DE112013001327T5

DE112013001327T5 - Regler für verbesserte Wärme- und Drucksteuerung für die Chromatographie

Info

Publication number: DE112013001327T5
Application number: DE112013001327.4T
Authority: DE
Inventors: John Maillet jun. (verstorben); Joshua A. Shreve; Steven D. Trudeau; Paul Linderson
Original assignee: Waters Technologies Corp
Current assignee: Waters Technologies Corp
Priority date: 2012-03-07
Filing date: 2013-03-07
Publication date: 2015-02-05
Also published as: WO2013134468A8; GB201414329D0; GB2517310A; GB2517310B; US10399031B2; WO2013134468A1; US20150040756A1

Abstract

Beispielhafte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen Systeme, Vorrichtungen und Verfahren, die darauf gerichtet sind, den Druck in einem druckbeaufschlagten Strömungssystem, wie beispielsweise ein CO2-basiertes Chromatogaphiesystem oder andere druckbeaufschlagte Strömungssysteme, zu regeln bzw. zu steuern. Beispielhafte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen eine oder mehrere Vorrichtungen, Systeme oder Verfahren zur Implementierung von mehreren Druckreglern, um den Druck zu regeln bzw. zu steuern. Zusätzlich zur bereitgestellten Druckregelung bzw. -steuerung dämpfen die erfindungsgemäßen Vorrichtungen, Systeme und Verfahren auch schädigende thermische Effekte, die durch Druckabfälle einer mobilen Phase, die CO2 enthält, verursacht werden.

Description

Verwandte Anmeldungen
Die vorliegende Anmeldung beansprucht die Priorität der vorläufigen U.S. Anmeldung Nr. 61/607924 (Anmeldetag 7. März 2012), auf die hiermit vollumfänglich Bezug genommen wird.
Technisches Gebiet
Das technische Gebiet der vorliegenden Erfindung betrifft allgemein Verfahren und dazugehörige Vorrichtungen sowie Systeme zur Steuerung des Drucks in einem druckbeaufschlagten Strömungssystem, wie beispielsweise ein CO₂-basiertes Chromatographiesystem. Insbesondere betrifft das technische Gebiet Verfahren und zugehörige Vorrichtungen sowie Systeme, die einen zweistufigen Druckregler (z. B. einen dynamischen Regler, gefolgt von einem statischen Regler) zur Drucksteuerung aufweisen.
Hintergrund
Chromatographietechniken sind wichtige Hilfsmittel für die Identifizierung und Trennung komplexer Proben. Das Grundprinzip, das den Chromatographietechniken zugrunde liegt, besteht in der Trennung eines Gemisches in einzelne Komponenten, und zwar indem das Gemisch in einem sich bewegenden Fluid durch ein Retentionsmedium geführt wird. Das sich bewegende Fluid wird typischerweise als die mobile Phase bezeichnet und das Retentionsmedium wird typischerweise als die stationäre Phase bezeichnet. Die Trennung der verschiedenen Bestandteile des Gemisches basiert auf einer Differential-Portionierung zwischen der mobilen und der stationären Phase. Unterschiede in den Auftrennungskoeffizienten der Bestandteile resultieren in einer unterschiedlichen Retention in der stationären Phase, was zur Trennung führt.
Herkömmlicherweise waren die für die chromatographischen Trennungen zur Wahl stehenden Verfahren die Gaschromatographie (GC) und die Flüssigkeitschromatographie (LC). Ein Hauptunterschied, der zwischen der GC und der LC besteht, ist, dass die mobile Phase in der GC ein Gas ist, während die mobile Phase in der LC eine Flüssigkeit ist. Beispielsweise wird in der GC ein eingespeistes inertes Trägergas (mobile Phase) kontinuierlich als ein Fluss durch eine erhitzte Säule geführt, die ein poröses sorptives Medium enthält (stationäre Phase). Eine Probe des jeweiligen Gemisches wird in den Fluss der mobilen Phase eingespritzt und durch die Säule geführt, in der die Trennung des Gemisches in erster Linie auf den Unterschieden in den flüchtigen Eigenschaften jedes Probenbestandteils bei der Temperatur der Säule beruht. Ein Detektor, der am Auslassende der Säule positioniert ist, detektiert alle der getrennten Bestandteile, wenn sie die Säule verlassen. Obwohl die GC in der Regel ein empfindliches Analyseverfahren ist, machen die hohen Temperaturen, die für die GC erforderlich sind, dieses Verfahren für Biopolymere mit hohem Molekulargewicht oder für Proteine, die in der Biochemie häufig anzutreffen sind, ungeeignet (da Hitze sie denaturieren lässt).
Demgegenüber ist die LC ein Trennverfahren, bei dem die mobile Phase eine Flüssigkeit ist und ein Verdampfen der Probe nicht erfordert. Flüssigkeitschromatographie die im Wesentlichen kleine Packungsteilchen verwendet und unter einem mäßig hohen Druck durchgeführt wird, wird als Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie (HPLC) bezeichnet; wohingegen Flüssigchromatographie die im Wesentlichen sehr kleine Packungsteilchen verwendet und unter hohen Drücken durchgeführt wird, wird als Ultra-Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie (UHPLC) bezeichnet. In der HPLC und der UHPLC wird die Probe mittels einer unter hohem Druck stehenden Flüssigkeit (die mobile Phase) durch eine Säule gezwungen, die mit einer stationären Phase gepackt ist, die aus unregelmäßig oder sphärisch geformten Teilchen, einer porösen monolithischen Schicht oder einer porösen Membran besteht.
Da die LC eine Flüssigkeit als mobile Phase verwendet, sind die LC-Techniken imstande, Bestandteile mit hohem Molekulargewicht zu analysieren, und in einigen Fällen kann die LC verwendet werden, um Chargen von gereinigten Proteinen in einem großen Maßstab herzustellen. Im Gegensatz dazu sind die GC-Techniken allerdings typischerweise empfindlicher und ermöglichen leichter die Trennung von einzelnen chiralen Materialien. Folglich wurde die GC herkömmlicherweise zum Isolieren und Bestimmen der relativen Reinheit eines chiralen Bestandteils genutzt, beispielsweise zur Bestimmung des Enantiomerenüberschusses (%ee) oder des Diastereomerenüberschusses (%de) einer bestimmten Probe. So, wie es bei den meisten Chromatographietechniken der Fall ist, bestand der limitierende Faktor sowohl in der GC als auch in der LC darin, die Fähigkeit zu haben, reine Probentrennungen zu erhalten und/oder zu reproduzieren, bei denen in der Regel jede von den Vorrichtungen, den Verfahren und Bedingungen, wie beispielsweise Durchflussrate, Säulengröße, Säulenpackungsmaterial, Lösungsmittel-Gradient, usw. abhängig ist.
Die Super-Fluid-Chromatographie (SFC) ist eine weitere Chromatographietechnik die üblicherweise in präparativen Anwendungen verwendet worden ist. Für jede flüssige Substanz gibt es eine Temperatur, über der sie nicht länger als Flüssigkeit existieren kann, unabhängig davon, wieviel Druck aufgebracht wird. Entsprechend gibt es einen Druck, oberhalb dessen die Substanz nicht länger als Gas existieren kann, unabhängig davon, um wieviel die Temperatur erhöht wird. Diese Punkte werden als die überkritische Temperatur und der überkritische Druck bezeichnet, und sie definieren die Grenzen in einem Phasendiagramm für eine reine Substanz (1). An diesem Punkt haben die Flüssigkeit und der Dampf die gleiche Dichte und das Fluid kann nicht durch Erhöhen des Drucks verflüssigt werden. Oberhalb dieses Punkts, d. h. dort wo keine Phasenänderung auftritt, verhält sich die Substanz wie ein überkritisches Fluid (SF). Folglich kann das SF als ein Fluid beschrieben werden, das man durch Erwärmen über die kritische Temperatur und durch Komprimieren über den kritischen Druck erhält. Es gibt einen kontinuierlichen Übergang von der Flüssigkeit zum SF durch Erhöhung der Temperatur bei konstantem Druck, oder vom Gas zum SF durch Erhöhung des Drucks bei konstanter Temperatur.
