DE2801289A1 - 4-Imino pyrimido (6,1-a) isoquinoline-2-one derivs. - for treatment of hypertonia, bronchospasms, allergies, infections and local pain - Google Patents

4-Imino pyrimido (6,1-a) isoquinoline-2-one derivs. - for treatment of hypertonia, bronchospasms, allergies, infections and local pain

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DE2801289A1 DE19782801289 DE2801289A DE2801289A1 DE 2801289 A1 DE2801289 A1 DE 2801289A1 DE 19782801289 DE19782801289 DE 19782801289 DE 2801289 A DE2801289 A DE 2801289A DE 2801289 A1 DE2801289 A1 DE 2801289A1
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Bani K Prof Bhattacharya
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Abstract

Pyrinido(6,1-a)isoquinoline-2-one derivs of formula (I) are new: (where X is O, S or NR2, R, R4, R5 and R2 are as in the parent patent, and R3 is alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, alkoxyalkyl, dialkoxyalkyl, haloalkyl, dialkylaminoalkyl, aralkyl, heterocyclic substd. alkyl, dialkylphosphinylalkyl, acyl or opt. substd. aryl). (I, X = NR2) have pharmatodynamic properties e.g. they lower blood pressure, are bronchodilators, anti-allergenics, antiinflammatories and local anaesthetics. These cpds can be used therefore in the prophylaxis and treatment of cardiac circulatory disorders, of diseases of the respiratory tract, to treat inflammations and in human and veterinary dentistry (as local anaesthetics) (I, X=O or S) are intermediates for (I X=NR2).

Description

Gegenstand der Hauptanmeldung sind Pyimido(G,1-a!isocinolin-The main application relates to pyimido (G, 1-a! Isocinolin-

2-on-derivate mit einem neuen heterocyclischen Ringsystem der Formel in welcher R1, R4 und R5 die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkoxy, Dialkylphosphinylalicoxy, Acyloxy oder Halogen sein können, wobei zwei benachbarte Gruppen zusammen eine Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe bedeuten können, R2 und R3 gleiche oder verschiedene Reste bedeuten, die Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamine, Alkyl, durch einen 5- oder 6-gliedrigen Kohlenstoffriny, der bis zu 3 Heteroatome aus der Gruppe N, 0 oder S enthält, substituiertes Amino oder Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Dialkoxyalkyl, Haloalkyl, Dialkylaminoalkyl, Aralkyl, Acyl und, gegebenenfalls substituierte, Arylreste sein können, wobei unter Aryl jeweils ein aromatischer Kohlenwasserstoff mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen ist, und R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten Stickstoffheterocyclen, der ein weiteres Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom enthalten kann,und deren Säuresalze bedeuten können.2-one derivatives with a new heterocyclic ring system of the formula in which R1, R4 and R5, which can be identical or different, can be hydrogen, hydroxy, lower alkoxy, dialkylphosphinylalicoxy, acyloxy or halogen, where two adjacent groups can together represent a methylenedioxy or ethylenedioxy group, R2 and R3 represent identical or different radicals , the hydrogen, hydroxy, lower alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamines, alkyl, substituted by a 5- or 6-membered carbon ring containing up to 3 heteroatoms from the group N, 0 or S, amino or alkyl, cycloalkyl , Hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, dialkoxyalkyl, haloalkyl, dialkylaminoalkyl, aralkyl, acyl and optionally substituted aryl radicals, where aryl is in each case an aromatic hydrocarbon with up to 10 carbon atoms, and R2 and R3 together with the nitrogen atom to which they are bonded to an optionally substituted nitrogen heterocycle, to another nitrogen atom or to a sow can contain rstoffatom, and their acid salts can mean.

Geeignete Arylreste für R2 oder R3 sind beispielsweise gegebenenfalls ein- oder mehrfach, insbesondere ein-, zwei- oder dreifach, durch Halogenatome, z.B. Fluor-, Chlor- und Bromatome, Alkyl- und Alkoxygruppen mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Methoxy und Äthoxygruppen, Haloalkylgruppen, z.B. Trifluoromethylgruppen, Amino oder Hydroxygruppen substituierte Phenylreste, wobei die Wasserstoffatome in den Hydroxygruppen durch ein Alkali, z.B. Natrium, ersetzt sein können.Suitable aryl radicals for R2 or R3 are, for example, where appropriate once or several times, in particular once, twice or three times, by halogen atoms, e.g. fluorine, chlorine and bromine atoms, alkyl and alkoxy groups with a maximum of 3 carbon atoms, e.g. methyl, ethyl, methoxy and ethoxy groups, haloalkyl groups, e.g. trifluoromethyl groups, Phenyl radicals substituted with amino or hydroxyl groups, the hydrogen atoms in the hydroxyl groups can be replaced by an alkali such as sodium.

Falls wenigstens einer der beiden Reste R2 und R3 für ein Wasserstoffatom steht, schließt die obige Definition der Pyrimido (6,1-a)isochinolin-2-on-derivate auch die der folgenden Formel entsprechenden, entweder durch vollständige Isomerisierung der Verbindungen der Formel I a erhaltenen oder mit den Verbindungen der Formel I a im Gleichgewicht stehenden Isomeren I b ein. If at least one of the two radicals R2 and R3 stands for a hydrogen atom, the above definition of the pyrimido (6,1-a) isoquinolin-2-one derivatives also includes those corresponding to the following formula, either by complete isomerization of the compounds of the formula I a obtained or with the compounds of formula I a in equilibrium isomers I b.

In weiterer Ausgestaltung der Hauptanmeldung wurden nun Pyrimido (6, 1-a) isochinolin-2-on-derivate der der Formel 1 hergestellt, die der oben angegebenen Formel I b der Hauptanmeldung entspricht, und in der R3 Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Dihydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Dialkoxyalkyl, Haloalkyl, Dialkylaminoalkyl, Aralkyl, heterocyclisch suhstituiertes Alkyl, Dialkylphosphinylalkyl, Acyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl bedeutet und R1, R2, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben.In a further embodiment of the main application, pyrimido (6, 1-a) isoquinolin-2-one derivatives of the formula 1 were now prepared, which corresponds to the above formula I b of the main application, and in which R3 is alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, alkoxyalkyl, dialkoxyalkyl, haloalkyl, dialkylaminoalkyl, aralkyl, heterocyclically substituted alkyl, dialkylphosphinylalkyl, acyl or optionally substituted aryl and R1, R2, R4 and R5 have the meaning given above.

Alkyl kann bis zu 6, Cycloalkyl von 3 bis 6 und Alkoxy von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.Alkyl can be up to 6, cycloalkyl from 3 to 6 and alkoxy from 1 to 4 Contain carbon atoms.

Aralkyl kann bis zu 8 Kohlenstoffatome enthalten und der Arylteil ein- oder mehrfach, vorzugsweise ein- bis dreifach, mit für R1angegebenen Substituenten sowie mit C1-C4-Alkyl oder Nitro substituiert sein.Aralkyl can contain up to 8 carbon atoms and the aryl part one or more times, preferably one to three times, with substituents given for R1 and also be substituted with C1-C4-alkyl or nitro.

Unter heterocyclisch substituiertem Alkyl sind beispielsweise Furfuryl und Tetrahydrofurfuryl zu verstehen.Examples of heterocyclically substituted alkyl include furfuryl and to understand tetrahydrofurfuryl.

