoprotektive WirkungCytoprotective effect
Beeinflussung der durch 0,6n HCI-induzierten Ulzerationen an der Ratte.Influence of 0.6n HCI-induced ulcerations in the rat.
Dargestellt sind die prozentualen Hemmungen und Signifikanzen (p-Werte) zur jeweiligen Tageskontrollgruppe (= 100%)Shown are the percentage inhibitions and significances (p-values) for the respective daily control group (= 100%)
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.The following examples are intended to explain the invention in more detail.
8-Chlor-5,10-dihydro-5-[bis-(2-hydroxyethyl)-aminoacetyl]-1iH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on 6,4g (0,02 Mol) e-Chlor-S-chloracetyl-SJO-dihydro-HH-dibenzoIbjelti^ldiazepin-H-on werden in 200ml Chloroform zum Sieden erhitzt und 8,4g (0,08 Mol) Diethanolamin zugetropft.8-chloro-5,10-dihydro-5- [bis (2-hydroxyethyl) aminoacetyl] -1iH-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-one 6,4g (0,02 mol ) e-Chloro-S-chloroacetyl-SJO-dihydro-HH-dibenzoIbjelti ^ ldiazepine-H-on are heated to boiling point in 200 ml of chloroform and 8.4 g (0.08 mol) of diethanolamine are added dropwise.
Das Reaktionsgemisch rührt man 2 Stunden am Rückfluß, engt im Vakuum ein, kocht den Rückstand mit Butylacetat aus und kristallisiert aus Acetonitril unter Zusatz von CFO-Kohle um. Die Ausbeute beträgt 3,4g (43,7% der Theorie), Schmelzpunkt:The reaction mixture is stirred for 2 hours under reflux, concentrated in vacuo, the residue is boiled with butyl acetate and crystallized from acetonitrile with the addition of CFO coal. The yield is 3.4 g (43.7% of theory), melting point:
188-192 "C (unter Zersetzung).188-192 "C (with decomposition).
Hydrochlorid:Hydrochloride:
7,8g (0,02 Mol) 8-Chlor-5,10-dihydro-5-[bis-(2-hydroxyethyl)-aminoacetyl]-11 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on werden in 80ml Isopropanol in der Hitze gelöst und noch warm mit 40 ml ca. 13%iger isopropanolischer Salzsäure versetzt. Nach dem Abkühlen wird das kristalline Produkt abgesaugt und aus 140ml 93%igem Ethanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 4,6g (53,8% der Theorie), Schmelzpunkt: 225-2260C (unter Zersetzung).7.8 g (0.02 mol) of 8-chloro-5,10-dihydro-5- [bis (2-hydroxyethyl) aminoacetyl] -11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine-11 -on are dissolved in 80 ml of isopropanol in the heat and added while warm with 40 ml of about 13% isopropanolic hydrochloric acid. After cooling, the crystalline product is filtered off with suction and recrystallized from 140 ml of 93% ethanol. The yield is 4.6 g (53.8% of theory), melting point: 225-226 0 C (with decomposition).
Fumaratfumarate
9,75g (0,025 Mol) S-Chlor-S^O-dihydro-ö-Ibis^-hydroxyethyD-aminoacetyll-HH-dibenzotb^III^ldiazepin-i 1-on werden in 400ml Aceton in der Hitze gelöst und mit einer heißen Lösung von 2,90g (0,025 Mol) Fumarsäure in 480 ml Aceton versetzt.9.75 g (0.025 mol) of S-chloro-S ^ O-dihydro-δ-Ibis-hydroxyethyl-aminoacetyl-HH-dibenzotbenz-1-diazepine-i 1-one are dissolved in 400 ml of acetone in the heat and with a hot Solution of 2.90 g (0.025 mol) of fumaric acid in 480 ml of acetone.
Anschließend engt man die Lösung auf die Hälfte ein, läßt bei Raumtemperatur kristallisieren, saugt ab, wäscht das Kristallisat mit Aceton und trocknet bei Raumtemperatur. Die Ausbeute beträgt 7,5 g (59,3% der Theorie), Schmelzpunkt: 2080C (unter Zersetzung).The solution is then concentrated by half, allowed to crystallize at room temperature, filtered off with suction, the crystals are washed with acetone and dried at room temperature. The yield is 7.5 g (59.3% of theory), melting point: 208 0 C (with decomposition).
Phosphatphosphate
4,88g (0,0125 Mol) 8-Chlor-5,10-dihydro-5-[bis-(2-hydroxyethyl)-aminoacetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on werden in 200ml Aceton in der Siedehitze gelöst. Nach dem Abkühlen gibt man zur Lösung 100 ml Toluen und versetzt mit wenigen Tropfen H3PO4 bis zur sauren Reaktion. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit etwas Aceton gewaschen und im Exsikkator über P2O5 getrocknet. Die Ausbeute beträgt 3,5g (54,4% der Theorie), Schmelzpunkt: 110-120cC (unter Zersetzung).4.88 g (0.0125 mol) of 8-chloro-5,10-dihydro-5- [bis (2-hydroxyethyl) aminoacetyl] -11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine-11- are dissolved in 200 ml of acetone at boiling heat. After cooling, 100 ml of toluene are added to the solution and treated with a few drops of H 3 PO 4 until acidic reaction. The crystals are filtered off with suction, washed with a little acetone and dried in a desiccator over P 2 O 5 . The yield is 3.5 g (54.4% of theory), melting point: 110-120 c C (with decomposition).
Das als Ausgangsprodukt eingesetzte e-Chlor-S-chloracetyl-S.IO-dihydro-HH-dibenzolb.eKi^ldiazepin-H-on kann wie folgt hergestellt werden:The starting e-chloro-S-chloroacetyl-S.IO-dihydro-HH-dibenzoleb.eKi ^ ldiazepine-H-on can be prepared as follows:
39,2g (0,16 Mol) 8-Chlor-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-11-on werden in 400ml Xylen suspendiert, auf dem Ölbad auf 100°C Badtemperatur erwärmt, mit 18,1 g (0,16 Mol) Chloracetylchlorid versetzt und 3 Stunden bei der angegebenen Badtemperatur gerührt. Anschließend tropft man nochmals 9,04g (0,08 Mol) Chloracetylchlorid zu, rührt eine Stunde bei 1000C Badtemperatur, saugt nach dem Abkühlen das Kristallisat ab und trocknet bei Raumtemperatur. Das Rohprodukt wird aus 800ml Acetonitril unter Zusatz von EPN-Kohle umkristallisiert.39.2 g (0.16 mol) of 8-chloro-5,10-dihydro-11H-dibenzo [b, e] [1,4] -diazepin-11-one are suspended in 400 ml of xylene, on the oil bath to 100 ° C bath temperature heated, mixed with 18.1 g (0.16 mol) of chloroacetyl chloride and stirred for 3 hours at the indicated bath temperature. Is then added dropwise again 9,04g (0.08 mol) of chloroacetyl chloride, stirred for one hour at 100 0 C bath temperature, suctioned after cooling the crystals and dried at room temperature. The crude product is recrystallized from 800 ml of acetonitrile with the addition of EPN-carbon.
