DE1146068B - Process for the preparation of basic substituted carbinols - Google Patents

Process for the preparation of basic substituted carbinols

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DE1146068B
DE1146068B DET16442A DET0016442A DE1146068B DE 1146068 B DE1146068 B DE 1146068B DE T16442 A DET16442 A DE T16442A DE T0016442 A DET0016442 A DE T0016442A DE 1146068 B DE1146068 B DE 1146068B
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above meaning
general formula
ketones
compounds
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Dipl-Chem Dr Alex Berg
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton

Description

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

T16442 IVb/12 qT16442 IVb / 12 q

ANMELDETAG: 21. MÄRZ 1959 REGISTRATION DATE: MARCH 21, 1959

BEKANNTMACHUN G
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 28. MÄRZ 1963 NOTICE
THE REGISTRATION
AND ISSUE OF THE
EDITORIAL: MARCH 28, 1963

Die Erfindung betrifft die Herstellung von therapeutisch wertvollen, basisch substituierten Carbinolen der allgemeinen FormelThe invention relates to the manufacture of therapeutic valuable, basic substituted carbinols of the general formula

A+VA + V

OHOH

CH2- C — CH- CH2- N<
Ri R2 CH 2 - C - CH - CH 2 - N <
Ri R 2

R4
R5 R 4
R 5

In dieser Formel bedeutet Rj einen niedrigmolekularen Alkylrest, R2 einen niedrigmolekularen Alkylrest, einen niedrigmolekularen Alkenylrest, einen Aryl- oder Aralkylrest; R3 bedeutet Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest; R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten niedrigmolekulare Alkylreste; die Reste R4 und R5 können auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin- oder Piperidinring bilden.In this formula, Rj denotes a low molecular weight alkyl group, R 2 denotes a low molecular weight alkyl group, a low molecular weight alkenyl group, an aryl or aralkyl group; R 3 represents hydrogen, a halogen atom or a lower alkyl radical; R4 and R5, which can be the same or different, represent low molecular weight alkyl radicals; the radicals R 4 and R 5 can also form a pyrrolidine or piperidine ring together with the nitrogen atom.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erhalten, indem Ketone der allgemeinen FormelThe compounds of the general formula I are obtained by using ketones of the general formula

IlIl

Rl — C-CH-CH2- N<Rl - C-CH-CH 2 - N <

R2 R 2

-R4 -R 4

IIII

Verfahren zur Herstellung von
basisch substituierten CarbinolenProcess for the production of
basic substituted carbinols

Anmelder:Applicant:

Dr. Karl Thomae G. m. b. H.,
Biberach/RißDr. Karl Thomae G. mb H.,
Biberach / Riss

Dipl.-Chem. Dr. Alex Berg, Biberach/Riß,
ist als Erfinder genannt wordenDipl.-Chem. Dr. Alex Berg, Biberach / Riß,
has been named as the inventor

Verbindung und 1 Mol des Ketons verwendet. Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft bei Temperaturen zwischen 0 und 100° C. Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise, in dem das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, die organische Schicht abgetrennt und die Base isoliert oder gegebenenfalls in ihr Säureadditionssalz übergeführt wird.Compound and 1 mole of the ketone used. The reaction is advantageously carried out at temperatures between 0 and 100 ° C. Working up is carried out in the customary manner in which the reaction mixture Poured onto ice, the organic layer separated and the base isolated or, if appropriate, in it Acid addition salt is converted.