Der Begriff SFC, der in der Regel für Super-Fluid-Chromatographie steht, macht es nicht erforderlich oder bedeutet auch nicht, dass überkritische Bedingungen während der gesamten Trennung erlangt oder aufrechterhalten werden. Dies bedeutet, dass Säulen nicht immer in dem kritischen Bereich der mobilen Phase betrieben werden müssen. Beispielsweise, und zwar für in dem Fall dass die mobile Phase einen Modifikator enthält (z. B. CO₂ und Methanol als Modifikator), ist die mobile Phase häufig in ihrem unterkritischen Bereich (z. B. ein hochkomprimiertes Gas oder eine kompressible Flüssigkeit anstatt eines überkritischen Fluids). In der Tat und wie Guiochon et al in Abschnitt 2.3 ihres Artikels mit dem Titel ”Fundamental challenges and opportunities for preparative supercritical fluid chromatgraphy” im Journal of Chromatography A, 1218 (2011) 1037–1114 anmerken: ”Es ist offensichtlich, dass die SFC sehr oft unter unterkritischen Bedingungen durchgeführt wurde und noch immer unter unterkritischen Bedingungen durchgeführt wird”. Folglich ist der Begriff SFC nicht auf Prozesse beschränkt, die überkritische Bedingungen erfordern.
Da die SFC typischerweise CO₂ verwendet, sind SFC-Prozesse preiswert, ungefährlich, umweltfreundlich und ungiftig. Typischerweise besteht keine Notwendigkeit zur Verwendung von flüchtigem Lösungsmittel(n) (z. B. Hexan). Letztendlich haben die mobilen Phasen in SFC-Prozessen (z. B. CO₂ zusammen mit irgendeinem Modifikator/Additiv als ein SF, einem hochkomprimierten Gas oder einer kompressiblen Flüssigkeit) in der Regel höhere Diffusionskonstanten und niedrigere Viskositäten im Verhältnis zu flüssigen Lösungsmitteln. Die niedrige Viskosität bedeutet, dass Druckabfälle entlang der Säule bei gegebener Flussrate stark reduziert werden. Eine erhöhte Diffusion bedeutet, dass längere Säulenlängen verwendet werden können.
Zusammenfassung
Beispielhafte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beinhalten Systeme, Vorrichtungen und Verfahren, die auf ein Steuern des Drucks in einem druckbeaufschlagten Strömungssystem gerichtet sind, wie beispielsweise ein CO₂-basiertes Chromatographiesystem oder andere druckbeaufschlagte Strömungssysteme. Beispielhafte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beinhalten einen zweistufigen Regler oder einen Kombinationsregler zur Drucksteuerung. Verfahren, Systeme und Vorrichtungen, die vorliegend beschrieben werden, schließen die Verwendung eines dynamischen Druckreglers, gefolgt von einem statischen Druckregler, ein, um die Phase und den Druck eines mobilen Phasenmediums zu steuern. Beispielsweise beinhalten Ausführungsformen das Einstellen des Eingangsdrucks des statischen Druckreglers auf einen Druck, der über dem kritischen Druck des mobilen Phasenmediums liegt. Auf diese Weise wird das mobile Phasenmedium, das durch den dynamischen Druckregler fließt, in der flüssigen Phase erhalten. Im Allgemeinen kann ein Druckregler, wie beispielsweise ein dynamischer Druckregler, den Druck einer Einzelphasen-Materials (single Phase material) (z. B. flüssige Phase) zwischen seinem Eingang und Ausgang besser (z. B. gleichmäßiger) steuern. Weiterhin beinhalten die Ausführungsformen das Steuern der Phasenänderung des mobilen Phasenmediums innerhalb des statischen Druckreglers und das Heizen von zumindest einem Abschnitt des statischen Druckreglers, um ein Einfrieren und die damit verbundenen Auswirkungen auf den statischen Druckregler zu verhindern oder zu minimieren. Systeme, Vorrichtungen und Verfahren, die hier beschrieben werden, können schädliche Effekte, die durch Druckverluste eines überkritischen Fluids verursacht werden, dämpfen, während eine genaue Druckregelung bereitgestellt wird.
In einer Ausführungsform wird ein Verfahren zum Steuern des Drucks einer mobilen Phase in einem druckbeaufschlagten Strömungssystem offenbart. Das Verfahren beinhaltet beispielsweise ein Vorheizen und/oder Nachheizen der mobilen Phase, um Probleme, die sich beispielsweise auf Kondensation, Frost, Verstopfen oder Sputtern beziehen, sowie auf Druckstörungen und -schwankungen innerhalb des gesamten druckbeaufschlagten Strömungssystems, zu eliminieren. Systeme und Vorrichtungen zur Steuerung des Drucks sind ebenfalls offenbart.
Gemäß den Ausführungsformen der vorliegenden Technologie beinhalten die Verfahren zur Drucksteuerung einer mobilen Phase in einem druckbeaufschlagten Strömungssystem die folgenden Schritte: Führen einer mobilen Phase in einem ersten Phasenzustand in einen ersten Regler (z. B. ein dynamischer Druckregler); Verändern des Drucks innerhalb des ersten Reglers, während der erste Phasenzustand aufrechterhalten bleibt; Führen der mobilen Phase in einen zweiten Regler (z. B. ein statischer Druckregler); Erzwingen, dass sich der erste Phasenzustand in einen zweiten Phasenzustand ändert, der sich von dem ersten Phasenzustand in dem zweiten Regler unterscheidet; Erhitzen eines Elements: vor dem zweiten Regler (aber nach dem ersten Regler), innerhalb des zweiten Reglers oder nach dem zweiten Regler oder Erhitzen durch eine entsprechende Kombination, und zwar Erhitzen auf eine ausreichend hohe Temperatur, um die mobile Phase oberhalb einer Temperatur von etwa 0°C (z. B. Umgebungstemperatur) zu halten; und Führen der mobilen Phase durch das Element.
Ausführungsformen des obigen beispielhaften Verfahrens können eines oder mehrere der folgenden Merkmale enthalten. In Ausführungsformen findet das Heizen des Elements vor dem zweiten Regler oder innerhalb des zweiten Reglers oder einer entsprechenden Kombination davon statt. In Ausführungsformen ist das druckbeaufschlagte Strömungssystem ein chromatographisches System, wie beispielsweise ein CO₂-basiertes Chromatographiesystem. Das heißt, dass die mobile Phase Kohlendioxid enthält (z. B. 100% Kohlendioxid, 90% Kohlendioxid mit 10% Modifikator/Additiv/etc., eine Gradientenzusammensetzung, die Kohlendioxid enthält). In einigen Ausführungsformen ist der erste Phasenzustand ein überkritischer Phasenzustand. In anderen Ausführungsformen ist der erste Phasenzustand ein Flüssigphasenzustand. In Ausführungsformen ist der zweite Phasenzustand ein Gasphasenzustand. In einigen Ausführungsformen des obigen Verfahrens ist das Element auf die Innentemperatur erwärmt, die die mobile Phase bei einer Temperatur oberhalb der Temperatur des Taupunkts des Systems hält, um im Wesentlichen eine Kondensation an dem System (z. B. am zweiten Regler oder in der Nähe des zweiten Reglers) zu eliminieren. Jede Kombination oder Permutation dieser Ausführungsformen ist beabsichtigt.