Acyl soll Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aroyl, vorzugsweise Benzoyl, bedeuten, wobei der Benzolrest ein-2 oder mehrfachmit den oben für R angegebenen Substituenten 2 substituiert sein kann, wenn R Aryl bedeutet.Acyl is said to be alkanoyl with 1 to 6 carbon atoms or aroyl, preferably Benzoyl, where the benzene radical one-2 or more times with those given above for R Substituents 2 can be substituted when R is aryl.

Als Heterocyclen sind stickstoffhaltige Reste, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder Piperazin, von besonderer Bedeutung, die mit Alkyl, Alkoxycarbonyl, Aryl oder einem weiteren Stickstoffheterocyclen substituiert sein können.Nitrogen-containing radicals such as pyrrolidine, piperidine, Morpholine or piperazine, of particular importance, those with alkyl, alkoxycarbonyl, Aryl or another nitrogen heterocycle can be substituted.

Bevorzugte Reste für R1 bis R5 sind: R1 und R4 Alkosy R2 C1-C 6-Alkyl oder Phenyl gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert, wie oben angegeben, R3 C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Alkyl, Aralkyl, heterocyclisch substituiertes Alkyl, substituiertes Aryl oder C1-C6-Alkanoyl und R5 Wasserstoff.Preferred radicals for R1 to R5 are: R1 and R4 Alkosy R2 C1-C6-alkyl or phenyl optionally substituted one to three times, as indicated above, R3 C1-C6-alkyl, cycloalkyl, substituted alkyl, aralkyl, heterocyclically substituted Alkyl, substituted aryl or C1-C6-alkanoyl and R5 is hydrogen.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind: 9,10-DimethOxy-3-methyl-4-mesitylimino-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido (6, 1-a) isochinolin-2-on-hydrochlorid, 9, 10-Dimethoxy-3-acetyl-4-mesitylimino-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on, 9,10-Dimethoxy-3-isopropyl-4-mesitylimino-3,4,6,7-teerahydro-2H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on und 9,10-Dimethoxy-3-äthyl-4-mesitylimino-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido (6,1 -a) isochinolin-2-on.Particularly preferred compounds are: 9,10-dimethoxy-3-methyl-4-mesitylimino-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido (6, 1-a) Isoquinolin-2-one hydrochloride, 9, 10-dimethoxy-3-acetyl-4-mesitylimino-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido (6,1-a) isoquinoline -2-on, 9,10-Dimethoxy-3-isopropyl-4-mesitylimino-3,4,6,7-tarahydro-2H-pyrimido (6,1-a) isoquinolin-2-one and 9,10-dimethoxy-3-ethyl-4-mesitylimino-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido (6,1-a) isoquinolin-2-one.

9,10-Dimethoxy-3-methyl-4-tert.butylimino-3,4,6,7-tetrahydro-2EI-pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on-hydrochlorid 9,10-Dimethoxy-3-methyl-4-n-butylimino-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido(6, 1a)isochinolin-2-on.hydrochlorid Aus Tabelle I sind einige neue Pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-on-derivate, sowie die Schmelzpunkte der freien Basen und ihrer sauren Salze ersichtlich.9,10-Dimethoxy-3-methyl-4-tert-butylimino-3,4,6,7-tetrahydro-2EI-pyrimido (6,1-a) isoquinolin-2-one hydrochloride 9,10-Dimethoxy-3-methyl-4-n-butylimino-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido (6, 1a) isoquinolin-2-one, hydrochloride From Table I are some new pyrimido- (6,1-a) -isoquinolin-2-one derivatives, as well the melting points of the free bases and their acidic salts can be seen.

Tabelle I 1 Verbindungen der Formel 1 51 4 R4 3 2 R R + R R R Schmelz- Salz Schmelz- punkte punkt dr der freien Salze ("C) Basen (°C) H 9110(OCH3)2 -CH3 >( )&-CH 151-152 HC1 198-200 CH3I 221-222 CH 178-179 - - H 9,10(OCH3)2 -CH(CH3)2 D C3H¼ ~ ~CH3 CH3 0 H 9,10(OCH3)2 -CH2P(CH)2 ) CH3 - 1101 208-211 CH3 0 9,10iOCH3)2 0 113 210-212 - - 11 9,10(00113)2 00113 3 CH Il 9,10(OCH3)2 -CH3 - 1101 202-203 H 910(00H3)2 -CH3 3 4 CH3 - HCl (Zers.) (Zers.) H3C H 9,10(OCH3)2 -CH2-CH3 CH3 CH3 142-143 - - H 9,10(OCH3)2 -CH2-CH-CH2NLtle2 D ~ 145-146 - - CH3 CE5 11 9,10(OCH3)2 -CH3 -n-(CH2)3-CH3 120-121 HCl 251-253 H 9,10(OCH3)2 - -CH3 -N(CH3)2 - HCl 230-232 R5 R1 +R4 R3 R2 ~v Schmelz- Salz Schmelz- punkte punkt der der freien Salze (OC) Basen (OC) H 9,10(OCH3)2 -C113 -C(CH3)3 163-164 HCl 265-267 K 9,10(OCH3)2 -CH3 -CH2C1KCH3) - HCl 255-255 H 9,10(OCH3)2 -CH3 H - HCl 303-305 H 9,10(OCH3)2 -CII3 -CH CH -N kH ~ HCl.H2O 243-246 Cl ½ H 9,10(OCH3)2 -H ¼)½ÖCl - HCl .H20 288-290 C H 9,10(OCH3)2 -CEI2Ph Br 11 H HCl.4/21120 265-266 H 9,10(OCK3)2 -H > Br - HCl 281-284 Br H 9,10(OCH3)2 -CH3 CH2CH2NEt2 - 2 HCl 210-211 H3C H 9,10(OH)2 -H 3 > H3 ~ HCl.,/2H2O 310(Zers) 2 H3C H C H 9,10(0H)2 -C113 CII3 CH3 - HBr 300-302 H3C Gegenstand der vorli.egenden Erfindung sind auch neue Zwischenprodukte der Formel II in welcher R1, R4, R5 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und X Sauerstoff oder Schwefel ist.Table I 1 Compounds of Formula 1 51 4 R4 3 2 RR + RRR melting salt melting points point dr of the free salts ("C) Bases (° C) H 9110 (OCH3) 2 -CH3> () & - CH 151-152 HC1 198-200 CH3I 221-222 CH 178-179 - - H 9.10 (OCH3) 2 -CH (CH3) 2 D C3H¼ ~ ~ CH3 CH3 0 H 9.10 (OCH3) 2 -CH2P (CH) 2) CH3 - 1101 208-211 CH3 0 9.10iOCH3) 2 0 113 210-212 - - 11 9.10 (00113) 2 00113 3 CH II 9.10 (OCH3) 2 -CH3 - 1101 202-203 H 910 (00H3) 2 -CH3 3 4 CH3 - HCl (dec.) (Decomp.) H3C H 9.10 (OCH3) 2 -CH2-CH3 CH3 CH3 142-143 - - H 9.10 (OCH3) 2 -CH2-CH-CH2NLtle2 D ~ 145-146 - - CH3 CE5 11 9.10 (OCH3) 2 -CH3 -n- (CH2) 3-CH3 120-121 HCl 251-253 H 9.10 (OCH3) 2 - -CH3 -N (CH3) 2 -HCl 230-232 R5 R1 + R4 R3 R2 ~ v melting salt melting points point of of free salts (OC) Bases (OC) H 9.10 (OCH3) 2 -C113 -C (CH3) 3 163-164 HCl 265-267 K 9.10 (OCH3) 2 -CH3 -CH2C1KCH3) -HCl 255-255 H 9.10 (OCH3) 2 -CH3 H-HCl 303-305 H 9.10 (OCH3) 2 -CII3 -CH CH -N kH-HCl.H2O 243-246 Cl ½ H 9.10 (OCH3) 2 -H ¼) ½ ÖCl-HCl .H20 288-290 C. H 9.10 (OCH3) 2 -CEI2Ph Br 11 H HCl. 4/2120 265-266 H 9.10 (OCK3) 2 -H> Br-HCl 281-284 Br H 9.10 (OCH3) 2 -CH3 CH2CH2NEt2-2 HCl 210-211 H3C H 9.10 (OH) 2 -H 3> H3 ~ HCl., / 2H2O 310 (dec) 2 H3C HC H 9.10 (0H) 2 -C113 CII3 CH3-HBr 300-302 H3C The present invention also relates to new intermediates of the formula II in which R1, R4, R5 and R3 have the meanings given above and X is oxygen or sulfur.