Man kann auch Ketone der allgemeinen FormelOne can also use ketones of the general formula

worin Ri, R2, R4 und R5 die obige Bedeutung besitzen, mit Grignard-Verbindungen der Formelwherein Ri, R 2 , R 4 and R5 have the above meaning with Grignard compounds of the formula

IlIl

CH2-C —RiCH 2 -C -Ri

CH2 — MgXCH 2 - MgX

IIIIII

in der R3 die obige Bedeutung besitzt und X ein Halogen bedeutet, umgesetzt werden. In gleicher Weise können auch Ketone der allgemeinen Formel in der Ri und R3 die obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Nitrilen der allgemeinen Formelin which R3 has the above meaning and X is a halogen. In the same Way can also ketones of the general formula in which Ri and R3 have the above meaning, in Presence of a basic condensing agent in an inert organic solvent with nitriles the general formula

R2CH2CNR 2 CH 2 CN

VIIVII

R4 R 4

/ V-CH2-C-CH-CH2-NC IV
ν=/ ι Nr5 / V-CH 2 -C -CH-CH 2 -NC IV
ν = / ι No. 5

R2
mit Grignard-Verbindungen der FormelR 2
with Grignard compounds of the formula

RiMgX VRiMgX V

zur Reaktion gebracht werden.be made to react.

Diese Reaktionen werden in der für Grignard-Reaktionen üblichen Weise durchgeführt; man arbeitet in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Tetrahydrofuran oder Gemischen davon. Zweckmäßig werden 1 bis 3 Mol der Grignardumsetzen und die entstandenen Oxynitrile der Formel R3 OHThese reactions are carried out in the manner customary for Grignard reactions; one works in an anhydrous solvent such as ether, benzene, tetrahydrofuran or mixtures thereof. Expediently, 1 to 3 mol of the Grignard converts and the resulting oxynitriles of the formula R 3 OH

VIIIVIII

—C —CH-CN—C —CH-CN

Ri R2
dann zu primären Aminen der FormelRi R 2
then to primary amines of the formula

,A+V, A + V

OH
CH2-C-CH-CH2-NH2 IXOH
CH 2 -C -CH-CH 2 -NH 2 IX

Ri R2 Ri R 2

reduzieren. Diese können dann, falls R4 und Rs in der allgemeinen Formel I eine andere Bedeutung alsto reduce. These can then, if R 4 and Rs in the general formula I have a meaning other than

309 547/429309 547/429

Wasserstoff besitzen, alkyliert bzw. in die entsprechenden heterocyclischen Verbindungen übergeführt werden. Als basische Kondensationsmittel können beispielsweise Natriumamid oder Natriumhydrid verwendet werden.Possess hydrogen, alkylated or converted into the corresponding heterocyclic compounds will. Sodium amide or sodium hydride, for example, can be used as basic condensing agents be used.

Die Reduktion der Oxynitrile erfolgt vorzugsweise durch katalytische Hydrierung. Diese wird zweckmäßig in schwach alkalischer, vorzugsweise alkoholischer Lösung, in Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen über 1000C und einem Druck von 50 bis 150 Atmosphären durchgeführt. Die Alkylierung der so erhaltenen primären Amine der Formel IX am Stickstoff kann in üblicher Weise, z. B. mit Alkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten, durchgeführt werden. Falls eineMethylierung erfolgen soll, kann diese in der üblichen Weise mit Ameisensäure und Formaldehyd vorgenommen werden. Gewünschtenfalls können die Amine der Formel IX mit Dihalogenbutan oder Dihalogenpentan in die entsprechenden heterocyclischen Verbindungen übergeführt werden.The oxynitriles are preferably reduced by catalytic hydrogenation. This is expediently carried out in a weakly alkaline, preferably alcoholic, solution in the presence of Raney nickel at temperatures above 100 ° C. and a pressure of 50 to 150 atmospheres. The alkylation of the primary amines of the formula IX obtained in this way on the nitrogen can be carried out in a customary manner, for. B. with alkyl halides or dialkyl sulfates. If a methylation is to be carried out, this can be carried out in the usual way with formic acid and formaldehyde. If desired, the amines of the formula IX can be converted into the corresponding heterocyclic compounds using dihalobutane or dihalopentane.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Ketone der Formel VI sind teilweise aus der Literatur bekannt bzw. können sie beispielsweise nach den weiter unten angegebenen Literaturstellen hergestellt werden. Die als Ausgangssubstanzen dienenden basischen Ketone der Formeln II und IV können aus den entsprechenden Ketonen, beispielsweise mit Formaldehyd und den entsprechenden sekundären Aminen nach Mannich in an sich bekannter Weise erhalten werden (vgl. zum Beispiel Arch. Pharm., Bd. 264, S. 741 [1926]; J. Org. Chem., Bd. 18, S. 736 [1953]; J. Chem. Soc, 1952, S. 1321).Some of the ketones of the formula VI used as starting materials are from the literature known or they can be prepared, for example, according to the literature references given below will. The basic ketones of the formulas II and IV used as starting substances can from the corresponding ketones, for example with formaldehyde and the corresponding secondary Amines according to Mannich can be obtained in a manner known per se (cf., for example, Arch. Pharm., Vol. 264, p. 741 [1926]; J. Org. Chem., Vol. 18, p. 736 [1953]; J. Chem. Soc, 1952, p. 1321).