Die Ausbeute beträgt 34,1g (66,3% der Theorie). Schmelzpunkt: 245,5-247,5°C (unter Zersetzung).The yield is 34.1 g (66.3% of theory). Melting point: 245.5-247.5 ° C (with decomposition).
In analoger Weise wurden durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel Il erhalten:In an analogous manner, the following compounds of general formula II were obtained by reacting the corresponding compounds of general formula IV:
- mit Chloracetylchlorid in Xylen als Lösungsmittel das S-Chloracetyl-S.IO-dihydro-HH-dibenzoIb^Hi^ldiazepin-H-on, F. 238-2400C (aus Butylacetat),- with chloroacetyl chloride in xylene as solvent, the S-chloroacetyl-S.IO-dihydro-HH-dibenzoIb ^ Hi ^ ldiazepin-H-one, m.p. 238-240 0 C (from butyl acetate),
- mit Chloracetylchlorid in Toluen als Lösungsmittel das e-Chlor-o-chloracetyl-S^O-dihydro-IO-methyl-n H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11 -on, F. 220-221,50C,with chloroacetyl chloride in toluene as solvent the e-chloro-o-chloroacetyl-S, O-dihydro-IO-methyl-n H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine-11-one, m.p. 220- 221.5 0 C,
- mit Chloracetylchlorid in Toluen als Lösungsmittel das S-Chloracetyl-SjiO-dihydro-IO-methyl-HH-dibenzofb^Hi^ldiazepin-11-on, F. 178,5-181 °C (aus Acetonitril),with chloroacetyl chloride in toluene as solvent, the S-chloroacetyl-SjiO-dihydro-IO-methyl-HH-dibenzofb ^ Hi ^ ldiazepin-11-one, mp 178.5-181 ° C (from acetonitrile),
- mit S-Chlorpropionylchlorid in Toluen als Lösungsmittel das S-Chlor-ö-p-chlorpropionyD-S.IO-dihydro-i 1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on,F.223-225°C,with S-chloropropionyl chloride in toluene as solvent, the S-chloro-δ-p-chloropropionyl-S-di-O-dihydro-i 1H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-one, F.223- 225 ° C,
- mit S-Chlorpropionylchlorid in Toluen als Lösungsmittel das S-Chlor-S-O-chlorpropionyD-ö^O-dihydro-IO-methyl-H H-dibenzo(b,e][1,4]diazepin-11-on,F.163,5-166°C,with S-chloropropionyl chloride in toluene as solvent, the S-chloro-SO-chloropropionyl-D-O-dihydro-IO-methyl-H H-dibenzo (b, e) [1,4] diazepin-11-one, F. 163.5 to 166 ° C,
- mit S-Chlorpropionylchlorid in Toluen als Lösungsmittel dasS-fS-ChlorpropionyD-öjiO-dihydro-IO-methyl-HH-dibenzo(b,e][1,4]diazepin-11 -on, F. 181,5-182,5°C,with S-chloropropionyl chloride in toluene as solvent, the S-fS-chloropropionyl-O-di-O-dihydro-IO-methyl-HH-dibenzo (b, e) [1,4] diazepine-11-one, m.1181.5-182, 5 ° C,
- mit 2-Brompropionylchlorid in Toluen als Lösungsmittel das 5-[(2-Brom)-propionyl]-8-chlor-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11 -on, F. 268-269,50C undwith 2-bromopropionyl chloride in toluene as solvent, the 5 - [(2-bromo) -propionyl] -8-chloro-5,10-dihydro-11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine-11-one , F. 268-269.5 0 C and
- mit 2-Chlorpropionylchlorid in Toluen als Lösungsmittel das 5-[(2-Chlor)-propionyl]-8-chlor-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on, F.281-284°C (unter Zersetzung).with 2-chloropropionyl chloride in toluene as solvent, the 5 - [(2-chloro) -propionyl] -8-chloro-5,10-dihydro-11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-one , F.281-284 ° C (with decomposition).
In analoger Weise, jedoch bei Raumtemperatur, wurden folgende Verbindungen hergestellt:In an analogous manner, but at room temperature, the following compounds were prepared:
- mit Phosgenüberschuß in Ethansäureethylester oder Dioxan als Lösungsmittel das e-Chlor-ö-chlorcarbonyl-S.IO-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on,F.259-262oC,with excess phosgene in ethyl or dioxane solvent, the e-chloro-O-chlorocarbonyl-S.IO-dihydro-11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-one, F.259-262 o C .
- mit Phosgenüberschuß in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel das 5-Chlorcarbonyl-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on, F.251-2540C (unter Zersetzung) (aus Aceton).with excess phosgene in tetrahydrofuran as solvent, the 5-chlorocarbonyl-5,10-dihydro-11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-one, F.251-254 0 C (with decomposition) (from Acetone).
8-Chlor-5,10-dihydro-5-(2-{4-[(2-furanyl)-carbonyl]-1-piperazinyl}-acetyl)-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on 12,8g (0,04 Mol) S-Chlor-ö-chloracetyl-S.IO-dihydro-IIH-dibenzoib.eHi^ldiazepin-ii-on werden in 200ml Toluen mit 15,4g (0,08 Mol) 1-[(2-Furanyl)-carbonyl]-piperazin 6 Stunden am Rückfluß gerührt. Zum Reaktionsgemisch gibt man nach dem Abkühlen 200ml Wasser, rührt gut durch und saugt das Gemisch ab. Der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen, in 100 ml Chloroform aufgenommen, dasselbe mit 100ml Wasser ausgeschüttelt und anschließend im Vakuum eingeengt.8-chloro-5,10-dihydro-5- (2- {4 - [(2-furanyl) carbonyl] -1-piperazinyl} acetyl) -11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin -11-one 12.8 g (0.04 mol) of S-chloro-6-chloroacetyl-S, S-dihydro-IIH-dibenzoib.eHi-ldiazepine-ii-one are dissolved in 200 ml toluene with 15.4 g (0.08 Mol) of 1 - [(2-furanyl) carbonyl] -piperazine was stirred at reflux for 6 hours. After cooling, 200 ml of water are added to the reaction mixture, it is stirred well and the mixture is filtered off with suction. The filter residue is washed with water, taken up in 100 ml of chloroform, shaken out with 100 ml of water and then concentrated in vacuo.
Den Rückstand versetzt man zweimal mit Chloroform und engt jedesmal im Vakuum ein, dann gibt man 20 ml Isopropanol zu, erhitzt 10 Minuten auf dem Dampfbad, saugt das Kristallisat nachdem Animpfen ab und kristallisiert aus 200 ml Isopropanol unter Zusatz von CFO-Kohle um. Die Ausbeute beträgt 12,6 g (67,8% der Theorie), Schmelzpunkt: 190-1930C.The residue is mixed twice with chloroform and concentrated each time in vacuo, then 20 ml of isopropanol, heated for 10 minutes on the steam bath, the crystals are filtered off after seeding and crystallized from 200 ml of isopropanol with the addition of CFO-carbon. The yield is 12.6 g (67.8% of theory), melting point: 190-193 0 C.