Gemäß der Ausführungsformen der vorliegenden Technologie ist eine Vorrichtung zum Steuern des Drucks einer mobilen Phase in einem druckbeaufschlagten Strömungssystem offenbart. Die Vorrichtung enthält einen ersten Druckregler mit einem Aktor (z. B. ein dynamischer Druckregler), um die Druckabgabe zu steuern; einen zweiten Druckregler mit einer Innenfläche, die einen Druckabfall einer mobilen Phasensubstanz erlaubt (z. B. ein statischer Druckregler); und ein Heizelement, das positioniert ist: vor dem zweiten Druckregler, innerhalb des zweiten Druckreglers oder nach dem zweiten Druckregler oder gemäß einer entsprechenden Kombination, derart, dass das Heizelement so ausgestaltet ist, dass es die mobile Phase oberhalb einer Temperatur von etwa 0°C (z. B. bei Umgebungstemperatur) hält.
Ausführungsformen der obigen beispielhaften Vorrichtung können eines oder mehrere der folgenden Merkmale beinhalten. In einigen Ausführungsformen beinhaltet die Vorrichtung ein zweites Heizelement in Verbindung mit dem zweiten Druckregler. In bestimmten Ausführungsformen ist das Heizelement so ausgestaltet, dass es die mobile Phase bei oder oberhalb der Temperatur des Taupunkts des chromatographischen Systems (d. h. an dem Ort des chromatographischen Systems) hält. Als Ergebnis des Erwärmens der mobilen Phase auf die Temperatur des Taupunkts oder oberhalb davon wird eine Kondensation auf dem Äußeren des chromatographischen Systems im Wesentlichen reduziert oder eliminiert, insbesondere am Ort oder nahe des Orts des zweiten Druckreglers. In den Ausführungsformen ist das chromatographische System ein CO₂-basiertes chromatographisches System. Eine jedwede Kombination oder Permutation der Ausführungsformen ist beabsichtigt.
Die beispielhaften Systeme, Verfahren und Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung bieten zahlreiche Vorteile. Zum Beispiel können die Systeme, Verfahren und Vorrichtungen einen Druck steuern, während schädliche Effekte von Phasenänderungen und Druckabfällen in einem CO₂-basierten chromatographischen System minimiert werden. Im Allgemeinen kann der Einlassdruck des statischen Druckreglers auf einen Druck oberhalb des kritischen Drucks für das mobile Phasenmaterial eingestellt werden, wodurch sichergestellt wird, dass das mobile Phasenmaterial als flüssige Phase in dem dynamischen Druckregler vorliegt. Dadurch, dass es eine flüssige Phase ist, die als solche in ihrem gesamten Strömungsweg innerhalb des dynamischen Druckreglers vorliegt, kann der Druck gleichmäßig gesteuert werden. Veränderungen in der Phase können die mobile Phase zum Verdampfen vor dem Regler zwingen und so zu Problemen in der Druckbeständigkeit führen. Dadurch, dass die Phase des mobilen Phasenmediums gezwungen wird, als Flüssigkeit im gesamten dynamischen Druckregler vorzuliegen, können Verbesserungen in der Drucksteuerung-Beständigkeit erreicht werden.
Ein weiterer Vorteil, der durch die Ausführungsformen der vorliegenden Technologie bereitgestellt wird, beinhaltet eine Reduzierung der schädlichen Effekte, die durch Druckabfälle eines CO₂-Fluids unter oder in nahe von überkritischen Bedingungen verursacht werden. Beispielsweise dadurch, dass die Phasenänderung des mobilen Phasenmediums darauf beschränkt wird, im statischen Druckregler stattzufinden, kann man die Effekte der Phasenänderung lokalisieren. Im Allgemeinen ist die Phasenänderung von CO₂ von einem Fluid in ein überkritisches Fluid endotherm, und dementsprechend muss der Ort der Phasenänderung erwärmt werden, um ein Einfrieren zu verhindern. Durch Steuerung des Orts der Phasenänderung (z. B. Beschränken der Phasenänderung auf den statischen Druckregler) kann ein Heizen vereinfacht und auf diesen speziellen Ort (z. B. statischer Druckregler) begrenzt werden. Außerdem, und zwar für den Fall, dass die lokale Erwärmung nicht allen Schaden verhindert, ist der Schaden jedenfalls auf den statischen Druckregler beschränkt. Im Ergebnis würde nur das Bauteil des statischen Druckreglers repariert und ausgetauscht werden müssen und nicht der dynamische Druckregler.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Die vorstehenden Merkmale und weitere Merkmale und Vorteile, die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt werden, werden durch die nachfolgende Beschreibung der beispielhaften Ausführungsformen noch verständlicher, wenn sie zusammen mit den anliegenden Zeichnungen gelesen werden, in denen:
1 ein beispielhaftes Diagramm des Aggregatzustands einer Substanz ist in Abhängigkeit von einer Temperatur und einem Druck, die zu der Substanz gehören;
2 ein Blockdiagramm eines beispielhaften unter Druck stehenden Strömungssystems ist;
3 ein Blockdiagramm einer beispielhaften Anordnung einer Ausführungsform des Systems von 2 ist;
4 ein Blockdiagramm einer weiteren beispielhaften Anordnung einer Ausführungsform des Systems von 2 ist;
5 ein Flussdiagramm einer mobilen Phase durch einen Abschnitt der Systemleitungen einer beispielhaften Ausführungsform des unter Druck stehenden Strömungssystems ist;
6 eine Querschnittsansicht einer Ventilanordnung für einen beispielhaften dynamischen Druckregler in einer beispielhaften Ausführungsform des unter Druck stehenden Systems ist;
7 ein Blockdiagramm eines beispielhaften Steuersystems ist, das zum Steuern einer Operation einer beispielhaften Ausführungsform des druckbeaufschlagten Strömungssystems implementiert werden kann;
8 ein Druckregler-Heizsystem gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung veranschaulicht, wobei a) ein Heizelement und einen statischen Druckregler veranschaulicht, und b) das System veranschaulicht, bei dem der statische Druckregler entfernt ist; und
9 einen statischen Druckregler gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung veranschaulicht.
Detaillierte Beschreibung
Die SFC kann als ein Hybrid zwischen HPLC- und GC-Vorrichtungen adaptiert werden, wobei die überwiegende Modifizierung in einem Austausch von entweder der flüssigen oder der gasförmigen mobilen Phase durch ein überkritisches Fluid (oder nahezu überkritisches Fluid) als mobile Phase, wie beispielsweise CO₂, liegt. In der SFC wird die mobile Phase zunächst als Flüssigkeit oder als Gas gepumpt und sie wird durch Erwärmen oder durch Druckbeaufschlagung über ihre überkritische Temperatur/überkritischen Druck vor Eintritt in eine Säule in den überkritischen Bereich überführt. Da die mobile Phase durch ein Einspritzventil fließt, wird die Probe in den überkritischen Strom eingeführt und das Gemisch wird dann in eine Säule geführt. Das Gemisch fließt durch die Säule (in überkritischem oder flüssigem Zustand) und sodann in den Detektor.
Im Allgemeinen hat die mobile Phase in SFC Prozessen die Fähigkeit sowohl als Substanzträger (wie die mobilen Phasen in der GC) zu fungieren, als auch Substanzen leicht zu lösen (wie die in der LC verwendeten Lösungsmittel). Zusätzlich zu den im Allgemeinen niedrigeren Viskositäten und besseren Diffusionsprofilen, ähnlich derer von bestimmten Gasen, hat die mobile Phase in SFC-Verfahren in der Regel auch hohe Dichten und Lösungskapazitäten, ähnlich derer von bestimmten Flüssigkeiten. Beispielsweise führen die hohen Dichten der Superfluide (0,2–0,5 g/cm³) zu ihrer bemerkenswerte Fähigkeit, große, nichtflüchtige Moleküle aufzulösen, z. B. löst überkritisches oder nahezu überkritisches CO₂ ohne weiteres N-Alkane, Di-N-Alkyl-Phthalate und polyzyklische sowie aromatische Verbindungen. Da die Diffusion von gelösten Stoffen in einer mobilen SFC-Phase etwa zehnmal größer ist als in Flüssigkeiten (und etwa dreimal geringer als in Gasen), führt dies zu einer Verringerung des Widerstands gegen Massentransfer in der Säule, und erlaubt eine schnelle und hochauflösende Trennung. Zudem steht die Solvatatisierungsstärke der mobilen Phase in SFC-Verfahren in direkter Abhängigkeit zur Fluiddichte. Daher kann die Löslichkeit von Feststoffen ohne weiteres durch eine geringfügige Änderung von Temperatur und Druck verändert werden.