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen stellen wertvolle Hustenmittel dar, deren Wirkungsstärke in der Größenordnung von Codein liegt. Sie besitzen jedoch überraschenderweise keine nennenswerte analgetische Wirksamkeit und weisen die gekannten unangenehmen Nebenwirkungen von Codein nicht auf. Sie sind auch bekannten Verbindungen mit vergleichbarer Struktur, beispielsweise 1,2 - Diphenyl - 3 - methyl - 4 - dimethylaminobutanol-(2) (J. Am. Chem. Soc, Bd. 75, S. 4458 [1953]) oder 1,2-Diphenyl-4-dimethyl-amino-butanol-(2) (HeIv. Bd. 33, S. 1194 [1950]) in überraschender und unvorhersehbarer Weise überlegen, denn diese bekannten Verbindungen weisen überhaupt keine hustenstillende Wirkung auf.The compounds prepared according to the invention are valuable cough suppressants whose potency is in the order of magnitude of codeine. she surprisingly, however, have no appreciable analgesic effectiveness and have the known unpleasant side effects of codeine. They are also known compounds with a comparable structure, for example 1,2 - diphenyl - 3 - methyl - 4 - dimethylaminobutanol- (2) (J. Am. Chem. Soc, vol. 75, p. 4458 [1953]) or 1,2-diphenyl-4-dimethylamino-butanol- (2) (HeIv. Vol. 33, p. 1194 [1950]) in surprising and unpredictably superior, because these known connections show at all no cough suppressant effect.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.

Beispiel 1example 1

l-p-CMorphenyl^S-dimethyM-diniethylaminobutanol-(2) l-p-CMorphenyl ^ S-dimethyM-diniethylaminobutanol- (2)

Zu einer Grignard-Lösung von 4/i0 Mol p-Chlorbenzylmagnesiumchlorid, die aus 64,5 g p-Chlorbenzylchlorid und 9,8 g Magnesium in 200 ml absolutem Äther hergestellt ist, tropft man unter Rühren und Eiskühlung 2/io Mol (33 g) 3-Methyl-4 - dimethylamine - butanol - (2) (hergestellt nach Mannich, Arch. Pharm., Bd. 265, S. 589 [1927])To a Grignard solution of 4 i 0 mole p-chlorobenzyl magnesium chloride /, which is made of 64.5 g of p-chlorobenzyl chloride and 9.8 g of magnesium in 200 ml of absolute ether are added dropwise with stirring and ice cooling 2 / io mole (33 g) 3-Methyl-4-dimethylamine-butanol - (2) (prepared according to Mannich, Arch. Pharm., Vol. 265, p. 589 [1927])