Analyse fürAnalysis for
Hydrochloric!Hydrochloric!
22g (0,047 Mol)8-Chlor-5,10-dihydro-5-(2-{4-[(2-furanyl)-carbonyl]-1-piperazinyl}-acetyl)-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on werden in 350ml lsopropanol unter leichtem Erwärmen gelöst und nach vorsichtigem Abkühlen 200 ml ca. 19%ige isopropanolische Salzsäure zugegeben. Nach einstündigem Stehen engt man die Lösung im Vakuum zur Trockne ein, gibt nochmals lsopropanol zu, engt wieder ein und kristallisiert den etwas schmierigen Rückstand aus 100 ml n-Propanol mit CFO-Kohle um. Anschließend wird nochmals aus 50%igem Ethanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 15,2g (61,8% der Theorie), Schmelzpunkt: 209-2150C (unter Zersetzung).22g (0.047 mol) of 8-chloro-5,10-dihydro-5- (2- {4 - [(2-furanyl) -carbonyl] -1-piperazinyl} -acetyl) -11H-dibenzo [b, e] [ 1,4] diazepin-11-one are dissolved in 350 ml of isopropanol with gentle heating and, after careful cooling, 200 ml of about 19% strength isopropanolic hydrochloric acid are added. After standing for one hour, the solution is concentrated to dryness in vacuo, added again to isopropanol, concentrated again and the slightly greasy residue from 100 ml of n-propanol with CFO-carbon to crystallize. It is then recrystallized again from 50% ethanol. The yield is 15.2 g (61.8% of theory), melting point: 209-215 0 C (with decomposition).
Analyse für das HydratAnalysis for the hydrate
e-Chlor-S.IO-dihydro-S-iKN-morpholylcarbonylmethyD-aminol-acetylJ-HH-dibenzotb^Hi^ldiazepin-ii-on 6,4g (0,02 Mol) e-Chlor-S-chloracetyl-SJO-dihydro-HH-dibenzolb.eHi^ldiazepin-H-on werden in 100ml Dichlorethan mit 14,4g (0,08 Mol) Glycylmorpholid und 10,0g (1,00 Mol) Triethylamin 3 Stunden am Rückfluß gerührt. Bei dieser Umsetzung wird eine gewisse Menge disubstituiertes Nebenprodukt gebildet.e-chloro-S-S-dihydro-S-iKN-morpholylcarbonyl-methyl-d-amino-acetyl-H-H-dibenzotb ^ hi-ldiazepin-ii-one 6.4g (0.02 mole) e-chloro-S-chloroacetyl-SJO- dihydro-HH-dibenzolb.eHi ^ ldiazepine-H-on are stirred in 100 ml of dichloroethane with 14.4 g (0.08 mol) of glycylmorpholide and 10.0 g (1.00 mol) of triethylamine at reflux for 3 hours. In this reaction, a certain amount of disubstituted by-product is formed.
Das Reaktionsgemisch schüttelt man dreimal mit 50 ml Wasser aus, anschließend zweimal mit 10 ml 1:1 verdünnter HCI und stellt dann die vereinigten salzsauren Phasen mit 1:1 verdünnter Ammoniaklösung alkalisch. Die alkalisch gestellte Lösung wird dreimal mit 50ml Chloroform, die vereinigten Chloroformphasen einmal mit 10ml Wasser ausgeschüttelt. Anschließend trocknet man über Na2SO4 und engt im Vakuum zur Trockne ein.The reaction mixture is extracted three times with 50 ml of water, then twice with 10 ml of 1: 1 dilute HCl and then makes the combined hydrochloric acid phases with 1: 1 dilute ammonia solution alkaline. The alkaline solution is shaken out three times with 50 ml of chloroform, the combined chloroform phases once with 10 ml of water. It is then dried over Na 2 SO 4 and concentrated to dryness in vacuo.
Hydrochlorid:Hydrochloride:
Den obigen Rückstand (10,2 g) löst man in 100 ml trockenem Aceton, leitet unter Rühren bei Raumtemperatur HCI-Gas bis zur sauren Reaktion ein, läßt noch 1A Stunde nachrühren, saugt das Kristallisat ab, wäscht mit wenig trockenem Aceton nach und kristallisiert nach dem Trocknen aus 96%igem Ethanol mit CFO-Kohle um. Die Ausbeute beträgt 3,1 g (32,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: 212"C (unter Zersetzung).The above residue (10.2 g) is dissolved in 100 ml of dry acetone, passed under stirring at room temperature HCl gas until acidic reaction, allowed to stir for 1 hour, the crystals are filtered off with suction, washed with a little dry acetone and crystallized after drying from 96% ethanol with CFO coal. The yield is 3.1 g (32.1% of theory), mp: 212 "C (with decomposition).
Analyse für das HydratAnalysis for the hydrate
S-Chlor-S.IO-dihydro-S-iW-OAS-trimethoxybenzoyD-i-piperazinyll-acety^-HH-dibenzofb.elli^Idiazepin-H-on 6,4g (0,02 Mol) e-Chlor-S-chloracetyl-SJO-dihydro-IIH-dibenzoIb.eKi^ldiazepin-H-on werden in 50ml Toluen mit 8,37g (0,025 Mol) N-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-piperazin und 2,53g (0,025 Mol) Triethylamin 2 Stunden am Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch engt man danach zur Trockne ein, setzt 80 ml Chloroform zu, erwärmt, bis fast alles Festprodukt in Lösung gegangen ist, schüttelt die Chloroformphase zweimal mit 50 ml Wasser aus, wobei eine klare Lösung entsteht und extrahiert anschließend zweimal mit 20ml 2:1 verdünnter Salzsäure. Die vereinigten salzsauren Phasen werden mit 20ml Chloroform ausgeschüttelt, mit 1:1 verdünnter Ammoniaklösung alkalisch gestellt und dreimal mit 50ml Chloroform extrahiert.S-chloro-SIO-dihydro-S-iW-OAS-trimethoxybenzoyl-i-piperazinyl-acetyl-HH-dibenzo-bis-lelia-idiazepine-H-on 6.4 g (0.02 mol) e-chloro-S -chloroacetyl-SJO-dihydro-IIH-dibenzoIb.eKi ^ ldiazepin-H-on are in 50ml toluene with 8.37g (0.025 mol) N- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) -piperazine and 2.53g (0.025 mol ) Triethylamine stirred for 2 hours at reflux. The reaction mixture is then concentrated to dryness, added to 80 ml of chloroform, heated until almost all solid product has gone into solution, the chloroform phase is shaken twice with 50 ml of water to give a clear solution and then extracted twice with 20ml 2: 1 dilute hydrochloric acid. The combined hydrochloric acid phases are shaken out with 20 ml of chloroform, made alkaline with 1: 1 dilute ammonia solution and extracted three times with 50 ml of chloroform.
Die Chloroformphase schüttelt man einmal mit 20ml Wasser aus, trocknet sie über Na2SO4 und engt zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 20 ml Acetonitril aufgekocht und nach dem Abkühlen das Kristallisat abgesaugt.The chloroform phase is shaken once with 20 ml of water, dried over Na 2 SO 4 and concentrated to dryness. The residue is boiled with 20 ml of acetonitrile and, after cooling, the crystals are filtered off with suction.