Eine weitere wichtige Eigenschaft der mobilen Phase in SFC-Verfahren liegt darin, dass sie eine hochauflösende Chromatographie bei erheblich niedrigeren Temperaturen ermöglicht. Beispielsweise kann ein Analyt, der in überkritischem CO₂ gelöst ist, wiedergewonnen werden, indem der Druck gesenkt und es der Probe erlaubt wird, bei atmosphärischen Laborbedingungen zu verdampfen. Diese Eigenschaft ist nützlich, wenn man es mit thermisch instabilen Analyten zu tun hat, wie beispielsweise Biopolymeren mit hohem Molekulargewicht oder Proteinen.
Die Kombination von einer oder mehreren mechanischen Änderungen oder Säulenänderungen an einem SFC-Instrument (z. B. ein CO₂-basiertes Chromatographie-Instrument), das mit den inhärenten Eigenschaften des SFC selbst verbunden ist, ermöglicht die Trennung von sowohl chiralen als auch achiralen Verbindungen, und wurde so zunehmend vorherrschender auf dem Gebiet der präparativen Trennungen in der Arzneimittelforschung und -entwicklung. Trotz erheblicher Fortschritte in der SFC-Technologie besteht ein Bedarf, innovative Verfahren und Vorrichtungen zu entwickeln, die die Verwendung der SFC verbessern. Die Steuerung und Stabilisierung des Drucks in einem SFC-Instrument durch ein oder mehrere Verfahren und/oder die Verbesserung von einer oder mehreren Instrumenteneigenschaften des Systems, kann, unter anderem, zu einer verbesserten Gemischtrennung und Effizienz führen.
Zum Beispiel würden eine bessere Auflösung und eine höhere Flussrate die Zykluszeiten senken (d. h. kürzere Zykluszeiten) und eine bessere Trennung von sowohl chiralen als auch achiralen Verbindungen ermöglichen, und insgesamt zu einer erhöhten Laboreffizienz führen. Erhöhte Geschwindigkeit und ein erhöhter Durchsatz würde die Menge des Lösungsmittels und die Kosten, die mit der SFC verbunden sind, verringern; und die Möglichkeit die SFC zusätzlich in andere Nachweismethoden, wie Massenspektrometrie (MS), Flammen-Ionisations-Detektoren (FID) und ultraviolette und sichtbare (UV)-Detektoren zu integrieren, würde den Hauptnutzen der SFC unter Verwendung einer mobilen Phase mit CO₂ steigern, und zwar als ein umweltfreundliches und dennoch effektives alternatives Verfahren für eine schnelle, vollständige und sensible Analyse von Analyten.
Beispielhafte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind auf eine verbesserte Wärme- und Drucksteuerung in einem druckbeaufschlagten Strömungssystem gerichtet, wie beispielsweise ein CO₂-basiertes Chromatographiesystem. Beispielhafte Ausführungsformen können ein oder mehrere Systeme, Vorrichtungen und/oder Verfahren implementieren, die einen zweistufigen Druckregler nutzen. In den Ausführungsformen umfasst der zweistufige Druckregler einen dynamischen Regler, der einem geheizten statischen Druckregler vorgelagert ist. Im Allgemeinen wird ein Eingangsdruck am statischen Druckregler eingestellt, und zwar auf einen Druck, der über dem kritischen Druck des mobilen Phasenmediums (z. B. CO₂) liegt, das durch den Druckregler fließt. Dadurch, dass ein zweistufiger Regler mit einem geheizten statischen Regler vereint wird, der einen festgelegten Eingangsdruck über dem kritischen Druck hat, wird der Ort eines Phasenwechsels des mobilen Phasenmediums gezwungen, innerhalb des statischen Druckreglers aufzutreten. Auf diese Weise interagiert der dynamische Druckregler nur mit einem flüssigen Phasenmaterial, das eine gleichmäßige Druckregelung erlaubt. Darüber hinaus ist lediglich der statische Regler Niedrigtemperatur-Bedingungen (z. B. Gefrieren) ausgesetzt. Dementsprechend kann eine Erwärmung örtlich auf den statischen Druckregler begrenzt werden, um schädigende Gefriereffekte zu verhindern oder zu minimieren. Falls die Erwärmung versagt, alle thermischen Schäden zu verhindern, muss lediglich das Bauteil des statischen Druckreglers repariert oder ersetzt werden, da der dynamische Druckregler vor Temperaturabfall geschützt ist (d. h., die Phasenänderung findet stromabwärts des dynamischen Druckreglers in dem statischen Druckregler statt).
Die hier verwendeten Begriffe ”stromabwärts” und ”stromaufwärts” beziehen sich auf relative Orte in einem Systemfluss, wobei sich der Begriff ”stromaufwärts” auf einen vorherigen Abschnitt des Systemflusses bezieht, im Vergleich zu einem späteren Abschnitt des Systemflusses, und sich der Begriff ”stromabwärts” auf einen späteren Abschnitt des Systemflusses bezieht, im Vergleich zu einem vorherigen Abschnitt des Systemflusses.
2 ist ein Blockdiagramm eines beispielhaften druckbeaufschlagten Strömungssystems, das in der vorliegenden Ausführungsform als ein CO₂-basiertes Chromatographiesystem 10 (nachfolgend als ”System 10”) implementiert ist. Während das vorliegende Ausführungsbeispiel ein CO₂-basiertes Chromatographiesystem veranschaulicht, das unter oder nahe von überkritischen Bedingungen betrieben wird, wird der Fachmann erkennen, dass die beispielhaften Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung auch als andere druckbeaufschlagte Strömungssysteme implementiert werden können, und dass eine oder mehrere Systemkomponenten der vorliegenden Offenbarung auch als Komponenten von anderen druckbeaufschlagten Systemen implementiert werden können. Das System 10 kann so konfiguriert sein, um Probenkomponenten einer Probe unter Verwendung einer chromatographischen Trennung, in der die Probe in eine mobilen Phase eingeführt wird, die durch eine stationäre Phase geleitet wird, zu detektieren. Das System 10 kann eine oder mehrere Systemkomponenten umfassen, und zwar zur Handhabung und/oder zur leichteren Steuerung des Aggregatzustands der mobilen Phase, zur Steuerung des Drucks des Systems 10, zur Einführung der Probe in die mobile Phase, zur Trennung der Probe in Komponenten, und/oder zum Detektieren der Probenkomponenten, sowie zum Auslassen der Probe und/oder der mobilen Phase aus dem System 10.
Im vorliegenden Ausführungsbeispiel kann das System 10 ein Lösungsmittelfördersystem 12, ein Probenfördersystem 14, ein Probentrennsystem 16, ein Detektionssystem 18 (z. B. ein PDA-Detektor) und einen System-/Konvergenzmanager 20 enthalten. In einigen Ausführungsformen können die Systemkomponenten in einem oder mehreren Blöcken angeordnet sein. So können beispielsweise in einer Ausführungsform die Systemkomponenten des Systems 10 in einem einzigen vertikalen Stapel angeordnet sein (3), oder die Systemkomponenten des Systems 10 können in einer anderen Ausführungsform können in mehreren Stapeln angeordnet sein (4). Der Fachmann auf diesem Gebiet wird erkennen, dass andere Anordnungen der Komponenten des Systems 10 möglich sind. Während Ausführungsformen des Systems 10 so veranschaulicht wurden, dass sie die Komponenten 12, 14, 16, 18 und 20 enthalten, so wird der Fachmann auf diesem Gebiet erkennen, dass Ausführungsformen des Systems 10 auch als eine integrale Einheit implementiert sein können, und dass eine oder mehrere Komponenten kombiniert werden können, und/oder dass andere Konfigurationen möglich sind.