in 50 ml absolutem Äther. Das Reaktionsprodukt wird zur Vervollständigung der Reaktion noch 1Za Stunde unter Rückfluß erhitzt, anschließend mit etwa 50 ml konzentrierter Salzsäure und etwa 200 g Eis zerlegt. Die ätherische Phase wird verworfen und die wäßrige Lösung nach Einstellung auf alkalischen pH mit Ammoniak erschöpfend ausgeäthert. Nach dem Einengen der vereinigten getrockneten Ätherauszüge wird der ölige Rückstand fraktioniert destilliert. Man erhält den gewünschten Amino-in 50 ml of absolute ether. To complete the reaction, the reaction product is refluxed for a further 1 hour, then decomposed with about 50 ml of concentrated hydrochloric acid and about 200 g of ice. The ethereal phase is discarded and the aqueous solution is exhaustively etherified after adjusting to an alkaline pH with ammonia. After the combined, dried ether extracts have been concentrated, the oily residue is fractionally distilled. The desired amino

alkohol als farbloses Öl vom Kp.i2 = 179 bis 181° C in 95%iger Ausbeute (48,5 g).alcohol as a colorless oil with a boiling point of 2 = 179 to 181 ° C in 95% yield (48.5 g).

In analoger Weise können die in der folgenden Tabelle angeführten Verbindungen erhalten werden.The compounds listed in the table below can be obtained in an analogous manner.

Bei
spielat
game R3 R 3 RiRi R2 R 2 R4 R 4 R5 R 5 Eigenschaftenproperties AusgangsstoffeRaw materials 22 HH CH3 CH 3 CH3 CH 3 CH3 CH 3 CH3 CH 3 Kp.i2 150 bis 152° CBp 2 150 to 152 ° C Benzyhnagnesiumbromid und
3-Me1hyl-4-dmethylamino-
butanon-(2)Benzyne magnesium bromide and
3-methyl-4-dmethylamino-
butanone- (2) 33 HH CH3 CH 3 CH2-C6H5 CH 2 -C 6 H 5 CH3 CH 3 CH3 CH 3 Kp.o,il66bisl69°CB.p. from 66 to 69 ° C Benzyhnagnesiumbromid und
3-Benzyl-4-dimethylainino-
butanon-(2)Benzyne magnesium bromide and
3-benzyl-4-dimethylainino-
butanone- (2) 44th HH C2H5 C 2 H 5 CH3 CH 3 CH3 CH 3 CH3 CH 3 Kp-I2 161 bis 163° CBp-I 2 161 to 163 ° C Äthylmagnesiumbromid und
1 -Phenyl-S-methyl-^dimethyl-
amino-butanon-2-hydrochloriüEthyl magnesium bromide and
1 -Phenyl-S-methyl- ^ dimethyl-
amino-butanone-2-hydrochloride 55 HH CH3 CH 3 C6H5 C 6 H 5 CH3 CH 3 CH3 CH 3 HCl F. = 240° CHCl m.p. = 240 ° C Benzyhnagnesiumbromid und
3-Phenyl-4-dimethylamino-
butanon-(2)Benzyne magnesium bromide and
3-phenyl-4-dimethylamino
butanone- (2) 66th p-Clp-Cl C2H5 C 2 H 5 CH3 CH 3 CH3 CH 3 CH3 CH 3 Kp.i2 186 bis 188°C
HCl F. = 218
bis 220°CBp 2 186 to 188 ° C
HCl F. = 218
up to 220 ° C p-Chlorbenzyhnagnesium-
bromid und 4-Methyl-5-di-
methylamino-pentanon-(2)p-chlorobenzene magnesium
bromide and 4-methyl-5-di-
methylamino-pentanone- (2) 77th P-CH3 P-CH 3 CH3 CH 3 CH3 CH 3 CH3 CH 3 CH3 CH 3 Kp-I2 167 bis 169°CBp-I 2 167-169 ° C p-Methylbenzylbromid und
3-Me&yl-4-dimeÄyIamino-
butanon-(2)p-methylbenzyl bromide and
3-Me & yl-4-dimeÄyIamino-
butanone- (2) 88th HH CH3 CH 3 CH2-CH=CH3 CH 2 -CH = CH 3 CH3 CH 3 CH3 CH 3 Kp.i2 163 bis 167° CBp 2 163 to 167 ° C Benzyhnagnesiumbromid und
3-AUyl-4-dimethylamino-
butanon-(2)Benzyne magnesium bromide and
3-AUyl-4-dimethylamino-
butanone- (2)