Einige dieser Zwischenprodukte sind in Tabelle II aufgeführt.Some of these intermediates are listed in Table II.

Tabelle II R1 + R4 R5 R3 X Schmelzpunkt (°C) 9,10(OCH3)2 H CH3 0 260-262 9,10(OCH3)2 H CH3 5 230-231 9,10(OCH3)2 H CH(CH3)2 0 190-192 Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur erstellung der Zwischenprodukte der Formel II mit X ist gleich Sauerstoff oder Schwefel, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel III in welcher R1, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel in welcher X = 0 oder S, Rx = Ry = NH2, Cl oder Alkoxy oder R = Alkoxy und R y = Cl oder Rx und Ry zusammen ein Schwefel atom bedeuten können, nach bekannten Methoden umgesetzt wird (Shaw & Wooley, J. Biol. Chem. 181, 89 (1949), A. Dornow & D. Wille, Chem. Bar., 98 1505 (1965)). Als Alkylhaloformat eignet sich heispielsweise Äthylchlorformat und als Dialkylcarbonat Diäthylcarbonat. Als Base kann ein Alkalialkoxid, z.B. Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat, Kaliumethylat; ein Alkalihydrid, z.B. Natriumhydrid, oder eine organische Base, z.B. Alkylamin, wie z.B. Triäthylamin verwendet werden. Die Reaktion kann i.n einem unpolaren oder polaren Lösungsmittel, wie z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, einem Alkanol mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol oder Äthanol, einem Äther, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethvlformamid oder Hexamethylphosphortriamid durchgeführt werden. Durch Hitzeanwendung, z.B. durch Erhitzen zum Siedepunkt des Lösungsmittels, kann man die Reaktion beschleunigen oder vervollständigen.Table II R1 + R4 R5 R3 X Melting Point (° C) 9.10 (OCH3) 2 H CH3 0 260-262 9.10 (OCH3) 2 H CH3 5 230-231 9.10 (OCH3) 2 H CH (CH3 ) 2 0 190-192 The invention further provides a process for the preparation of the intermediates of the formula II where X is oxygen or sulfur, characterized in that a compound of the formula III in which R1, R3, R4 and R5 have the meaning given above, with a compound of the formula in which X = 0 or S, Rx = Ry = NH2, Cl or alkoxy or R = alkoxy and R y = Cl or Rx and Ry together can mean a sulfur atom, is implemented according to known methods (Shaw & Wooley, J. Biol Chem. 181, 89 (1949), A. Dornow & D. Wille, Chem. Bar., 98 1505 (1965)). A suitable alkyl haloformate is, for example, ethyl chloroformate and a dialkyl carbonate is diethyl carbonate. An alkali alkoxide, for example sodium methylate, sodium ethylate, potassium methylate, potassium ethylate; an alkali hydride, for example sodium hydride, or an organic base, for example alkylamine, such as, for example, triethylamine, can be used. The reaction can be carried out in a non-polar or polar solvent, such as an aromatic hydrocarbon, e.g. benzene, toluene or xylene, an alkanol with 1 - 6 carbon atoms, e.g. methanol or ethanol, an ether, e.g. dioxane or tetrahydrofuran or solvents such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or Hexamethylphosphoric triamide can be carried out. The reaction can be accelerated or completed by applying heat, for example by heating to the boiling point of the solvent.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel II, in welcher X = 0 ist und R3 die obige Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II, in welcher X Sauerstoff und R3 Wasserstoff bedeutet, in bekannter Weise alRyliert oder acyliert wird.The invention also relates to a method for production of intermediates of the formula II in which X = 0 and R3 has the above meaning has, characterized in that a compound of the formula II in which X is oxygen and R3 is hydrogen, is alRylated or acylated in a known manner.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel II, in welcher X = S ist und R3 Acyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II, in welcher X Schwefel und R3 Wasserstoff bedeutet, in bekannter Weise acyliert wird.The invention also relates to a method for production of intermediates of the formula II in which X = S and R3 is acyl, characterized in that a compound of the formula II in which X is sulfur and R3 is hydrogen, is acylated in a known manner.

Die für obiges Verfahren benötigten Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel III werden nach bekannten Verfahren hergestellt (C.A. 64, 6627 (1966), Hoffmann La Roche & Co.AG, Niederländ. Patentanmeldung 6 401 827, 27 Aug. 1965).The starting products of the general Formula III are prepared by known processes (C.A. 64, 6627 (1966), Hoffmann La Roche & Co.AG, Netherlands Patent Application 6,401,827, Aug. 27, 1965).

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel II mit X = S, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II mit: X = 0 mit einem anorganischen Sulfid nach bekannten Methoden behandelt wird.The invention also relates to a method for production of the intermediates of the formula II with X = S, characterized in that a compound of the formula II with: X = 0 with an inorganic sulfide according to known methods is treated.

Gegenstand der Erfindung ist vor allem ein Verfahren zur Herstellung der Pyrimido (6,1 -a) isochinolin-2-on-derivate der Formel I und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II, worin R1, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben und X Schwefel bedeutet, mit einer Verbindung der Formel 2N-R2, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, wobei sie jedoch nicht für Acyl stehen, in Gegenwart einer Base umsetzt, wonach man das Produkt in Form der freien Base mit einer Säure zum Salz umsetzt. Bei der Base kann es sich um die Verbindung der Formel H2N-R2 selbst handeln, die im Überschuß über die für die Reaktion benötigte Menge zugesetzt werden kann, oder um ein Alkalihydrid, z.B. Natriumhydrid, oder ein tertiäres Amin, z.B. Triäthylamin, oder einenSäurefänger, z.B. Diazobicyclononen.The invention primarily relates to a method of production the pyrimido (6,1-a) isoquinolin-2-one derivatives of the formula I and their salts, thereby characterized in that a compound of the formula II in which R1, R3, R4 and R5 are the have the meaning given in claim 1 and X is sulfur, with a compound of the formula 2N-R2, in which R has the meaning given above, but is not are acyl, reacted in the presence of a base, after which the product is in the form the free base is reacted with an acid to form the salt. The base can be the Compound of formula H2N-R2 itself act in excess of that required for the reaction required amount can be added, or an alkali hydride, e.g. sodium hydride, or a tertiary amine, e.g., triethylamine, or an acid scavenger, e.g., diazobicyclonones.