Nach dem Trocknen gibt man es in 50ml lsopropanol, erwärmt und setzt in der Hitze isopropanolische Salzsäure bis zur sauren Reaktion zu, wobei das gesamte Produkt in Lösung geht. Die Lösung wird mit CFO-Kohle gekocht, filtriert und zur Trockne eingeengt.After drying, it is added to 50 ml of isopropanol, heated and added in the heat of isopropanolic hydrochloric acid until the acidic reaction, the entire product goes into solution. The solution is boiled with CFO-carbon, filtered and concentrated to dryness.
Den Rückstand kocht man nochmals mit lsopropanol auf und saugt nach dem Erkalten das Hydrochlorid ab. Die Ausbeute beträgt 5,24g (41,7% der Theorie), Schmelzpunkt: 236°C (unter Zersetzung).The residue is boiled again with isopropanol and sucks after cooling, the hydrochloride. The yield is 5.24 g (41.7% of theory), melting point: 236 ° C (with decomposition).
Analyse für das HydratAnalysis for the hydrate
5,10-Dihydro-5-[bis-(2-hydroxyethyl)-aminoacetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on 5,73g (0,02 Mol) S-Chloracetyl-ö^O-dihydro-IIH-dibenzotb.eJti^ldiazepin-H-on und 100ml Chloroform werden zum Sieden erhitzt, innerhalb 1 Stunde 8,44g (0,08 Mol) Diethanolamin in wenig Chloroform zugetropft und 3 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen schüttelt man die Chloroformphase mit 20ml NaHCO3-Lösung (2 g NaHCO3 auf 50ml Wasser), zweimal mit 10ml und einmal mit 5ml 1:2 verdünnter Salzsäure aus. Die vereinigten salzsauren Phasen werden in 50ml 1:15,10-Dihydro-5- [bis (2-hydroxyethyl) aminoacetyl] -11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-one 5.73g (0.02 mol) of S-chloroacetyl -O-dihydro-IIH-dibenzotb.eJti ^ ldiazepin-H-on and 100 ml of chloroform are heated to boiling, added dropwise within 1 hour 8.44 g (0.08 mol) of diethanolamine in a little chloroform and stirred for 3 hours at boiling temperature. After cooling, the chloroform phase is shaken with 20 ml of NaHCO 3 solution (2 g of NaHCO 3 per 50 ml of water), twice with 10 ml and once with 5 ml of 1: 2 dilute hydrochloric acid. The combined hydrochloric acid phases are in 50ml 1: 1
verdünnte Ammoniaklösung eingegossen. Die basische Lösung extrahiert man anschließend dreimal mit 50ml Chloroform, trocknet die vereinigten Chloroformphasen über Na2SO4 und engt zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 10 ml Isopropanol versetzt, unter Erwärmen in Lösung gebracht und nach dem Animpfen das Kristailisat abgesaugt. Man kristallisiert aus 35ml Acetonitril um. Die Ausbeute beträgt 1,8g (25,3% der Theorie), Schmelzpunkt: 144°C (unter Zersetzung).poured in dilute ammonia solution. The basic solution is then extracted three times with 50 ml of chloroform, the combined chloroform phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated to dryness. The residue is mixed with 10 ml of isopropanol, brought into solution with heating and, after inoculation, the crystallizate is filtered off with suction. It is recrystallized from 35 ml of acetonitrile. The yield is 1.8 g (25.3% of theory), melting point: 144 ° C (with decomposition).
Hydrochloridhydrochloride
7g (0,015 Mol)5,10-Dihydro-5-lbis-(2-hydroxyethyl)-aminoacetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-onwerdenin210ml Isopropanol unter Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen gibt man unter Rühren 7 ml isopropanolische Salzsäure (ca. 19%ig) und anschließend 35 ml Ether zu, läßt das Reaktionsgemisch 12 Stunden stehen, saugt das Kristailisat ab und trocknet es im Exsikkator. Das Rohprodukt wird aus 60 ml Methanol mit CFO-Kohle umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 2,99g (39,5% der Theorie), Schmelzpunkt: 211-214°C (unter Zersetzung).7g (0.015 mol) of 5,10-dihydro-5-lbis (2-hydroxyethyl) aminoacetyl] -11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-one are dissolved in 210 ml of isopropanol with warming. After cooling, 7 ml of isopropanolic hydrochloric acid (about 19% strength) and then 35 ml of ether are added with stirring, the reaction mixture is allowed to stand for 12 hours, the crystallizate is filtered off with suction and dried in a desiccator. The crude product is recrystallized from 60 ml of methanol with CFO-carbon. The yield is 2.99 g (39.5% of theory), melting point: 211-214 ° C (with decomposition).
5,10-Dihydro-5-(2-{4-[(2-furanyl)-carbonyl]-1-piperazinyl}-acetyl)-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on 5,8g (0,02 Mol) S-Chloracetyl-MO-dihydro-HH-dibenzotb^Hi^idiazepin-H-on, 100ml Chloroform und 7,2g (0,04 Mol) 1-[(2-FuranyD-carbonyll-piperazin werden 7 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach der Umsetzung schüttelt man die erkaltete Reaktionslösung zweimal mit 30 ml Wasser, zweimal mit 10 ml und einmal mit 5 ml 1:1 verdünnter Salzsäure aus. Die vereinigten salzsauren Phasen werden einmal mit 30ml Chloroform ausgeschüttelt und in 100ml 1:1 verdünnte Ammoniaklösung eingegossen, wobei ein öliges Produkt ausfällt, das man nach dem Abgießen der wäßrig-alkalischen Phase in 50ml Chloroform aufnimmt. Die wäßrig-alkalische Phase wird noch zweimal mit 50ml Chloroform ausgeschüttelt, und die vereinigten Chloroformphasen werden nach dem Trocknen über Na2SO4 im Vakuum zur Trockne eingeengt. Den Rückstand kocht man mit 20 ml Toluen auf, saugt das Kristailisat nach dem Abkühlen ab und kristallisiert aus 110 ml 96%igem Ethanol mit CFO-Kohle um. Die Ausbeute beträgt 3,8g (44,2% der Theorie), Schmelzpunkt: 230-2330C.5,10-dihydro-5- (2- {4 - [(2-furanyl) carbonyl] -1-piperazinyl} acetyl) -11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-one 5.8 g (0.02 mol) of S-chloroacetyl-MO-dihydro-HH-dibenzotbHi ^ idiazepine-H-on, 100 ml of chloroform and 7.2 g (0.04 mol) of 1 - [(2-furanedi-carbonyll After the reaction, the cooled reaction solution is shaken out twice with 30 ml of water, twice with 10 ml and once with 5 ml of 1: 1 dilute hydrochloric acid The combined hydrochloric acid phases are washed once with 30 ml of chloroform extracted by shaking and poured into 100 ml of 1: 1 dilute ammonia solution, whereupon an oily product precipitated, which is taken up in 50 ml of chloroform after the aqueous alkaline phase has been poured in. The aqueous-alkaline phase is shaken twice more with 50 ml of chloroform and the combined chloroform phases are obtained After drying, it is concentrated to dryness in vacuo over Na 2 SO 4, and the residue is boiled up with 20 ml of toluene, the crystallizate is filtered off with suction after de Cool off and recrystallize from 110 ml of 96% ethanol with CFO-carbon. The yield is 3.8 g (44.2% of theory), melting point: 230-233 0 C.