Bei
spielat
game I
R3 I.
R 3 RiRi R2 R 2 R4 R 4 R5 R 5 \
CH2
I
CH2
/ \
CH 2
I.
CH 2
/ \
CH2
-CH2 \
CH 2
-CH 2 Eigenschaftenproperties AusgangsstoffeRaw materials 99 o-Clo-Cl CH3 CH 3 CH3 CH 3 CH3 CH 3 CH3 CH 3 \ /
CH2 \ /
CH 2 CH3 CH 3 Kp.i2 171 bis 173°C
HCl F. = 1600CBp.i2 171 to 173 ° C
HCl F. = 160 ° C o-Chlorbenzylmagnesium-
bromid und 3-Methyl-4-di-
methylamino-butanon-(2)o-chlorobenzyl magnesium
bromide and 3-methyl-4-di-
methylamino-butanone- (2) 1010 HH CH3 CH 3 C2H5 C 2 H 5 CH3 CH 3 CH3 CH 3 /
CH2
CH2 /
CH 2
CH 2 \
CH2
-CH2 \
CH 2
-CH 2 Kp.i2 162 bis 164° CBp 2 162 to 164 ° C Benzylmagnesiumbromid und
3-Äthyl-4-dimethylamino-
butanon-(2)Benzyl magnesium bromide and
3-ethyl-4-dimethylamino
butanone- (2) 1111 p-Clp-Cl CH3 CH 3 C2H5 C 2 H 5 CH3 CH 3 CH3 CH 3 CH3 CH 3 CH3 CH 3 Kp.i2 187 bis 188 0CKp.i 2 187 to 188 0 C p-Chlorbenzylmagnesium-
bromid und 3-Äthyl-
4-dimethylamino-butanon-(2)p-chlorobenzyl magnesium
bromide and 3-ethyl
4-dimethylamino-butanone- (2) 1212th p-Clp-Cl CH3 CH 3 CH3 CH 3 C2H5 C 2 H 5 C2H5 C 2 H 5 /
CH2
CH2 /
CH 2
CH 2 CH3 CH 3 Kp.i5205bis208°CBp 5 205-208 ° C p-Chlorbenzylmagnesium-
bromid und 3-Methyldiäthyl-
amino-butanon-(2)p-chlorobenzyl magnesium
bromide and 3-methyl diethyl
amino-butanone- (2) 1313th HH CH3 CH 3 CH3 CH 3 /
CH2
CH2
\ /
CH 2
CH 2
\ \
CH2
CH2
/ \
CH 2
CH 2
/ CH3 CH 3 Kp.üo 192 bis 194° C
HCl F. = 206
bis 2080CBp 192 to 194 ° C
HCl F. = 206
up to 208 0 C Benzylmagnesiumbromid und
3-Methyl-4-piperidyl-
butanon-(2)Benzyl magnesium bromide and
3-methyl-4-piperidyl-
butanone- (2) \ κ
CH2 \ κ
CH 2 CH3 CH 3 1414th p-Clp-Cl CH3 CH 3 CH3 CH 3 /
CH2
I
CH2
\ /
CH 2
I.
CH 2
\ Kp.o,3 168 bis 1700C
HCl F. = 215
bis 2170CKp.o, 3168-170 0 C
HCl F. = 215
up to 217 0 C p-Chlorbenzylmagnesium-
bromid und 3-Methyl-
4-piperidyl-butanon-(2)p-chlorobenzyl magnesium
bromide and 3-methyl-
4-piperidyl-butanone- (2) 1515th p-Clp-Cl CH3 CH 3 CH3 CH 3 Kp.2o 210 bis 215°CBp. 210 to 215 ° C p-Chlorbenzylmagnesium-
bromid und 3-Methyl-
4-pyrrolidyl-butanon-(2)p-chlorobenzyl magnesium
bromide and 3-methyl-
4-pyrrolidyl-butanone- (2) 1616 m-CHsm-CHs CH3 CH 3 CH3 CH 3 Kp-I2 165 bis 168°CBp-I 2 165 to 168 ° C m-Chlorbenzylmagnesium-
bromid und 3-Methyl-
4-dimethylamino-butanon-(2)m-chlorobenzyl magnesium
bromide and 3-methyl-
4-dimethylamino-butanone- (2) 1717th HH CH3 CH 3 CH3 CH 3 Kp.2o 200 bis 203° CBp. 2 o 200 to 203 ° C Benzyhnagnesiumbromid und
3-Methyl-4-pyrrolidyl-
butanon-(2)Benzyne magnesium bromide and
3-methyl-4-pyrrolidyl-
butanone- (2) 1818th p-Brp-Br CH3 CH 3 CH3 CH 3 Kp.o,5156bisl60°CKp.o, 5 156bisl60 ° C p-Brombenzylmagnesium-
bromid und 3-Methyl-
4-dimethylamino-butanon-(2)p-bromobenzyl magnesium
bromide and 3-methyl-
4-dimethylamino-butanone- (2) 1919th m-Clm-Cl CH3 CH 3 CH3 CH 3 Kp.i2 183 bis 185° CBp 2 183 to 185 ° C m-Chlorbenzylmagnesium-
bromid und 3-Methyl-
4-dimethylamino-butanon-(2)m-chlorobenzyl magnesium
bromide and 3-methyl-
4-dimethylamino-butanone- (2)