Die Reaktion kann in Gegenwart polarer Lösungsmittel, z.B.The reaction can be carried out in the presence of polar solvents, e.g.

Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, aliphatische halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform, oder Alkanole, z.B.Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, aliphatic halogenated hydrocarbons, e.g. chloroform, or alkanols, e.g.

Butanol, oder in Gegenwart aprotischer Lösungsmittel, z.B.Butanol, or in the presence of aprotic solvents, e.g.

hochsiedender Ather, wie Diäthylenglykoldimethyläther durchgeführt werden. Die Reaktion kann durch Hitzeanwendung, z.B.high-boiling ethers, such as diethylene glycol dimethyl ether will. The reaction can be carried out by the application of heat, e.g.

durch Erhitzen zum Siedepunkt des Lösungsmittel, beschleunigt werden.by heating to the boiling point of the solvent.

Gegenstand der Erfindung ist ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Pyrimido (6,1 -a) isochinolin-2-on-derivate der Formel I und ihrer Salze, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel III mit einem Isocyaniddihalogenid der Formel IV umgesetzt wird in welcher R2 Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, heterocyclisches Alkyl oder Aryl und X ein Halogenatom, z.B. Chlor, bedeutet.The invention relates to a further process for the preparation of the pyrimido (6,1-a) isoquinolin-2-one derivatives of the formula I and their salts, characterized in that a compound of the formula III is reacted with an isocyanide dihalide of the formula IV in which R2 is alkyl, cycloalkyl, aralkyl, heterocyclic alkyl or aryl and X is a halogen atom, for example chlorine.

Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. Benzol oder Toluol durchgeführt werden. Durch Abkühlung auf niedrige Temperaturen, z.B. auf 0 - 100C, kann die Reaktion gemäßigt werden.The reaction can be carried out in the presence of an inert solvent, e.g. Benzene or toluene. By cooling down to low temperatures, e.g. to 0 - 100C, the reaction can be moderated.

Verbindungen der Formel I, in welcher R2 oder R3 Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Alkyl, Ara]kyl, heterocyclisch substituiertes Alkyl oder Aryl wie oben angegeben bedeuten, können aus Verbindungen der Formel I, in welcher R2 oder R3 Wasserstoff bedeuten, durch eine Behandlung mit einem Halogenid der Formel RX, in welcher R die oben für R2 und R3 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base oder eines Salzes hergestellt werden. Wenn R Phenyl ist, trägt der Phenylkern geeignete Substituenten, damit das Halogenid eine ausreichende Reaktionsfähigkeit aufweist. X in der Formel RX bedeutet ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom oder Jod. Geeignete Basen sind Alkalikarbonate, z.B. Kaliumkarbonat, Alkalihydride, z.B.Compounds of the formula I in which R2 or R3 is alkyl, cycloalkyl, substituted alkyl, ara] kyl, heterocyclically substituted alkyl or aryl such as indicated above, can be selected from compounds of the formula I in which R2 or R3 is hydrogen, by treatment with a halide of the formula RX, in which R has the meaning given above for R2 and R3, in the presence of one Base or a salt can be prepared. When R is phenyl, the phenyl nucleus carries suitable substituents to give the halide sufficient reactivity having. X in the formula RX represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine. Suitable bases are alkali carbonates, e.g. potassium carbonate, alkali hydrides e.g.

Natriumhydrid, ein tertiäres Amin, wie Triäthylamin, oder ein Säurefänger wie Diazobicyclononen. Geeignete Salze sind Metallfluoride, z.B. Kaliumfluorid. Die Reaktion kann in Gegenwart von polaren Lösungsmitteln durchgeführt werden, z.B. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, oder Ketone wie Aceton, oder auch in Gegenwart von aprotischen Lösungsmittels, z.B.Sodium hydride, a tertiary amine such as triethylamine, or an acid scavenger like diazobicyclonones. Suitable salts are metal fluorides such as potassium fluoride. The reaction can be carried out in the presence of polar solvents, e.g. Dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, or ketones such as acetone, or in the presence of aprotic solvents, e.g.

hochsiedende Äther wie Diäthylenglycoldimethyläther. Durch Wärme kann die Reaktion beschleunigt oder vervollständigt werden, z.B. durch Erhitzen auf den Siedepunkt des Lösungsmittels. Dieses Verfahren ist besonders geeignet zur Überführung von Verbindungen der Formel I, in welcher R3 Wasserstoff bedeutet und R2 für einen Arylrest steht, in Verbindungen der Formel I, worin R3 Alkyl oder substituiertes Alkyl bedeutet und R Aryl ist.high-boiling ethers such as diethylene glycol dimethyl ether. Heat can the reaction can be accelerated or completed, e.g. by heating on the Boiling point of the solvent. This method is particularly suitable for transfer from Compounds of the formula I in which R3 is hydrogen and R2 is an aryl radical in compounds of the formula I in which R3 is alkyl or substituted alkyl and R is aryl.

tet und Aryl ist.tet and is aryl.

Das im vorhergehenden Absatz beschriebene Verfahren kann zur Bildung von quaternären Ammoniumsalæen der Verbindungen der Formel I führen. Es ist gleichfalls möglich die freien Basen der Formel I getrennt in bekannter Weise in quaternäre Ammoniums-alze oder Säureadditionssalze ZU verwandeln.The procedure described in the previous paragraph can be used to form of quaternary ammonium salts of the compounds of formula I. It is the same possible the free bases of the formula I separately in a known manner in quaternary To transform ammonium salts or acid addition salts.

3 Verbindulgen der Formel I, in welcher R3 einen Acylrest bedeuten, können aus Verbindungen der Formel I, in welcher R3 Wasserstoff bedeutet, durch Behandlung mit einem Acylhalogenid oder Acylanhydrid hergestellt werden, wobei. die Acylgruppe eine Alkanoylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, z.B.3 compounds of the formula I in which R3 is an acyl radical, can from compounds of the formula I, in which R3 is hydrogen, through Treatment with an acyl halide or acyl anhydride can be prepared, wherein. the acyl group is an alkanoyl group having at most 6 carbon atoms, e.g.

die Acetylgruppe, oder eine Aroylgruppe,z.B. die Benzoylgruppe, in welcher der Phenylkern wie oben beschrieben substituiert sein kann1 und wobei das IIalogenid z.B. das Chlorid sein kann. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, wie z.B. einem Alkalicarbonat, z.B. Kaliumcarbonat, oder einem tertiären Amin z.B. Triäthylamin, durchgeführt werden. Durch Erhitzen zum Siedepunkt des Acylierungsmittels kann die Reaktion beschleunigt werden.the acetyl group, or an aroyl group, e.g. the benzoyl group, in which of the phenyl nucleus can be substituted as described above 1 and where the IIalogenide can be, for example, the chloride. The reaction can be carried out in the presence of a base, such as an alkali carbonate, e.g. potassium carbonate, or a tertiary amine e.g. Triethylamine. By heating to the boiling point of the acylating agent the reaction can be accelerated.