Das Lösungsmittelfördersystem 12 kann eine oder mehrere Pumpen 22a, 22b umfassen, die so ausgestaltet sind, dass sie ein oder mehrere Lösemittel 24, wie beispielsweise ein mobiles Phasenmedium 23 (z. B. Kohlendioxid) und/oder ein Modifikatormedium 25 (d. h. ein Zusatz-Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Methoxyethanol, Isopropanol oder Dioxan) durch das System 10 bei einer vorbestimmten Flussrate pumpen. Zum Beispiel kann die Pumpe 22a in Pumpverbindung mit dem Modifikatormedium 25 stehen, um das Modifikatormedium 25 durch das System 10 zu pumpen, und die Pumpe 22b kann in Pumpverbindung mit dem mobilen Phasenmedium 23 stehen, um das mobile Phasenmedium 23 durch das System zu pumpen 10. Ein Auslass der Pumpe 22a kann durch einen Messfühler 26a überwacht werden, und ein Auslass der Pumpe 22b kann durch einen Messfühler 26b überwacht werden. Die Messfühler 26a, 26b können so ausgestaltet sein, dass sie den Druck und/oder die Flussrate erfassen, die jeweils zum Ausfluss des Lösungsmittels 24 aus der jeweiligen Pumpe 22a, 22b gehören.
Die Ausgänge der Pumpen 22a, 22b können operativ jeweils mit einem Eingang der Akkumulatoren 28a und 28b verbunden sein. Die Akkumulatoren 28a und 28b werden durch den Ausstoß der Pumpen 22a und 22b wieder aufgefüllt und können einen Algorithmus enthalten, um unerwünschte Schwankungen in der Flussrate und/oder des Drucks stromabwärts der Pumpen 22a und 22b zu reduzieren, die Rauschsignale im Detektor und/oder Analysefehler im System 10 verursachen können. Ein Ausgang des Akkumulators 28a kann von einem Messfühler 30a überwacht werden, und ein Ausgang des Akkumulators 28b kann durch einen Messfühler 30b überwacht werden. Die Messfühler 30a, 30b können so ausgestaltet sein, dass sie jeweils den Druck und/oder die Flussrate am Ausgang der Akkumulatoren 28a, 28b erfassen. Die Ausgänge der Akkumulatoren 28a, 28b können operativ mit einem Mehrwegeventil 32 verbunden sein, das gesteuert werden kann, um das Lösungsmittel 24 (z. B. mobiles Phasenmedium 23 und Modifikatormedium 25) zu entlüften, das durch die Pumpen 22a, 22b gepumpt wird und/oder um das Lösungsmittel 24 an einen Mischer 34 abzugeben. Der Mischer 34 kann das Modifikatormedium 25 und das mobile Phasenmedium 23, das von den jeweiligen Pumpen 22a, 22b abgegeben wurde, mischen (z. B. nach dem ersten Durchströmen der Akkumulatoren 28a, 28b) und kann eine Mischung des mobilen Phasenmediums 23 und des Modifikatormediums 25 ausgeben, um einen Lösungsmittelfluss (d. h. mobile Phase) zu bilden, der durch das System 10 fließt. Der Auslass des Mischers 34 kann operativ mit dem System-/Konvergenzmanager 20 verbunden sein, wie im Detail weiter unten diskutiert wird.
In beispielhaften Ausführungsformen kann das Lösungsmittelfördersystem 12 ein Mehrwege-Lösungsmittelauswahlventil 36 und/oder einen Entgaser 38 enthalten. Das Lösungsmittelauswahlventil 36 und/oder der Entgaser 38 können operativ zwischen einem Einlass der Pumpe 22a und Lösungsmittelquellen, z. B. Lösungsmittelbehälter 40 angeordnet sein, derart, dass das Lösungsmittelauswahlventil 36 und/oder der Entgaser 38 stromaufwärts der Pumpe 22a angeordnet sind. Das Lösungsmittelauswahlventil 36 kann derart gesteuert werden, um das in dem vom System 10 zu verwendene Modifikatormedium 25 auszuwählen, und zwar aus einem oder mehreren Lösungsmittelbehälter 40, und der Entgaser 38 kann so ausgestaltet sein, dass er gelöste Gase aus dem Modifikatormedium 25 entfernt, bevor das Modifikatormedium 25 durch das System 10 gepumpt wird.
In beispielhaften Ausführungsformen kann das Lösungsmittelfördersystem 12 einen Vorkühler 42 aufweisen, der zwischen einem Eingang der Pumpe 22b und einer Lösungsmittelquelle, z. B. Lösungsmittelbehälter 41, angeordnet ist, derart, dass der Vorkühler stromaufwärts des Eingangs der Pumpe 22b und stromabwärts des Lösungsmittelbehälters 41 angeordnet ist. Der Vorkühler 42 kann die Temperatur des mobilen Phasenmediums 23 reduzieren, bevor es mittels der Pumpe 22b durch das System 10 gepumpt wird. In der vorliegenden Ausführungsform kann das mobile Phasenmedium 23 Kohlendioxid sein. Der Vorkühler kann die Temperatur des Kohlendioxids verringern, derart, dass das Kohlendioxid in einem flüssigen Zustand erhalten bleibt (d. h. nicht im gasförmigen Zustand), wenn es durch wenigstens einen Abschnitt des Systems 10 gepumpt wird. Das Erhalten des flüssigen Zustands des Kohlendioxids kann eine effektive Dosierung des Kohlendioxids durch das System 10 bei gegebener Flussrate erleichtern.
Die Pumpen 22a, 22b können das Lösungsmittel 24 durch das System 10 pumpen, um das System 10 mit einem bestimmten Druck zu beaufschlagen, der zumindest teilweise durch den System-/Konvergenzmanager 20 gesteuert werden kann. In beispielhaften Ausführungsformen kann das System 10 mit einem Druck von etwa 700 psi bis etwa 18.000 psi oder von etwa 1400 psi bis etwa 8000 psi beaufschlagt werden. In einer Ausführungsform kann das System 10 mit einem Druck von etwa 6000 psi beaufschlagt werden. Durch eine derartige Druckbeaufschlagung des Systems 10 (wie den oben beschriebenen Druckniveaus) kann der Lösungsmittelfluss (d. h. mobile Phase) in einem flüssigen Zustand gehalten werden, bevor es einen überkritischen Fluidzustand oder nahezu überkritischen Zustand (z. B. hoch verdichtetes Gas oder kompressible Flüssigkeit) für eine chromatographische Trennung in einer Säule annimmt, was durch eine Erhöhung der Temperatur des druckbeaufschlagten Lösungsmittelflusses erreicht werden kann.
Das Probenfördersystem 14 kann eine oder mehrere Proben auswählen, die durch das System 10 für die chromatographische Trennung und Detektion geführt werden sollen. Das Probenfördersystem 14 kann ein Probenauswahl- und Einspritzelement 44 sowie ein Mehrwegeventil 45 umfassen. Das Probenauswahl- und Einspritzelement 44 kann eine Nadel aufweisen, durch die die Probe in das System 10 eingespritzt werden kann. Das Mehrwegeventil 45 kann so ausgestaltet sein, dass es operativ das Probenauswahl- und Einspritzelement 44 mit einer Eingangsöffnung des System-/Konvergenzmanagers 20 verbindet.