Beispiel 20
l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-butanol-(2)Example 20
l-phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-butanol- (2)

5555

Zu einer in üblicher Weise hergestellten Grignardlösung aus 141 g Methyljodid und 25 g Magnesiumspäne in 600 ml absolutem Äther fügt man bei — 100C unter Rühren portionsweise 80 g 1-Phenyl-3-methyl-4-dimethylamino-butanon-(2)-hydrochlorid. Nach 2stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsprodukt mit einer Eis-Schwefelsäure-Mischung zerlegt und die Ätherphase verworfen. Die alkalisch gestellte Lösung wird erschöpfend ausgeäthert, die vereinigten Ätherauszüge getrocknet und der Äther abdestilliert. Zur Reinigung destilliert man den Rückstand im Vakuum. Kp.12 150 bis 152°C.To a conventionally prepared Grignard solution of 141 g of methyl iodide and 25 g of magnesium turnings in 600 ml of absolute ether are added at - 10 0 C in portions with stirring, 80 g 1-Phenyl-3-methyl-4-dimethylamino-butanone (2) - hydrochloride. After standing for 2 hours at room temperature, the reaction product is broken down with an ice-sulfuric acid mixture and the ether phase is discarded. The alkaline solution is exhausted with ether, the combined ether extracts are dried and the ether is distilled off. For purification, the residue is distilled in vacuo. Bp 12 150 to 152 ° C.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Mannich-Basen können gemäß folgenden Literaturstellen hergestellt werden.The Mannich bases used as starting materials can be prepared according to the following references will.