Die Pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on-derivate gemäß der Erfindung besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften, z.B. blutdrucksenkende, bronchodilatierende , antiallergische, entzündungshemmende und lokalanästhetische Wirkung.Have the pyrimido (6,1-a) isoquinolin-2-one derivatives according to the invention valuable pharmacodynamic properties, e.g. antihypertensive, bronchodilating , antiallergic, anti-inflammatory and local anesthetic effects.

Aufgrund der blutdrucksenkenden Wirkung sind die neuen Wirkstoffe ftir die Behandlung und Prophylaxe von Herz-Kreislaufkrankheiten wie z.B. essentielle und maligne Hypertonie, Herzinsuffizienz, Angina pectoris und Störungen des periphere Kreislaufs geeignet. Die Wirkstoffe können auch in Verbindung mit anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden z.B. mit Diuretika, Antiarrythmika, B-Blockern, Beruhigungsmitteln, herzgefäßerweiternden Mitteln, Hypolipidemika usw.The new active ingredients are due to the antihypertensive effect for the treatment and prophylaxis of cardiovascular diseases such as essential and malignant hypertension, heart failure, angina and disorders of the peripheral Circulatory suitable. The active ingredients can also be used in conjunction with other pharmacological agents effective substances are used e.g. with diuretics, antiarrhythmics, B-blockers, Sedatives, vasodilators, hypolipidemics, etc.

Aufgrund der bronchodilatierenden und antiallergischen Wirkung sind die neuen Wirkstoffe für die Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen der Atemwege wie z.B. Bronchialasthma, chronische Bronchitis und Emphysem und Allergien wie z.B. allergisches Astma, Heufieber, allergische Rhinitis, Konjunktivi-tis, Urticaria usw. geeignet. Die Wirkstoffe können auch in Verbindung mit anderen pharrnakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, wie z.B. Corticosteroiden, Sympathomimetika, Xanthinderivaten, Antihistaminka, Beruhigungsmitteln, Herzmittel usw.Due to the bronchodilator and antiallergic effects are the new active ingredients for the treatment and prophylaxis of diseases of the respiratory tract such as bronchial asthma, chronic bronchitis and emphysema and allergies such as allergic asthma, hay fever, allergic rhinitis, conjunctivitis, urticaria etc. suitable. The active ingredients can also be used in conjunction with other pharmacological agents active substances are used, such as corticosteroids, sympathomimetics, Xanthine derivatives, antihistamines, sedatives, cardiac drugs, etc.

Aufgrund der entzündungshemmenden Wirkung sind die neuen Wirkstoffe für die Behandlung von Entzündungen geeignet, Die Wirkstoffe können auch in Verbindung mit anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden z.B. mit Analgetika, Antipyretika usw.Due to the anti-inflammatory effect, the new active ingredients are Suitable for the treatment of inflammation, the active ingredients can also be used in conjunction are used with other pharmacologically active substances e.g. with analgesics, Antipyretics, etc.

Aufgrund der lokalanaesthetischen Wirkung sind die neuen Wirkstoffe für einen Einsatz in der Human- und Veterinärmedizin und in der Zahnheilkunde geeignet. Die Wirkstoffe können auch in Verbindung mit anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden.Due to the local anesthetic effect, the new active ingredients suitable for use in human and veterinary medicine and in dentistry. The active ingredients can also be used in conjunction with other pharmacologically active substances can be used.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können peroral, parenteral (intramuskulär, intravenös, subkutan), rektal, als Aerosol verabreicht oder lokal angewandt werden.The active ingredients according to the invention can be administered orally, parenterally (intramuscularly, intravenous, subcutaneous), rectally, aerosolized or applied locally.

Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit pharmakologisch verträglichen Trägern vermischt angewandt werden.The new compounds can be used either alone or with pharmacologically compatible carriers are used mixed.

Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Substanzen vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen.For oral use, the active compounds are used with the substances customary for this are mixed and converted into suitable ones by customary methods Brought to dosage forms, such as tablets, hard capsules, aqueous, alcoholic or oily suspensions or aqueous, alcoholic or oily solutions.

Als inerte Träger können z.B. Magnesiumcarbonat, Milchzucker oder Maisstärke unter Zusatz anderer Stoffe wie z.B. Magnesiumstearat verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche und tierische Öle in Betracht wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran. As inert carriers, e.g. magnesium carbonate, milk sugar or Corn starch can be used with the addition of other substances such as magnesium stearate. The preparation can take place either as dry or moist granules. as Oily carriers or solvents are particularly vegetable and animal Oils into consideration such as sunflower oil or cod liver oil.

Eine z.B. für die Notfalltherapie wichtige Anwendungsform liegt in der intravenösen Applikation. Zu diesem Zweck werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträgl.iche Salze, soweit sie eine ausreichende Löslichkeit besitzen, mit den dafür üblichen Hilfsstoffen, die z.B. lösungsvermittelnde oder puffernde Eigenschaften haben können, in Lösung gebracht. An application form that is important for emergency therapy, for example, is in intravenous application. For this purpose the active compounds or their physiologically compatible salts, provided they have sufficient solubility with the auxiliaries customary for this purpose, e.g. solubilizing or may have buffering properties, brought into solution.

Physiologisch verträgliche Salze werden z.B. mit folgenden Säuren gebildet: Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphor säure, Schwefelsäure, Methylschwefelsäure, Amidosulfonsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Schleimsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetursäure, Embonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure, Ascorbinsäure, Phenylessigsäure, p-Aminosalicylsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder synthetische Harze, die saure Gruppen enthalten, z.B. solche mit Ionenaustauscherwirkung.Physiologically compatible salts are made with the following acids, for example formed: hydrochloric, hydrobromic or hydriodic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, Methylsulfuric acid, amidosulfonic acid, nitric acid, tartaric acid, lactic acid, malonic acid, Fumaric acid, oxalic acid, citric acid, malic acid, mucic acid, benzoic acid, salicylic acid, Aceturic Acid, Emboxylic Acid, Naphthalene-1,5-Disulfonic Acid, Ascorbic Acid, Phenylacetic Acid, p-aminosalicylic acid, hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or synthetic Resins containing acidic groups, e.g. those with an ion exchange effect.

Als Lösungsmittel für eine intravenöse Applikation kommen z.B.Solvents for intravenous administration are e.g.

in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder verdünnte Alkohole wie z.B. Äthanol, Propandiol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie z.B. Glukose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.in question: water, physiological saline solution or diluted alcohols such as ethanol, propanediol or glycerine, as well as sugar solutions such as Glucose or mannitol solutions, or a mixture of the different ones mentioned Solvents.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung: Beispiel 1 9,1 0-Dimethoxy-3-methyl-3 4 ,6,7-tetrahydro-211-pyrimido- (6,1 -a) isochinolin-2,4-dion Eine Mischung von 9,1 0-Dimethoxy-3, 4,6 ,7-tetrahydro-2H-pyrimido(6, 1-a) isochinolin-2,4-dion (4,11 g), ölfreiem Natriumhydrid (0,75 g) und Dimethylformamid (100 ml) wird 15 Minuten auf 100"C erhitzt und dann auf Zimmertemperatur gekühlt.The following examples illustrate the invention: example 1 9,1 0-Dimethoxy-3-methyl-34,6,7-tetrahydro-211-pyrimido- (6,1-a) isoquinoline-2,4-dione A mixture of 9,1 0-dimethoxy-3, 4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido (6, 1-a) isoquinoline-2,4-dione (4.11 g), oil-free sodium hydride (0.75 g) and dimethylformamide (100 ml) becomes 15 Heated to 100 "C for minutes and then cooled to room temperature.