Das Probentrennsystem 16 kann sowohl die zu trennende und zu detektierende Probe von dem Probenfördersystem 14 aufnehmen als auch den druckbeaufschlagten Lösungsmittelfluss vom Lösungsmittelfördersystem 12, und es kann Komponenten aus der durch das System 10 geführten Probe trennen, um das Detektieren der Probe unter Verwendung des Detektionssystems 18 zu erleichtern. Das Probentrennsystem 16 kann eine oder mehrere Säulen 46 umfassen, die zwischen einem Einlassventil 48 und einem Auslassventil 50 angeordnet sind. Die eine oder die mehreren Säulen 46 können üblicherweise jeweils eine zylindrische Form aufweisen, die eine Kavität ausbilden, obgleich der Fachmann auf diesem Gebiet erkennt, dass andere Formen und Konfigurationen der einen oder der mehreren Säulen möglich sind. Die Kavität der Säulen 46 kann ein Volumen aufweisen, das zumindest teilweise mit einem Retentionsmedium, wie beispielsweise hydrolysiertes Siliziumdioxid wie C8 und C18 oder jedweder Kohlenwasserstoff, gefüllt ist, um die stationäre Phase des Systems 10 zu bilden, und um die Trennung der Probenkomponenten zu unterstützen. Das Einlassventil 48 kann stromaufwärts von der einen oder den mehreren Säulen angeordnet sein und es kann so ausgebildet sein, um auszuwählen, welche von der einen oder von den gegebenenfalls mehreren Säulen 46 die Probe aufnimmt. Das Auslassventil 50 kann stromabwärts von der einen oder den mehreren Säulen 46 angeordnet sein, um selektiv einen Ausfluss von der einen oder den mehreren Säulen 46 aufzunehmen und den Ausfluss von der/den ausgewählten einen oder mehreren Säulen 46 zum Detektionssystem 18 zu leiten. Die Säulen 46 können entfernbar zwischen den Ventilen 48 und 50 angeordnet sein, um einen Austausch von der einen oder den mehreren Säulen 46 nach ihrer Verwendung mit neuen Säulen zu ermöglichen. In einigen Ausführungsformen können mehrere Probentrennsysteme 16 in dem System 10 enthalten sein, um eine erhöhte Anzahl an Säulen 46 zu deren Verwendung im System 10 bereitzustellen (4).
In beispielhaften Ausführungsformen kann das Probentrennsystem 16 ein Heizelement 49 zum Heizen des druckbeaufschlagten Lösungsmittelstroms 24 aufweisen, und zwar bevor und/oder während der druckbeaufschlagte Lösungsmittelstrom 24 durch die eine oder die mehreren Säulen 46 strömt. Das Heizelement 49 kann den druckbeaufschlagten Lösungsmittelstrom auf eine Temperatur erwärmen, bei der das druckbeaufschlagte Lösungsmittel von einem flüssigen Zustand in eine überkritischen fluiden Zustand übergeht, so dass der druckbeaufschlagte Lösungsmittelstrom als überkritisches Fluid durch die eine oder die mehreren Säulen 46 strömt.
Unter weiterer Bezugnahme auf 2 kann das Detektionssystem 18 so ausgestaltet sein, um die aus einer Probe durch eine oder mehrere Säulen 46 getrennten Komponenten aufzunehmen und eine Komponentenzusammensetzung für eine nachfolgende Analyse zu detektieren. In einer beispielhaften Ausführungsform kann das Detektionssystem 18 einen oder mehrere Detektoren 51 aufweisen, die jeweils so ausgestaltet sind, dass eine oder mehrere Eigenschaften der Probenkomponenten erfasst werden. Zum Beispiel können die Detektoren 51 in einer Ausführungsform als ein oder als mehrere Photodioden-Arrays implementiert sein.
Der System-/Konvergenzmanager 20 kann so ausgestaltet sein, dass er eine Probe aus dem Probenfördersystem 14 in den unter Druck stehenden Lösungsmittelstrom von dem Lösungsmittelfördersystem 12 einführt und den Lösungsmittelstrom und die Probe dem Probentrennsystem 16 zuführt. In der vorliegenden Ausführungsform kann der System-/Konvergenzmanager 20 ein Mehrwege-Hilfsventil 52 beinhalten, das die durch das Probenfördersystem 14 durch eine erste Einlassöffnung eingespritzte Probe und den druckbeaufschlagten Lösungsmittelstrom des Lösungsmittelfördersystems 12 durch eine zweite Einlassöffnung aufnimmt. Das Hilfsventil 52 kann die Probe und den Lösungsmittelstrom mischen und die Probe und den Lösungsmittelstrom mittels einer Austrittsöffnung des Mehrwege-Hilfsventils 52 an eine Einlassöffnung des Einlassventils 48 des Probentrennsystems 16 ausgeben.
Der System-/Konvergenzmanager 20 kann auch so ausgestaltet sein, dass er den Druck des Systems 10 steuert und das Kühlen, Heizen und/oder das Entlüften des Lösungsmittels im System 10 ermöglicht, und er kann ein Entlüftungsventil 54, ein Absperrventil 56, einen Gegendruckregler 58 und einen Messfühler 59 beinhalten. Das Entlüftungsventil 54 kann stromabwärts des Detektionssystem 18 angeordnet sein und es kann so ausgestaltet sein, dass es das System 10 dekomprimiert, nachdem das Lösungsmittel durch das System 10 geströmt ist, in dem das Lösungsmittels entgast wird. Das Absperrventil 56 kann so ausgestaltet sein, um die Lösungsmittelzufuhr vom Einlass der Pumpe 22b des Lösungsmittelfördersystems zu trennen, um so zu verhindern, dass das Lösungsmittel durch das System 10 gepumpt wird.
Der Gegendruckregler 58 kann den Gegendruck des CO₂-basierten Chromatographiesystems 10 steuern, um den Fluss der mobilen Phase und der Probe durch die Säule zu steuern, und zwar um die mobile Phase in dem überkritischen Fluidzustand zu halten (oder, wie in einigen Ausführungsformen, in einem nahezu überkritischen Zustand, wie beispielsweise als ein hochkomprimiertes Gas oder eine komprimierbare Flüssigkeit), wenn die mobile Phase die eine oder die mehreren Säulen 46 des Probentrennsystem 16 durchströmt, und/oder um zu verhindern, dass der Gegendruck die Strömungsrichtung der mobilen Phase durch die eine oder die mehreren Säulen 46 umkehrt. Ausführungsformen des Gegendruckreglers 58 können so ausgestaltet sein, dass sie den Druck des Systems 10 derart regulieren, dass sich der Aggregatzustand des Lösungsmittelstroms (d. h. mobile Phase) nicht unkontrolliert stromaufwärts und/oder innerhalb des Gegendruckreglers 58 ändert. Der Messfühler 59 kann ein Drucksensor sein, der stromaufwärts des Gegendruckreglers 58 angeordnet ist, um einen Druck des Systems 10 zu erfassen. Der Messfühler 59 kann ein Rückmeldesignal an eine Verarbeitungseinrichtung ausgeben, die das Signal verarbeiten kann, um eine Ausgabe eines Aktor-Steuerungssignals der Verarbeitungseinrichtung zu steuern.
In beispielhaften Ausführungsformen, wie in 5 veranschaulicht, kann der Gegendruckregler 58 einen dynamischen Druckregler 57, einen statischen Druckregler 61 und ein Heizelement 63 beinhalten. Der statische Druckregler 61 kann so ausgestaltet sein, dass er einen vorgegebenen Druck stromaufwärts des Gegendruckreglers 58 aufrechterhält. Der dynamische Druckregler 57 kann stromaufwärts des statischen Druckreglers 61 angeordnet sein und er kann so ausgestaltet sein, dass er den Systemdruck über den vorgegebenen Druck, der durch den statischen Regler 61 aufrechterhalten wird, einstellt. Das Heizelement 63 kann stromabwärts des dynamischen Druckreglers 57 und in unmittelbarer Nähe des statischen Druckreglers 61 angeordnet sein, um den Lösungsmittelstrom zu heizen, wenn dieser durch den statischen Druckregler 61 fließt, um so das Steuern des Aggregatzustands des Lösungsmittels zu unterstützen, wenn dieses durch den statischen Druckregler fließt. Die Struktur, Funktion und/oder die Arbeitsweise des Gegendruckreglers 58, des statischen Druckreglers und/oder des dynamischen Reglers werden im Folgenden näher beschrieben.