1. Mannich, Arch. Pharm., Bd. 265, S. 589 (1927).1. Mannich, Arch. Pharm., Vol. 265, p. 589 (1927).

2. Mannich, Arch. Pharm., Bd. 264, S. 741 (1926).2. Mannich, Arch. Pharm., Vol. 264, p. 741 (1926).

3. Mannich, Arch. Pharm., Bd. 255, S. 261 (1917).3. Mannich, Arch. Pharm., Vol. 255, p. 261 (1917).

4. Wilson, Soc, 1952, S. 1321.4. Wilson, Soc, 1952, p. 1321.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH:PATENT CLAIM: Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Carbinolen der allgemeinen FormelProcess for the preparation of basic substituted carbinols of the general formula OHOH CH2-C-CH-CH2-NCH 2 -C -CH-CH 2 -N Ri R2 Ri R 2 in der Ri einen niedrigmolekularen Alkylrest, R2 einen niedrigmolekularen Alkylrest, einen niederen Alkenylrest, einen Aryl- oder Aralkylrest, R3 Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, R4 und R5, die gleich: S oder verschieden sein können, niedermolekulare Alkylreste bedeuten, wobei R4 und R5 auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin- oder Piperidinring bilden können, sowie von ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeich- net, daß
a) Ketone der allgemeinen Formelin which Ri is a low molecular weight alkyl group, R2 is a low molecular weight alkyl group, a lower alkenyl group, an aryl or aralkyl group, R 3 is hydrogen, a halogen atom or a lower alkyl group, R4 and R5, which can be the same: S or different, are low molecular weight alkyl groups, wherein R4 and R5 may also together form with the nitrogen atom form a pyrrolidine or piperidine ring together, and, net of their acid addition salts, characterized in that gekennzeich-
a) Ketones of the general formula Ri-C —CH-CH2-N(Ri-C -CH-CH 2 -N ( R2 R 2 -R4
R5 -R 4
R 5 in der Ri, R2, R4 und R5 die obige Bedeutung besitzen, mit Grignard-Verbindungen der Formelin which Ri, R 2 , R4 and R5 have the above meaning with Grignard compounds of the formula CH2 — MgXCH 2 - MgX in der R3 die obige Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt werden oder daß Ketone der allgemeinen Formelin which R3 has the above meaning and X is a halogen atom, or that ketones of the general formula R3 R 3 CH2-C-CH-CH2-N<
R2 CH 2 -C -CH-CH 2 -N <
R 2 R4
R5 R 4
R 5 3030th mit Grignard-Verbindungen der Formel
RiMgXwith Grignard compounds of the formula
RiMgX in der Ri und X die obige Bedeutung besitzen, umgesetzt werden oder daßare implemented in the Ri and X have the above meaning or that b) Ketone der allgemeinen Formelb) ketones of the general formula IlIl CH2-C —RiCH 2 -C -Ri in der Ri und R3 die obige Bedeutung besitzen, mit Nitrilen der Formelin which Ri and R3 have the above meaning, with nitriles of the formula R2CH2CNR 2 CH 2 CN in Gegenwart basischer Kondensationsmittel kondensiert werden, die gebildeten Oxynitrile zu den primären Aminen der Formelare condensed in the presence of basic condensing agents, the oxynitriles formed to the primary amines of the formula R3 R 3 in der R2 bis R5 die obige Bedeutung besitzen, OHin which R 2 to R 5 have the above meaning, OH CH2-C-CH-CH2-NH2
Ri R2 CH 2 -C -CH-CH 2 -NH 2
Ri R 2 in der Ri bis R3 die obige Bedeutung besitzt, reduziert, vorzugsweise katalytisch hydriert werden und daß die erhaltenen Verbindungen anschließend gegebenenfalls, wenn Verbindungen hergestellt werden sollen, in denen R5 und Rß die oben angegebene Bedeutung — ausgenommen Wasserstoff — besitzt, in an sich bekannter Weise alkyliert oder mit DÜialogenbutan oder -pentan zu den entsprechenden Pyrrolidino- oder Piperidinoderivaten umgesetzt werden. in which R 1 to R 3 has the above meaning, are reduced, preferably catalytically hydrogenated, and that the compounds obtained are then optionally, if compounds are to be prepared in which R 5 and R 3 have the meaning given above - with the exception of hydrogen - in a manner known per se Way alkylated or reacted with DÜialogenbutane or pentane to the corresponding pyrrolidino or piperidino derivatives. © 309 547/429 3.63© 309 547/429 3.63
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0413302A1 (en) * 1989-08-16 1991-02-20 Dr. Karl Thomae GmbH 1,3-Oxazines
WO2003051353A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Grünenthal GmbH Substituted beta-aminoalcohols used as medicaments

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US7507816B2 (en) 2001-12-14 2009-03-24 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical preparations comprising substituted beta-aminoalcohols

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