Methyljodid (10 ml) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch 12 Stunden auf 1000C erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit kaltem Wasser behandelt. Der Feststoff wird abfiltriert und aus Äthylacetat/Methylenchlorid umkristalli.siert.Methyl iodide (10 ml) is added and the reaction mixture for 12 hours heated to 1000C. The solvent is removed under reduced pressure and the Treated residue with cold water. The solid is filtered off and extracted from ethyl acetate / methylene chloride recrystallized.

Ausbeute 4,0 g, Schmelzpunkt 260 - 2620C.Yield 4.0 g, melting point 260-2620C.

Beispiel 2 9, 1 0-Dimethoxy-3-isopropyl-3, 4,6, 7-tetrahydro-211-pyrimido-(6,1-a)isochinolin-2,4-dion 9, 10-Dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-2,4-dion wird mit Isopropyljodid analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Ausbeute 50 %; Schmelzpunkt 190 - 1920C.Example 2 9,10-Dimethoxy-3-isopropyl-3, 4,6,7-tetrahydro-211-pyrimido- (6,1-a) isoquinoline-2,4-dione 9, 10-Dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido (6,1-a) isoquinoline-2,4-dione is used with Isopropyl iodide implemented analogously to Example 1. Yield 50%; Melting point 190 - 1920C.

Beispiel 3 9,10-Dimethoxy-3-methyl-2-oxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido-(6,1-a)isochinolin-4-thion Phosphorpentasulfid (1,0 g) wird zu einer Lösung von 9,10-Dimethyl-3-methyl-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido(6,1-a)-isochinolin-2,4-dion (0,5 g) in Pyridin (10 ml! gegeben und die Mischung 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte werden mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatografiert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird. Ausbeute 0,25 g. Schmelzpunkt 230 - 231°C.Example 3 9,10-Dimethoxy-3-methyl-2-oxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido- (6,1-a) isoquinoline-4-thione Phosphorus pentasulfide (1.0 g) is added to a solution of 9,10-dimethyl-3-methyl-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido (6,1-a) -isoquinoline-2,4-dione (0.5 g) in pyridine (10 ml!) And the mixture was refluxed for 15 hours. The solvent is removed under reduced pressure and the residue repeated extracted with methylene chloride. The combined methylene chloride extracts are washed with dilute hydrochloric acid and water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed, with the desired Connection is obtained. Yield 0.25g. Melting point 230-231 ° C.

Beispiel 4 9 r 1 9,10-Dimethoxy-3-methyl-4-mesitylimino-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido (6,1 -a) isochinolin-2-on Eine Mischung aus 9,10-Dimethoxy-3-methyl-2-oxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido (6, 1-a) isochinolin-4-thion (0,1 g) und Methyljodid (2 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der Feststoff wird abfiltriert und 3 Stunden zusammen mit 2,4,6-Trimethylanilin (0,4 g) auf 100 -1100C erhitzt. Der Überschuß an Trimethylanilin wird durch eine Behandlung der Reaktionsmischung mit Petroläther entfernt. Der RücksLand wird aufgearbeitet, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird, die man aus Xthylacetat/Petroläther umkistallsiert. Ausbeute 80 mg. Schmelzpunkt 151 - 1520C Die gleiche Verbindung kann auch erhalten werden durch direkte Umsetzung von 9,10-Dimethoxy-3-methyl-2-oxo-3,4,6,7-tetrahyclrcw 2H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-thion mit 2,4,6-Trimethylanilin Beispiel 5 9,10-Dimethoxy-3-methyl-4-n-butylimino-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido (6,1 -a) isochinolin-2-on Die Verbindung wird analog Beispiel 4 aus 9,10-Dimethoxy-3-methyl-2-oxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-thion und n-Butylamin hergestellt. Ausbeute 100 %, Schmelzpunkt 120 - 1210C.Example 4 9 r 1 9,10-dimethoxy-3-methyl-4-mesitylimino-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido (6,1 -a) isoquinolin-2-one A mixture of 9,10-dimethoxy-3-methyl-2-oxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido (6, 1-a) isoquinoline-4-thione (0.1 g) and methyl iodide (2 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) is refluxed for 2 hours. The solid is filtered off and 3 Heated to 100-1100C together with 2,4,6-trimethylaniline (0.4 g) for hours. The excess trimethylaniline is obtained by treating the reaction mixture with petroleum ether removed. The RückLand is worked up, with the desired compound being obtained which is recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether. Yield 80 mg. Melting point 151 - 1520C The same compound can also be obtained by direct reaction of 9,10-dimethoxy-3-methyl-2-oxo-3,4,6,7-tetrahedral 2H-pyrimido (6,1-a) isoquinoline-4-thione with 2,4,6-trimethylaniline Example 5 9,10-Dimethoxy-3-methyl-4-n-butylimino-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido (6,1 -a) isoquinolin-2-one The compound is prepared analogously to Example 4 from 9,10-dimethoxy-3-methyl-2-oxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido (6.1 -a) isoquinoline-4-thione and n-butylamine. Yield 100%, melting point 120-1210C.

Beispiel 6 9,10-Dimethoxy-3-methyl-4-tert-butylimino-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido (6,1 -a) isochinoiin-2-on Die Verbindung wird analog Beispiel 4 aus 9,10-Dimethoxy-3-methyl-2-oxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-thion und tert-butylamin hergestellt. Ausbeute 40 %, Schmelzpunkt 163-1640C.Example 6 9,10-Dimethoxy-3-methyl-4-tert-butylimino-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido (6,1 -a) isochinoiin-2-one The compound is prepared analogously to Example 4 from 9,10-dimethoxy-3-methyl-2-oxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido (6.1 -a) isoquinoline-4-thione and tert-butylamine produced. Yield 40%, melting point 163-1640C.

Beispiel 7 Allgemeine Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formel I in welcher R2 oder R3 Wasserstoff bedeutet.Example 7 General method for the preparation of the compounds of Formula I from compounds of the formula I in which R2 or R3 is hydrogen.

Eine Verbindung der Formel I, in welcher R2 oder R3 vorzugsweise Aryl ist, wird mit einem Halogenid der Formel R2X oder 3 R X in Gegenwart einer Base, eines Säurefängers oder eines Salzes umgesetzt. Das Halogenid kann in äquimolaren Mengen oder im Überschuß eingesetzt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem der oben angegebenen Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktionsmischung kann 2 bis 50 Stunden unter Rückfluß gekocht werden. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. A compound of the formula I in which R2 or R3 are preferred Aryl is with a halide of the formula R2X or 3 R X in the presence of a Base, an acid scavenger or a salt reacted. The halide can be in equimolar Amounts or in excess can be used. The reaction is preferably carried out in one carried out the solvents specified above. The reaction mixture can be 2 to Boiled under reflux for 50 hours. The solvent is reduced under Pressure evaporates. The residue is treated with water and with an organic Solvent extracted.

Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt und/oder umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird, die gegebenenfalls in das Salz übergefüirt werden kann.The extract is dried over anhydrous sodium sulfate and that The filtrate was evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography and / or recrystallized to give the desired compound, which optionally can be poured over into the salt.