10g (0,023 Mol) 5,10-Dihydro-5-(2-{4-[(2-furanyl)-carbonyl]-1-piperazinyl}-acetyl)-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on werden in 675 ml Isopropanol gelöst, mit CFO-Kohle 15 Minuten gekocht, blank gesaugt und noch heiß mit 10 ml isopropanolischer Salzsäure (ca. 19%ig) versetzt. Beim Abkühlen kristallisiert das Hydrochlorid mit einem Mol Wasser.10 g (0.023 mol) of 5,10-dihydro-5- (2- {4 - [(2-furanyl) carbonyl] -1-piperazinyl} -acetyl) -11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-one are dissolved in 675 ml of isopropanol, boiled with CFO-carbon for 15 minutes, sucked bare and added while hot with 10 ml of isopropanolic hydrochloric acid (about 19%). Upon cooling, the hydrochloride crystallizes with one mole of water.
Analyse für das HydratAnalysis for the hydrate
5,10-Dihydro-5-[bis-(2-hydroxyethyl)-aminoacetyl]-10-methyl-1iH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on 6,02g (0,02 Mol) S-Chloracetyl-S.IO-dihydro-IO-methyl-HH-dibenzotb^Hi^ldiazepin-H-on werden in 100ml 1,2-Dichlorethan zum Rückfluß erhitzt, 8,44g (0,08 Mol) Diethanolamin langsam zugetropft und das Reaktionsgemisch 4 Stunden am Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen schüttelt man einmal mit 30 ml 10%iger NaHCO3-Lösung, zweimal mit 10ml und einmal mit 5 ml 1:1 verdünnter Salzsäure und die vereinigten salzsauren Phasen einmal mit 30 ml Chloroform aus.5,10-Dihydro-5- [bis (2-hydroxyethyl) aminoacetyl] -10-methyl-1iH-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-one 6.02g (0.02 mol ) S-Chloroacetyl-S-O-dihydro-IO-methyl-HH-dibenzotb ^ Hi ^ ldiazepine-H-on are heated to reflux in 100 ml of 1,2-dichloroethane, 8.44 g (0.08 mol) of diethanolamine are slowly added dropwise and the reaction stirred for 4 hours at reflux. After cooling, it is shaken once with 30 ml of 10% NaHCO 3 solution, twice with 10 ml and once with 5 ml of 1: 1 dilute hydrochloric acid and the combined hydrochloric acid phases once with 30 ml of chloroform.
Zu den salzsauren Phasen werden 100 ml 1:1 verdünnte Ammoniaklösung gegeben, dreimal mit 30 ml Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformphasen über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.100 ml of 1: 1 dilute ammonia solution are added to the hydrochloric acid phases, extracted by shaking three times with 30 ml of chloroform, the chloroform phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated to dryness in vacuo.
Den Rückstand löst man in 30 ml trockenem Aceton und leitet Chlorwasserstoff bis zur sauren Reaktion ein. Dabei fällt ein schmieriges Produkt an, das beim Aufkochen kristallisiert. Das Hydrochlorid wird aus 40 ml 96%igem Ethanol mit CFO-Kohle umkristallisiert und bei 1000C und 1 Torr getrocknet. Die Ausbeute beträgt 4,0g (49,3% der Theorie). Schmelzpunkt: 196-199°C (unter Zersetzung).The residue is dissolved in 30 ml of dry acetone and hydrogen chloride is passed in until acidic reaction. This results in a greasy product that crystallizes on boiling. The hydrochloride is recrystallized from 40 ml of 96% ethanol with CFO-carbon and dried at 100 0 C and 1 Torr. The yield is 4.0 g (49.3% of theory). Melting point: 196-199 ° C (with decomposition).
8-Chlor-5,10-dihydro-5-[bis-(2-hydroxyethyl)-aminoacetyl]-10-methyl-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on 6,7g (0,02 Mol) e-Chlor-S-chloracetyl-S.IO-dihydro-IO-methyl-HH-dibenzotb.eHi^ldiazepin-H-on und 100ml Chloroform werden unter Rühren zum Sieden erhitzt und 8,44g (0,08 Mol) Diethanolamin in 5ml Chloroform langsam zugetropft. Man rührt 7 Stunden am Rückfluß, schüttelt das erkaltete Reaktionsgemisch zweimal mit 50 ml Wasser aus, extrahiert die Chloroformphase zweimal mit 10ml und einmal mit 5ml 1:1 verdünnter Salzsäure, extrahiert die vereinigten salzsauren Phasen mit 50ml Chloroform, versetzt mit 100ml 1:1 verdünnter Ammoniaklösung und schüttelt dreimal mit 50ml Chloroform aus, wobei das ausgefallene Produkt in Lösung geht.8-chloro-5,10-dihydro-5- [bis (2-hydroxyethyl) aminoacetyl] -10-methyl-11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-one 6,7g ( 0.02 moles) of e-chloro-S-chloroacetyl-S.10-dihydro-10-methyl-HH-dibenzotab.eHi-ldiazepine H-on and 100 ml of chloroform are heated to boiling with stirring to give 8.44 g (0, 08 mol) of diethanolamine in 5 ml of chloroform are slowly added dropwise. The mixture is stirred for 7 hours at reflux, the cooled reaction mixture is extracted twice with 50 ml of water, the chloroform phase is extracted twice with 10 ml and once with 5 ml of 1: 1 dilute hydrochloric acid, the combined hydrochloric acid phases extracted with 50 ml of chloroform, mixed with 100ml 1: 1 diluted Ammonia solution and shaken three times with 50ml of chloroform, the precipitated product goes into solution.
Die vereinigten Chloroformphasen werden mit 50 ml Wasser ausgeschüttelt, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Den Rückstand löst man in 30 ml Isopropanol unter Erwärmen, kühlt die Lösung wieder ab und leitet Chlorwasserstoff bis zur sauren Reaktion ein. Es fällt ein schmieriges Produkt aus, das beim Aufkochen kristallisiert. Es wird abgesaugt und bei Raumtemperatur getrocknet. Die Ausbeute beträgt 6,2g (70,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 127-150°C (unter Zersetzung).The combined chloroform phases are shaken out with 50 ml of water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 30 ml of isopropanol with heating, the solution is cooled again and hydrogen chloride is introduced until the acid reaction. It precipitates a greasy product that crystallizes on boiling. It is filtered off with suction and dried at room temperature. The yield is 6.2 g (70.2% of theory), melting point: 127-150 ° C (with decomposition).