In einer beispielhaften Arbeitsweise des CO₂-basierten Chromatographiesystems 10 kann das System das mobile Phasenmedium 23 und das Modifikatormedium 25 als Lösungsmittelstrom (d. h. mobile Phase) bei einer festgesetzten Flussrate durch das System 10 pumpen, und kann das System 10 mit einem bestimmten Druck beaufschlagen, so dass der Lösungsmittelstrom einen flüssigen Zustand beibehält, bevor er in das Probentrennsystem 16 eintritt. Eine Probe kann mittels des Probenfördersystems 14 in den druckbeaufschlagten Lösungsmittelstrom eingespritzt werden, und die Probe, die durch den druckbeaufschlagten Lösungsmittelstrom befördert wird, kann durch das Probentrennsystem 16, das den druckbeaufschlagten Lösungsmittelstrom heizen kann, um den druckbeaufschlagten Lösungsmittelstrom von einem flüssigen Zustand in einen überkritischen Fluidzustand zu überführen, geführt werden. Die Probe und der überkritische Fluidlösungsstrom können durch mindestens eine der einen oder der mehreren Säulen 46 in dem Probentrennsystem 16 strömen und die Säule(n) 46 können Bestandteile der Probe voneinander trennen. Die getrennten Komponenten können zu dem Detektionssystem 18 geführt werden und das Detektionssystem kann eine oder mehrere Eigenschaften der Probe für eine nachfolgende Analyse detektieren. Nachdem die getrennte Probe und das Lösungsmittel das Detektionssystem 18 durchströmt haben, können das Lösungsmittel und die Probe durch den System-/Konvergenzmanager 20 aus dem System 10 abgelassen werden.
In anderen Ausführungsformen kann das hierin beschriebene System 10 auch für präparative Verfahren und Trennungen verwendet werden. Typische Parameter, solche wie oben beschrieben, können verwendet werden, um effektive präparative Trennungen zu erzielen. Beispielsweise ist mit dem hierin beschriebenen System 10 der Vorteil verbunden, dass höhere Flussraten, größere Säulen und Säulenpackungsgrößen verwendet werden können, die alle zu der beabsichtigten präparativen beitragen, während im Vergleich mit entsprechenden Analyseverfahren und Trennungen nur kleine oder keine Schwankungen in der gesamten Peakform, Peakgröße, und/oder Retentionszeit(en) damit einhergehen. Folglich stellt die vorliegende Offenbarung in einer Ausführungsform CO₂-basierte Chromatographiesysteme bereit, die anpassbar sind an präparative Verfahren und Trennungen mit hoher Effizienz und die mit analytischen Läufen (analytical runs) verknüpft werden können.
6 ist eine Querschnittsansicht einer beispielhaften Ausführungsform eines dynamischen Druckreglers 57 entlang einer Längsachse L des dynamischen Druckreglers. Der dynamische Druckregler 57 kann als eine Ventilanordnung implementiert sein, die einen proximalen Kopfabschnitt 72, einen mittleren Körperabschnitt 74 und einen distalen Aktor-Abschnitt 76 aufweist. Der Kopfabschnitt 72 der Ventilanordnung kann einen Einlass 78 aufweisen, um den druckbeaufschlagten Lösungsmittelstrom aufzunehmen, und einen Auslass 80, durch den der druckbeaufschlagte Lösungsmittelstrom derart ausgegeben wird, dass der Lösungsmittelstrom durch den Kopfabschnitt des Einlasses 78 zum Auslass 80 fließt. Ein Sitz 82 kann innerhalb des Kopfteils 72 angeordnet sein und kann eine Bohrung 84 enthalten, durch die der Lösungsmittelstrom von dem Einlass 78 zu dem Auslass 80 des Kopfes fließen kann.
Eine Nadel 86 erstreckt sich von dem Körperabschnitt 74 der Ventilanordnung durch eine Dichtung 88 in den Kopfabschnitt 72. Eine Position der Nadel 86 kann in Bezug auf den Sitz 82 derart gesteuert werden, dass ein Fluss des Lösungsmittelstroms vom Einlass 78 zum Auslass 80 selektiv gesteuert werden kann. In beispielhaften Ausführungsformen kann die Position der Nadel 86 verwendet werden, um den Fluss durch die Bohrung 84 des Sitzes 82 zu beschränken, um so den Druck im System 10 zu erhöhen und sie kann dazu verwendet werden, um das Ventil durch eine vollständige In-Eingriffnahme des Sitzes 82 selektiv zu schließen, um so den Fluss zwischen dem Einlass 78 und dem Auslass 80 zu unterbrechen. Durch Steuerung des Flusses des Lösungsmittelstroms durch den Kopfabschnitt, und zwar basierend auf der Position der Nadel 86, kann der Druck im System 10 erhöht oder verringert werden. Beispielsweise kann der Druck des Systems 10 im Allgemeinen ansteigen, wenn sich die Nadel 86 entlang der Längsachse L hin zu dem Sitz 82 bewegt, und er kann im Allgemeinen abfallen, wenn sich die Nadel 86 entlang der Längsachse L vom Sitz 82 wegbewegt.
Der Aktor-Abschnitt 76 kann einen Aktor 90 umfassen, wie beispielsweise ein Solenoid, eine Schwingspule und/oder jedwede geeignete elektromechanische Aktoren beinhalten. In der vorliegenden Ausführungsform kann der Aktor 90 durch Verwendung eines Solenoids, der einen Hauptkörper 92 und eine Welle 94 aufweist, implementiert sein. Die Welle 94 kann sich entlang der Längsachse L erstrecken und ein distales Ende der Nadel 86 in Eingriff nehmen, derart, dass die Nadel 86 und die Welle ein Ventilelement bilden können. Eine Position der Welle 94 kann entlang der Längsachse L in Bezug auf den Hauptkörper 92 einstellbar sein und kann mittels einer (nicht gezeigten) Spule des Hauptkörpers 92 gesteuert werden, die ein Magnetfeld erzeugt, das proportional zu einem elektrischen Strom ist, der durch die Spule fließt und eine Last, die auf die Welle aufgebracht wird. Der elektrische Strom, der durch die Spule fließt, kann in Abhängigkeit eines Aktor-Steuerungssignals gesteuert werden, das von dem Aktor 90 empfangen wird. In einigen Ausführungsformen kann das Aktor-Steuerungssignal ein pulsweitenmoduliertes (PWM) Signal sein und/oder das Aktor-Steuerungssignal kann zumindest teilweise durch das Rückkopplungssignal des Druckgebers 59 bestimmt werden.
Die Position der Welle 94 kann dazu verwendet werden, um die Nadel 86 hin oder weg von dem Sitz 82 zu bewegen, und zwar um den Druck zu erhöhen bzw. zu verringern. In beispielhaften Ausführungsformen kann eine Position der Welle 94 und somit eine Position der Nadel 86 in Bezug auf den Sitz 82 in Abhängigkeit einer elektrischen Strommenge gesteuert und/oder bestimmt werden, die durch den Solenoiden fließt. Je größer beispielsweise der elektrische Strom ist, desto näher befinden sich die Nadel 86 und die Welle 94 an dem Sitz und desto niedriger ist der Druck im System 10. Das Verhältnis zwischen einer Position der Welle 94 und dem elektrischen Strom, der durch die Spule fließt, kann durch eine Charakterisierung des Aktors 90 festgelegt werden. Die Kraft, die durch die Last auf den Solenoiden wirkt, kann proportional zu dem Magnetfeld sein. Entsprechend kann das Magnetfeld proportional zum elektrischen Strom sein, der durch die Spule des Solenoiden fließt. Bei Ausführungsformen, in denen das Aktor-Steuerungssignal als PWM-Steuersignal implementiert ist, kann der Druck durch den Druckregler 57 (z. B. Kraftausgleich zwischen der Nadel 86 und der Welle 94) durch eine Korrelation mit dem Arbeitszyklus des PWM-Steuersignals eingestellt werden, z. B. entspricht ein Prozentsatz des Arbeitszyklus einem ”EIN”-Zustand.