Beispiel 3 a) 9,1 0Dimethoxy-3-methyl-4-mesitylimino-3,4,6 ,7-tetrahydro-2H-pyri.m.ido(6,1-a)i.sochinolin-2-on, sein Hydrochlorid und Methyljodid und b) 9,10-Dimethoxy-4-(N-methyl-2,4,6-trimethylanilino)-6,7-dihydro-2H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on und sein Hydrochlorid Eine Suspension von 9,1 0-Dimethoxy-4- (2,4,6-trimethylanilino) -6,7-dihydro-2H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on (3,0 g), wasserfreiem Kaliumkarbonat (15,0 g) und Methyljodid (45,0 ml) in Aceton (3G0,0 ml) wird 15 Stunden unter Rückfluß gekocht.Example 3 a) 9.1 0-dimethoxy-3-methyl-4-mesitylimino-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyri.m.ido (6,1-a) i.soquinolin-2-one, its hydrochloride and methyl iodide; and b) 9,10-dimethoxy-4- (N-methyl-2,4,6-trimethylanilino) -6,7-dihydro-2H-pyrimido (6,1-a) isoquinolin-2-one and its hydrochloride A suspension of 9,1 0-dimethoxy-4- (2,4,6-trimethylanilino) -6,7-dihydro-2H-pyrimido (6,1-a) isoquinolin-2-one (3.0 g), anhydrous potassium carbonate (15.0 g) and methyl iodide (45.0 ml) in acetone (3G0.0 ml) is refluxed for 15 hours cooked.

Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Chromatographie des Rückstandes über Silicagel mit Benzol/Chloroform (1:1) als Eluent gibt die gewünschten freien Basen a) 2,3 g, Schmelzpunkt 151 - 1520C und b) 0,15 g, Schmelzpunkt 175 - 176"C. Weitere Elution der chromatographischen Säule mit Chloroform ergibt 0,35 g des Methjodides der Base a), welches bei 221 - 222"C schmilzt. Die Hydrochloride werden aus den Basen hergestellt durch Lösen in CH2Cl2 und Zufügen einer Lösung von HCl in Äther. Sie werden aus Dichlormethan/PetroläUi.er (Siedepunkt 60 - 80°C) oder Dichlormethan/0thylacetat oder Xthanol/Diathyläther kristallisiert. Schmelzpunkt des Hydrochlorids a) 198 - 2000C, Schmelzpunkt des Hydrochlorids b) 189 - 1910C.The reaction mixture is cooled and filtered. The filtrate will concentrated under reduced pressure to give a residue. Chromatography the residue over silica gel with benzene / chloroform (1: 1) as eluent gives the desired free bases a) 2.3 g, melting point 151-1520C and b) 0.15 g, melting point 175 - 176 "C. Further elution of the chromatographic column with chloroform gives 0.35 g of the methiodide of the base a), which melts at 221-222 "C. The hydrochlorides are made from the bases by dissolving them in CH2Cl2 and adding a solution of HCl in ether. They are made from dichloromethane / petroleum ether (boiling point 60 - 80 ° C) or Dichloromethane / ethyl acetate or xthanol / diethyl ether crystallized. Melting point of the hydrochloride a) 198 - 2000C, melting point of the hydrochloride b) 189-1910C.

Beispiel 9 a) 9,10-Dimethoxy-4-(N-isopropyl-R,4,6-trimethylanilino)-6,7-dihydro-2H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on und b) 9,10-Dimethoxy-3-isopropyl-4-mesitylimino-3,4,6,7-tetrahydro-211-pyrimido- (6,1 -a) -isochinolin-2-on 9,10-Dimethoxy-4-(2,4,6-trimethylanilino)-6,7-dihydro-2H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on (5,85 g) in Dimethylformamid (30 ml) wird zu ölfreiem Natriumhydrid (1,5 g) zugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden auf 110°C erhitzt und dann auf Zinmertemperatur gekühlt. Isopropyljodid (2,55 g) wird zugefügt und das Ganze 40 Stunden auf 1100C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Methanol zu der Reaktionsmischung gegeben und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.Example 9 a) 9,10-Dimethoxy-4- (N-isopropyl-R, 4,6-trimethylanilino) -6,7-dihydro-2H-pyrimido (6,1-a) isoquinolin-2-one and b) 9,10-dimethoxy-3-isopropyl-4-mesitylimino-3,4,6,7-tetrahydro-211-pyrimido- (6,1-a) -isoquinolin-2-one 9,10-dimethoxy-4- (2,4,6-trimethylanilino) -6,7-dihydro-2H-pyrimido (6,1-a) isoquinolin-2 -on (5.85 g) in dimethylformamide (30 ml) is added to oil-free sodium hydride (1.5 g). The mixture is heated to 110 ° C. for 5 hours and then cooled to Zinmer temperature. Isopropyl iodide (2.55 g) is added and the whole is heated to 110 ° C. for 40 hours. After cooling, methanol is added to the reaction mixture and the solvent removed under reduced pressure. The residue is extracted with chloroform and the extract washed with water, dried over sodium sulfate and dried to dryness evaporated.

Der Rückstand wird chromatographiert wobei die Basen a) mit dem Schmelzpunkt 182 - 1830C und b) mit dem Schmelzpunkt 178 - 1790C erhalten werden.The residue is chromatographed, the bases a) having the melting point 182-1830C and b) with a melting point of 178-1790C.

Beispiel 1 0 a) 9,10-Dimethoxy-4-(N-äthyl-2,4,6-trimethylanilino)-6,7-dihydro-2H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on und b) 9,10-Dimethoxy-3-äthyl-4-mesitylimino-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on Verfahren A Beispiel 8 wird wiederholt mit dem Unterschied daß Äthyljodid anstelle von Methyljodid verwendet wird.Example 1 0 a) 9,10-Dimethoxy-4- (N-ethyl-2,4,6-trimethylanilino) -6,7-dihydro-2H-pyrimido (6,1-a) isoquinolin-2-one and b) 9,10-dimethoxy-3-ethyl-4-mesitylimino-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido (6,1-a) isoquinolin-2-one Method A Example 8 is repeated with the difference that ethyl iodide is used instead of methyl iodide is used.

Verfahren B 9,10-Dimethoxy-4-(2,4,6-trimethylanilinol-6,7-dihydro-2H-pyrimido (6, 1-a) isochinolin-2-on (0,5 g) und Kaliumfluorid ( 0,5 g) werden zu Dimethylformamid (10 ml) zugegeben. Die Mischung wird eine Stunde auf 1000C erwärmt und dann abgekühlt. Nach Zugabe von ethyljodid (0,2 g) wird die Mischung 40 Stunden auf 1000C erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wie in Beispiel 9 aufgearbeitet.Method B 9,10-dimethoxy-4- (2,4,6-trimethylanilinol-6,7-dihydro-2H-pyrimido (6, 1-a) isoquinolin-2-one (0.5 g) and potassium fluoride (0.5 g) become dimethylformamide (10 ml) added. The mixture is heated to 100 ° C. for one hour and then cooled. To Ethyl iodide (0.2 g) is added and the mixture is heated to 100 ° C. for 40 hours. That Solvent is removed under reduced pressure and the residue as in Example 9 worked up.