8-Chlor-5,10-dihydro-5-[bis-(2-hydroxyethyl)-aminoacetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on 12,3g (0,04 Mol)S-Chlor-ö-chlorcarbonyl-S.IO-dihydro-IIH-dibenzoIb^Hi^ldiazepin-ii-on (Schmelzpunkt: 257-2600C) und 4,0g (0,04 Mol) Triethylamin werden in 200 ml Chloroform unter Rühren und Rückfluß erhitzt und innerhalb einer halben Stunde 5,3g (0,05 Mol) Diethanolamin zugetropft. Man rührt das Reaktionsgemisch noch eine halbe Stunde am Rückfluß, schüttelt nach dem Abkühlen die Chloroformlösung mit 100ml Wasser aus, trocknet kurz über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird aus 20 ml Isopropanol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 9,7 g (66,9% der Theorie), Schmelzpunkt: 190-1950C (unter Zersetzung).8-chloro-5,10-dihydro-5- [bis (2-hydroxyethyl) aminoacetyl] -11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-one 12.3g (0.04 mol ) S-chloro-ö-chlorocarbonyl-S.IO-dihydro-IIH-dibenzoIb ^ Hi ^ ldiazepin-ii-one (melting point: 257-260 0 C) and 4.0 g (0.04 mol) of triethylamine in 200 ml Chloroform heated with stirring and reflux and added dropwise within half an hour 5.3 g (0.05 mol) of diethanolamine. The reaction mixture is stirred for half an hour at reflux, shaking after cooling, the chloroform solution with 100 ml of water, dried briefly over sodium sulfate and concentrated to dryness in vacuo. The remaining residue is recrystallized from 20 ml of isopropanol. The yield was 9.7 g (66.9% of theory), Melting point: 190-195 0 C (with decomposition).
8-Chlor-5,10-dihydro-5-{3-[bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-propionyl}-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on 40,2g (0,12 Mol) S-Chlor-S-chlorpropionyl-S.IO-dihydro-HH-dibenzolb^Hi^-diazepin-H-on und 27,4g (0,26 Mol) Diethanolamin wurden in 300 ml Chloroform 6 Stunden am Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen trennt man das ausgefallene Diethanolaminhydrochlorid ab, engt die Chloroform phase im Vakuum zur Trockne ein, verteilt den Rückstand zwischen 300ml Chloroform und 200ml 1:2 verdünnter HCI und trennt die salzsaure Phase ab. Nach dem Unterschichten der salzsauren Phase mit 300ml Chloroform wird mit 1:1 verdünnter Ammoniaklösung der pH-Wert 10 eingestellt, gut durchgeschüttelt, die Chloroformphase abgetrennt und kurz über Na2SO4 getrocknet. Nach einiger Zeit fällt das Endprodukt (Rohausbeute:8-chloro-5,10-dihydro-5- {3- [bis (2-hydroxyethyl) amino] propionyl} -11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-one 40, 2 g (0.12 mol) of S-chloro-S-chloropropionyl-S.IO-dihydro-HH-dibenzolb ^ Hi ^ -diazepine-H-on and 27.4 g (0.26 mol) of diethanolamine were dissolved in 300 ml of chloroform 6 Stirred for hours at reflux. After cooling, the precipitated diethanolamine hydrochloride is separated off, the chloroform phase is concentrated to dryness in vacuo, the residue is partitioned between 300 ml of chloroform and 200 ml of 1: 2 dilute HCl and the hydrochloric acid phase is separated off. After the lower layers of the hydrochloric acid phase with 300 ml of chloroform, the pH 10 is adjusted with 1: 1 dilute ammonia solution, shaken well, the chloroform phase separated and dried briefly over Na 2 SO 4 . After some time, the final product falls (crude yield:
28,1g = 58% der Theorie, Fp.: 164-1680C) aus.28.1 g = 58% of theory, mp: 164-168 0 C).
Es wird aus 750ml Acetonitril mit CFO-Kohle umkristallisiert. Das Endprodukt ist noch durch Acryloylverbindung verunreinigt.It is recrystallized from 750 ml of acetonitrile with CFO-carbon. The final product is still contaminated by acryloyl compound.
Die Ausbeute beträgt 19,1 g (39,4% der Theorie), Schmelzpunkt: 165-17 TC.The yield is 19.1 g (39.4% of theory), mp 165-17 TC.
Hydrochloridhydrochloride
14g (0,035 Mol)8-Chlor-5,10-dihydro-5-{3-[bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-propionyl}-1iH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on werden in der Siedehitze in 200ml Isopropanol gelöst und nach dem Abkühlen mit 150ml isopropanolischer Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt. Man engt die Lösung im Vakuum zur Trockne ein, gibt dreimal je 10 ml Isopropanol zu, engt jedesmal im Vakuum zu Trockne ein, setzt nochmals 15 ml Isopropanol zu, kocht auf dem Dampfbad auf, saugt das Kristallisat nach dem Abkühlen ab und trocknet bei Raumtemperatur. Das Hydrochlorid wird aus 100 ml 96%igem Alkohol mit CFO-Kohle umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 5,3g (34,6% der Theorie), Schmelzpunkt: 176-1860C (unter Zersetzung).14 g (0.035 mol) of 8-chloro-5,10-dihydro-5- {3- [bis (2-hydroxyethyl) amino] propionyl} -1iH-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine 11-on are dissolved in boiling water in 200 ml of isopropanol and after cooling with 150 ml of isopropanolic hydrochloric acid until acid reaction. The solution is concentrated to dryness in vacuo, 10 ml of isopropanol are added three times, each time under reduced pressure to dryness, 15 ml of isopropanol are added again, the mixture is boiled on a steam bath, the crystals are filtered off with suction and dried at room temperature , The hydrochloride is recrystallized from 100 ml of 96% alcohol with CFO-carbon. The yield is 5.3 g (34.6% of theory), melting point: 176-186 0 C (with decomposition).
8-Chlor-5,10-dihydro-5-(2-{4-[(2-furanyl)-carbonyl]-1-piperazinyl}-propionyl)-1iH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on 12,2g (0,04 Mol) 5-(2-Brom-propionyl)-8-chlor-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on, 17,2g (0,04 Mol) 1-[(2-Furanyl)-carbonyl]-piperazin-hydrochlorid und 16g (0,16 Mol) Trietylamin werden in 200ml Dioxan 8 Stunden am Rückfluß gerührt, nochmals 4,4g (0,01 Mol) 1-[(2-Furanyl)-carbonyl]-piperazin-hydrochlorid und 1,0g (0,01 Mol) Triethylamin zugesetzt und wiederum 8 Stunden am Rückfluß gerührt. Anschließend destilliert man das Dioxan ab, gibt 200 ml Chloroform und 100ml Wasser zu, rührt gut durch, trennt die Phasen und schüttelt die Chloroformphase einmal mit 100ml 2:1 verdünnter HCI und einmal mit 50ml 1:2 verdünnter HCI aus.8-chloro-5,10-dihydro-5- (2- {4 - [(2-furanyl) carbonyl] -1-piperazinyl} -propionyl) -1iH-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin -11-one 12.2 g (0.04 mol) of 5- (2-bromo-propionyl) -8-chloro-5,10-dihydro-11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine-11- 17.2 g (0.04 mol) of 1 - [(2-furanyl) carbonyl] piperazine hydrochloride and 16 g (0.16 mol) of triethylamine are stirred in 200 ml of dioxane at reflux for 8 hours, again 4.4 g ( 0.01 mol) of 1 - [(2-furanyl) carbonyl] piperazine hydrochloride and 1.0 g (0.01 mol) of triethylamine were added and stirred again for 8 hours at reflux. The dioxane is then distilled off, 200 ml of chloroform and 100 ml of water are added, the mixture is thoroughly stirred and the chloroform phase is shaken once with 100 ml of 2: 1 dilute HCl and once with 50 ml of 1: 2 dilute HCl.
Die vereinigten Salzsäuren Phasen werden mit Chloroform unterschichtet, unter Rühren und Kühlen mit konzentrierter Ammoniaklösung auf pH 9 eingestellt, die Chloroformphase abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.The combined hydrochloric acid phases are underlaid with chloroform, adjusted with stirring and cooling with concentrated ammonia solution to pH 9, the chloroform phase separated, dried over Na 2 SO 4 and concentrated to dryness in vacuo.
Den Rückstand erwärmt man auf dem Dampfbad mit ca. 10ml Isopropanol, läßt kristallisieren, saugt ab, wäscht mit wenig Isopropanol und trocknet bei Raumtemperatur. Das Rohprodukt wurde mit 40 ml Acetonitril ausgekocht und bei Raumtemperatur getrocknet. Die Ausbeute beträgt 7,3 g (38,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: 238-244°C (unter Zersetzung).The residue is heated on the steam bath with about 10 ml of isopropanol, allowed to crystallize, filtered off, washed with a little isopropanol and dried at room temperature. The crude product was boiled with 40 ml of acetonitrile and dried at room temperature. The yield is 7.3 g (38.1% of theory), melting point: 238-244 ° C (with decomposition).
Hydrochloridhydrochloride
22,7g (0,047 Mol)8-Chlor-5,10-dihydro-5-(2-{4-[(2-furanyl)-carbonyi]-1-piperazinyl}-propionyl)-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11 -on werden in 200ml isopropanoi suspendiert, mit 200 ml isopropanolischer Salzsäure (ca. 19%ige) versetzt man eine halbe Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Es verbleibt ein Rückstand, den man absaugt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Den schmierigen Rückstand versetzt man mit 20ml Isopropanol, engt im Vakuum zur Trockne ein und nimmt nochmals mit 20ml absolutem Ethanol auf und engt wiederum im Vakuum zurTrockne ein. Den Rückstand kristallisiert man aus 175 ml 60%igem Isopropanol mit CFO-Kohle um und trocknet nochmals wie oben angegeben. Die Ausbeute beträgt 6,2 g (25% der Theorie), Schmelzpunkt: 212°C (unter Zersetzung).22.7 g (0.047 mol) of 8-chloro-5,10-dihydro-5- (2- {4 - [(2-furanyl) -carbonyi] -1-piperazinyl} -propionyl) -11H-dibenzo [b, e ] [1,4] diazepine-11 -one are suspended in 200 ml of isopropanol, 200 ml of isopropanolic hydrochloric acid (about 19% strength) are added to the water bath for half an hour. There remains a residue that is sucked off. The solution is concentrated to dryness in vacuo. The greasy residue is mixed with 20 ml of isopropanol, evaporated to dryness in vacuo and taken up again with 20 ml of absolute ethanol and again concentrated to dryness in vacuo. The residue is crystallized from 175 ml of 60% isopropanol with CFO-carbon and dried again as indicated above. The yield is 6.2 g (25% of theory), melting point: 212 ° C (with decomposition).
Analyse für das SemihydratAnalysis for the semihydrate
Man versetzt die Mutterlauge der Umkristallisation mit 500 ml Isopropanol, kristallisiert nochmals Hydrochlorid aus, das abgesaugt und wie oben getrocknet wird.The mother liquor is recrystallized with 500 ml of isopropanol and hydrochloric acid is recrystallised, which is filtered off with suction and dried as above.
Die Ausbeute der Nachfällung beträgt 3,0g (12,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: 224-2310C (unter Zersetzung).The yield of the replenishment is 3.0 g (12.1% of theory), melting point: 224-231 0 C (with decomposition).
Analyse für das SemihydratAnalysis for the semihydrate
8-Chlor-5,10-dihydro-5-({4-[(2-furanyl)-carbonyl]-1-piperazinyl}-acetyl)-10-methyl-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on 6,7g (0,02 Mol) 8-Chlor-5-chloracetyl-5,10-dihydro-10-methyl-11 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11 -on, 8,8g (0,04 Mol) 1 -[(2-Furanyl)-carbonyl]-piperazin-hydrochlorid und 6,0g (0,06 Mol) Triethylamin werden in 70ml Chloroform 7 Stunden am Rückfluß gerührt. Zur abgekühlten Reaktionslösung gibt man 100ml Wasser, rührt gut durch, trennt die Phasen und extrahiert die Chloroformphase mit 100ml 2:1 verdünnter Salzsäure. Zur salzsauren Phase werden 100ml Chloroform und 140ml 1:1 verdünnte Ammoniaklösung gegeben, gut durchgerührt, die abgetrennte Chloroformphase über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zurTrockne eingeengt. Den Rückstand kocht man mit 10ml Isopropanol auf, saugt ab, trocknet bei Raumtemperatur und kristallisiert aus absolutem Alkohol mit CFO-Kohle um8-chloro-5,10-dihydro-5 - ({4 - [(2-furanyl) carbonyl] -1-piperazinyl} acetyl) -10-methyl-11H-dibenzo [b, e] [1,4 ] diazepin-11-one 6.7 g (0.02 mol) 8-chloro-5-chloroacetyl-5,10-dihydro-10-methyl-11 H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine-11 -on, 8.8 g (0.04 mol) of 1 - [(2-furanyl) carbonyl] piperazine hydrochloride and 6.0 g (0.06 mol) of triethylamine are stirred in 70 ml of chloroform at reflux for 7 hours. 100 ml of water are added to the cooled reaction solution, the mixture is thoroughly stirred through, the phases are separated and the chloroform phase is extracted with 100 ml of 2: 1 dilute hydrochloric acid. 100 ml of chloroform and 140 ml of 1: 1 dilute ammonia solution are added to the hydrochloric acid phase, stirred thoroughly, the separated chloroform phase dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness in vacuo. The residue is boiled with 10 ml of isopropanol, filtered off with suction, dried at room temperature and recrystallized from absolute alcohol with CFO-carbon
Die Ausbeute beträgt 5,4g (56,01 % der Theorie), Schmelzpunkt: 189-194°C (unter Zersetzung). The yield is 5.4 g (56.01% of theory), melting point: 189-194 ° C (with decomposition).