Die Verfahren A und B ergeben die beiden Isomeren in unterschiedlichen Proportionen. Freie Base a) Schmelzpunkt 164 -1650C, freie Base b) Schmelzpunkt 142 - 1430C.Methods A and B give the two isomers in different ways Proportions. Free base a) melting point 164-1650C, free base b) melting point 142-1430C.

Beispiel 11 9,1 0-Dimethoxy-3-acetyl-4-mesitylimino-3 4,6, 7-tetrahydro-2H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on und 9,10-Dimethoxyw4-(N-acetyl»2,4j6-trimethylanilino)-6,7-dihydro-2H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on Man gibt Triäthylamin (1,2 ml) und dann tropfenweise eine Lösung von Acetlchlorid (0,64 ml) in Chloroform (10,0 ml) zu einer eiskalten Lösung von 9,10-Dimethoxy-4-(2,4,6-trimethylanilino)-6,7-dihydro-2H-pyr.imido(6,1-a)isochinolin-2-on (1,6 g) in Chloroform (40,0 ml). Die Mischung wird 2 Stunden gerührt und die Chloroformlösung dann nacheinander mit Wasser, Natriumkarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther angerieben, wobei sich die gewünschte Verbindung in fester Form abscheidet. Ausbeute 1,6 g, Schmelzpunkt 210 - 2120C (Dichloromethan/Petroläther vom Siedepunkt 60 - 80GC).Example 11 9,1 0-Dimethoxy-3-acetyl-4-mesitylimino-3 4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido (6,1-a) isoquinolin-2-one and 9,10-dimethoxyw4- (N-acetyl »2,4j6-trimethylanilino) -6,7-dihydro-2H-pyrimido (6,1-a) isoquinolin-2-one Triethylamine (1.2 ml) is added, followed by a solution of acetyl chloride dropwise (0.64 ml) in chloroform (10.0 ml) to an ice-cold solution of 9,10-dimethoxy-4- (2,4,6-trimethylanilino) -6,7-dihydro-2H-pyr.imido (6 , 1-a) isoquinolin-2-one (1.6 g) in chloroform (40.0 ml). The mixture is stirred for 2 hours and the chloroform solution then washed successively with water, sodium carbonate solution and water and over dried anhydrous sodium sulfate. The solution is filtered and the filtrate evaporated to dryness in vacuo. The residue is rubbed with diethyl ether, whereby the desired compound is deposited in solid form. Yield 1.6 g, Melting point 210-2120C (dichloromethane / petroleum ether with a boiling point of 60-80GC).

Claims (12)

Pyrimido(6, 1-a)isochi.nolin"2-on-clerivate Zusatz zu HOE 77/F 091 Patentansprüche: Verbindungen der Formel I in welcher R1, R4, R5 und R2 die in der Patentschrift {Patentanmeldung P 27 20 085.7) angegebene Bedeutung haben und R3 Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Dihydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Dialkoxyalkyl, Haloalkyl, Dialkylaminoalkyl, Aralkyl, heterocyclisch substituiertes Alkyl Dialkylphosphinylalkyl, Acyl oder gegebenenfalls suhstituiertes Aryl bedeutet.Pyrimido (6, 1-a) isochi.nolin "2-one-clerivate additive to HOE 77 / F 091 patent claims: Compounds of the formula I in which R1, R4, R5 and R2 have the meaning given in the patent specification (patent application P 27 20 085.7) and R3 is alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, alkoxyalkyl, dialkoxyalkyl, haloalkyl, dialkylaminoalkyl, aralkyl, heterocyclically substituted alkyl, dialkylphosphinylalkyl, acyl or optionally substituted aryl. 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel II in welcher R1, R4, R5 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel H2N-R2, in der R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, jedoch nicht Acyl ist, umgesetzt wird.2. Process for the preparation of a compound according to claim 1, characterized in that a compound of the formula II in which R1, R4, R5 and R3 have the meaning given in claim 1, is reacted with a compound of the formula H2N-R2, in which R2 has the meaning given in claim 1 but is not acyl. 3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel III 2 2 mit einer Verbindung der Formel X2C=NR , in der R2 Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, heterocyclisches Alkyl oder Aryl und X Halogen ist, umgesetzt wird.3. A method for preparing a compound according to claim 1, characterized in that a compound of formula III 2 2 with a compound of the formula X2C = NR, in which R2 is alkyl, cycloalkyl, aralkyl, heterocyclic alkyl or aryl and X is halogen. 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel I in Anspruch 1, in welcher R2 oder R3 Wasserstoff ist, alkyliert oder aryliert wird.4. A method for producing a compound according to claim 1, characterized characterized in that a compound of formula I in claim 1, in which R2 or R3 is hydrogen is, is alkylated or arylated. 5. Verbindungen der Formel II in welcher 1, R4, R5 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und X Sauerstoff oder Schwefel ist.5. Compounds of the formula II in which 1, R4, R5 and R3 have the meaning given in claim 1, and X is oxygen or sulfur. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel R -C-R , in welcher X X Sauerstoff oder Schwefel, Rx gleich Ry Amino, Alkoxy oder Chlor, Rx Alkoxy und Ry Chlor oder Rx und Ry zusammen Schwefel bedeuten, umgesetzt wird.6. A method for preparing a compound according to claim 5, characterized in that a compound of formula III with a compound of the formula R -CR, in which XX is oxygen or sulfur, Rx is Ry amino, alkoxy or chlorine, Rx is alkoxy and Ry is chlorine or Rx and Ry together are sulfur. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel II in Anspruch 5, in welcher X Sauerstoff und R3 Wasserstoff ist, zu einer Verbindung der Formel II umgesetzt wird, in der R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.7. A method for producing a compound according to claim 5, characterized in that a compound of formula II in claim 5, in which X is oxygen and R3 is hydrogen, is converted to a compound of the formula II in which R3 has the meaning given in claim 1. 8. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel II, in welcher X Schwefel und R3 Wasserstoff bedeutet, zu einer Verbindung der Formel II, in der R3 Acyl bedeutet, acyliert wird.8. A method of making a compound according to claim 5, characterized in that a compound of the formula II in which X is sulfur and R3 is hydrogen, to a compound of the formula II in which R3 is acyl, is acylated. 9. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel II in Anspruch 5, in welcher X Sauerstoff ist, in eine Verbindung der Formel II, in der X Schwefel ist, übergeführt wird. 9. A method of making a compound according to claim 5, characterized in that a compound of formula II in claim 5, in which X is oxygen, converted into a compound of the formula II in which X is sulfur will. 10. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen nach Anspruch 1 gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/ oder Stabilisatoren in eine für therapeutische Zwecke geeignete Darreichungsform bringt.10. A method for the production of pharmaceuticals, characterized in that that one compounds according to claim 1, optionally together with customary pharmaceutical Carriers and / or stabilizers in a dosage form suitable for therapeutic purposes brings. 11. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 oder bestehend aus einer solchen Verbindung.11. Medicament characterized by a content of a compound according to claim 1 or consisting of such a compound. 12. Verwendung von Verbindungen der in Anspruch 1 genannten Formel 1 bei der Bekämpfung der Hypertonie, von Bronchospasmen , Allergien, Entzündunyen und lokalen Schmerzen.12. Use of compounds of the formula mentioned in claim 1 1 in the fight against hypertension, bronchospasm, allergies, inflammation and local pain.
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