Hydrochloridhydrochloride
14,4g (0,03 Mol)8-Chlor-5,10-dihydro-5-({4-[(2-furanyl)-carbonyl]-1-piperazinyl}-acetyl)-10-methyl-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11 -on werden in 80ml Isopropanol suspendiert und mit 100ml isopropanolischer Salzsäure (ca. 19%ig) versetzt. Anschließend erwärmt man leicht, wobei sich die gesamte freie Base löst. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und mit Alkohol aufgekocht, wobei eine schmierige feste Masse kristallisiert. Der Rückstand wird mit Isopropanol wieder in Lösung gebracht und mit 500 ml Ether das Hydrochlorid ausgefällt. Man saugt das Kristallisat ab, trocknet im Exsikkator über NaOH (Wasserstrahlvakuum) und 8 Stunden bei 2 Torr über P2O5. Die Ausbeute beträgt 11,4g (72,3% der Theorie), Schmelzpunkt: 100°C/160-169 0C (unter Zersetzung).14.4 g (0.03 mol) of 8-chloro-5,10-dihydro-5 - ({4 - [(2-furanyl) carbonyl] -1-piperazinyl} -acetyl) -10-methyl-11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine-11 -one are suspended in 80 ml of isopropanol and admixed with 100 ml of isopropanolic hydrochloric acid (about 19% strength). The mixture is then heated gently, dissolving the entire free base. The solution is concentrated to dryness in vacuo and boiled with alcohol, whereby a greasy solid mass crystallizes. The residue is redissolved in isopropanol and the hydrochloride is precipitated with 500 ml of ether. The crystals are filtered off with suction, dried in a desiccator over NaOH (water-jet vacuum) and dried at 2 torr over P 2 O 5 for 8 hours. The yield is 11.4 g (72.3% of theory), melting point: 100 ° C / 160-169 0 C (with decomposition).
Analysefür das HydratAnalysis for the hydrate
Analog den Beispielen 1 bis 12 wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt: Beispiel R1 R2 R3 R4 A Schmelzpunkt Ausbeute %Analogously to Examples 1 to 12, the compounds listed in the following table were prepared: Example R 1 R 2 R 3 R 4 A melting point Yield%
Ci HCi H
-C2H4OH -CH3 -C 2 H 4 OH -CH 3
161-162,5°C (Butylacetat) Hydrochlorid: 244,5-246°C (unter Zersetzung)161-162.5 ° C (butyl acetate) hydrochloride: 244.5-246 ° C (with decomposition)
59,759.7
Cl HCl H
-C2H4OH-C 2 H 4 OH
-CH2- 134-1390C-CH 2 - 134-139 0 C
(unter Zersetzung) (Isopropanol) Hydrochlorid: 252,5-2550C (unter Zersetzung)(with decomposition) (isopropanol) hydrochloride: 252.5-255 0 C (with decomposition)
49,649.6
15 Cl H -CH3 -CHpCO-N 0 -CH2-15 Cl H -CH 3 -CHpCO-N 0 -CH 2 -
120°C(unterZersetzung) 54,2120 ° C (with decomposition) 54.2
(Ethylacetat)(Ethyl acetate)
Hydrochlorid:Hydrochloride:
2040C (unter Zersetzung)204 ° C (with decomposition)
H HH H
-CH3 -CH 3
-CH,CH,
,-CO-N, 0, -CO-N, 0
-CH2- 172,5-177 °C-CH 2 - 172.5-177 ° C
(Isopropanol) Hydrochlorid: 1900C (unter Zersetzung)(Isopropanol) hydrochloride: 190 ° C. (with decomposition)
-CH3 -CH 3
N-C-N-C-
N / MN/ M
-CHrCHR
(1610C) 166-1700C(161 0 C) 166-170 0 C
(Isopropanol)(Isopropanol)
Hydrochlorid:Hydrochloride:
160 °C (unter Zersetzung)160 ° C (with decomposition)
5,10-Dihydro-5-[bis-(2-hydroxyethyl)-aminoacetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on · HCI 46g (0,16 Mol) S-Chloracetyl-S.IO-dihydro-HH-dibenzoIb^Hi^ldiazepin-H-on, 200ml Diemthylformamid und 33,76g (0,32 Mol) Diethanolamin werden8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 12 Stunden bei dieser Temperatur stehengelassen. Danach versetzt man das Reaktionsgemisch mit 1 g CFO-Kohle, rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, saugt die Kohle ab und engt die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Der flüssige Rückstand wird mit 200 ml Chloroform versetzt, mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt und wiederum eingeengt. Man gibt dann 200 ml Aceton zu und versetzt mit frisch hergestellter acetonischer Salzsäure oder konzentrierter Salzsäure (ca. 15 ml) bis zur sauren Reaktion. Es setzt sich zuerst eine schmierige Masse ab, die langsam kristallisiert (Ausbeute 54 g = 86,1 % der Theorie). Das Rohprodukt wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen, in der 12- bis 13fachen Menge Methanol gelöst, eine halbe Stunde mit 5g CFO-Kohle erhitzt, klargesaugt, auf etwa V3 eingeengt und mit 200ml Aceton versetzt. Das Kristallisat löst man nochmals in der 15fachen Menge Methanol, erhitzt wiederum mit 2,5 g CFO-Kohle, saugt ab und engt auf 1A ein und saugt das Kristallisat ab. Das Produkt wird noch mit der 5fachen Menge Aceton ausgekocht. Die Ausbeute beträgt 43,5 g = 69,4% der Theorie. Schmelzpunkt: 208°C (unter Zersetzung).5,10-Dihydro-5- [bis (2-hydroxyethyl) aminoacetyl] -11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-one · HCl 46g (0.16 mol) S-chloroacetyl -S.IO-dihydro-HH-dibenzoIb ^ Hi ^ ldiazepine-H-on, 200ml dimethyl formamide and 33.76g (0.32 mol) diethanolamine are stirred for 8 hours at room temperature and allowed to stand for 12 hours at this temperature. Thereafter, the reaction mixture is mixed with 1 g of carbon black-carbon, stirred for one hour at room temperature, the coal is filtered off with suction and the solution is concentrated to dryness in vacuo. The liquid residue is mixed with 200 ml of chloroform, shaken out with 20 ml of water and concentrated again. 200 ml of acetone are then added and mixed with freshly prepared acetonic hydrochloric acid or concentrated hydrochloric acid (about 15 ml) until the acid reaction. It first deposits a greasy mass which slowly crystallizes (yield 54 g = 86.1% of theory). The crude product is filtered off with suction, washed with acetone, dissolved in 12 to 13 times the amount of methanol, heated for half an hour with 5 g of CFO-carbon, sucked clean, concentrated to about V3 and treated with 200 ml of acetone. The crystals are dissolved again in 15 times the amount of methanol, heated again with 2.5 g CFO-carbon, filtered off with suction and concentrated to 1 A and sucks the crystals from. The product is still boiled with 5 times the amount of acetone. The yield is 43.5 g = 69.4% of theory. Melting point: 208 ° C (with decomposition).
O=C-A-N'O = C-A-N '
£ 73/£ 73 /
IIII
O=C-A-XO = C-A-X
HNHN
R-R-
IIIIII
R2 0R 2 0
N-CN-C
IVIV
X' _ C - A - XX '_ C - A - X
- 35 -- 35 -
0 R3 0 R 3
Il ^R Il ^ R
C-A-NC-A-N
73/73 /
VIVI
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