7 ist ein Blockdiagramm eines beispielhaften Steuerungssystems 100, das zur Steuerung des Drucks des Systems 10 implementiert sein kann. Das Steuersystem 100 kann eine Steuerung 102, die in elektrischer Verbindung mit einer Speichereinrichtung 104 (z. B. Speicher und/oder andere computerlesbare Speichermedien) steht, beinhalten. Die Steuerung 102 kann als ein Mikrokontroller, ein Mikroprozessor, ein feldprogrammierbares Gate-Array (Field Programmable Gate Array, FPGA) und/oder andere Verarbeitungseinrichtungen implementiert sein. Der Speicher 104 kann als nicht-transitorisches computerlesbares Medium implementiert sein, wie beispielsweise Magnetspeicherplatten, optische Platten, Flash- oder Festkörperspeicher und/oder jedwede nicht-flüchtige oder flüchtige Speichermedien, einschließlich Direktzugriffsspeicher, wie beispielsweise DRAM, SRAM, EDO RAM, MRAM und dergleichen. Der Speicher 106 kann Informationen speichern, die zum System und/oder zu dessen Komponenten gehören. Der Speicher 106 kann auch Anweisungen speichern, die durch die Steuerung 102 ausführbar sind, um eine Arbeitsweise des Systems 10 zu steuern, einschließlich einer Arbeitsweise des dynamischen Gegendruckreglers 57. Die Steuerung 102 kann auch in Kommunikation mit einer oder mehreren der Pumpen 22a, 22b stehen, mit einem oder mehreren der Wandler 26a, 26b, 30a, 30b, 59, mit dem Einspritzelement 44, mit dem dynamischen Druckregler 57, mit den Eingabeeinrichtungen 110, und/oder mit einer Anzeigeeinrichtung 112. In der vorliegenden Ausführungsform können die Pumpen 22a, 22b jeweils mit Pumpsteuerungen 108a bzw. 108b verbunden sein und der Aktor 90 des dynamischen Druckreglers 57 kann mit einer Aktor-Steuereinheit 114 verbunden sein.
Die Steuerung 102 kann Signale von den Messfühlern 26a, 26b, 30a, 30b, 59, dem Einspritzelement 44, den Pumpensteuerungen 108a, 108b, der einen oder den mehreren Eingabeeinrichtungen 110, wie beispielsweise eine Tastatur, eine Maus oder andere geeignete Eingabeeinrichtungen, der Anzeigeeinrichtung 112 und der Aktor-Steuerung 114 und/oder von anderen Einrichtungen, wie beispielsweise andere Steuerungen (z. B. Verarbeitungsvorrichtungen), Computer (z. B. ein Laptop, PC, Mainframe), Netzwerkeinrichtungen (z. B. Server, Datenbanken) und dergleichen, die kommunikativ mit der Steuerung 102 verbunden werden können, z. B. mittels einer Kommunikationsschnittstelle 116, empfangen und/oder an jene Einrichtung übertragen. In beispielhaften Ausführungsformen kann die Steuerung 102 die empfangenen Signale verarbeiten und eine Arbeitsweise der Pumpen 22a, 22b, des Einspritzelements 44 und/oder des Aktors 90 in Abhängigkeit der Signale steuern.
Während der Druck durch den dynamischen Druckregler 57 steuerbar ist, ist der Druck im statischen Druckregler 61 festgelegt. Um, wie in 5 veranschaulicht, die Druck- und Temperaturbedingungen des mobilen Phasenmediums zu regeln, verwendet das System 10 einen zweistufigen Druckregler, der den dynamischen Druckregler 57 und den statischen Druckregler 61 einschließt. Der dynamische Druckregler 57 ist stromaufwärts des statischen Druckreglers 61 angeordnet, und zwischen den Reglern 57 und 61 ist ein Heizelement 63 angeordnet. In einigen Ausführungsformen ist das Heizelement 63 zwischen den Reglern 57 und 61, wie in 5 dargestellt, angeordnet. In anderen Ausführungsformen ist das Heizelement 63 nicht nur zwischen den Reglern 57 und 61 angeordnet, sondern es ist auch in physischem Kontakt mit mindestens einem Abschnitt des Reglers 61. Beispielsweise zeigen 8a und 8b eine Ausführungsform, in der sich das Heizelement 63 von einer Stelle vor (z. B. stromaufwärts von) einem ersten Ende 205 des statischen Reglers 61 erstreckt und entlang eines Körpers 210 des statischen Reglers 61 verläuft. In der Ausführungsform, die in den 8a und 8b gezeigt ist (8b zeigt eine ähnliche Ansicht wie die von 8a, jedoch ist hier der statische Druckregler 61 entfernt), ist das Heizelement 63 eine Spule oder ein Rohr mit vielen Windungen, das auf eine ausreichend hohe Temperatur erhitzt ist, um die mobile Phase oberhalb einer Temperatur von etwa 0°C zu halten. Zum Beispiel kann das Heizelement 63 genügend thermische Energie bereitstellen, um die Effekte eines Gefrierens innerhalb des statischen Druckreglers 61 zu verhindern oder zu minimieren. In einigen Ausführungsformen kann Heizelement 63 genügend thermische Energie bereitstellen, um die mobile Phase auf Raumtemperatur zu halten. In bestimmten Ausführungsformen kann das Heizelement 63 genügend thermische Energie bereitstellen, um die mobile Phase bei einer Temperatur bei oder oberhalb der Taupunkt-Temperatur des Systems 10 zu halten. Auf diese Weise wird eine Kondensation an dem System 10 im Wesentlichen reduziert oder minimiert. Um den statischen Druckregler zu erwärmen, wird das Heizelement 63 in thermischen Kontakt mit dem statischen Druckregler 61 gebracht. Um das Heizelement 63 in Kontakt mit dem statischen Druckregler zu bringen und zu halten, verbindet Block 212 das Heizelement 63 und den statischen Regler 61. In einigen (nicht gezeigten) Ausführungsformen kann sich das Heizelement 63 über ein zweites Ende 215 des statischen Druckreglers 61 erstrecken. Einige Ausführungsformen beinhalten mehr als ein (z. B. zwei, drei, vier) Heizelement 63, um den statischen Druckregler 61 zu erwärmen.
Gemäß 9 ist der statische Druckregler 61 ein passiver Druckregler. Das heißt, dass der Druck des statischen Druckreglers 61 festgesetzt ist und sich während eines Laufs des Systems 10 nicht ändert. In einigen Ausführungsformen ist der Druck am Eingang 220 auf einen Wert oberhalb des kritischen Drucks des mobilen Phasenmediums gesetzt. In einigen Ausführungsformen ist der Druck beispielsweise am Einlass 220 auf einen Druck eingestellt, der in einem Bereich von etwa 1500 bis 1070 psi liegt. In anderen Ausführungsformen ist der Druck auf einen Wert eingestellt, der innerhalb eines Bereichs von etwa 1400 bis 1150 psi, beispielsweise 1250 psi, liegt.
Um den Druck des statischen Druckreglers 61 einzustellen, ist der statische Druckregler 61 mit Schraube 230 versehen. In einer beispielhaften Ausführungsform strömt die mobile Phase, wie beispielsweise CO₂, durch den Einlass 220 und drückt auf den Sitz 225. Die Schraube 230 wird eingestellt, um den gewünschten Druck einzustellen, um so einen konstanten Druck auf den Sitz/die Spule 225 zu erreichen. Die mobile Phase bewegt sich um den Sitz 225 und tritt durch ein Loch 235 in die Mitte der Schraube 230 aus. Andere Auslasswege sind zusätzlich oder alternativ zu dem Loch 235 möglich.
Durch Einstellen des Drucks des statischen Druckreglers 61 auf einen Druck, der oberhalb des kritischen Drucks liegt, wird das mobile Phasenmedium in dem dynamischen Druckregler 57 in einer einzigen Phase (z. B. flüssige Phase) gehalten. Auf diese Weise wird der dynamische Druckregler nicht einer Phasenänderung ausgesetzt und er ist auch nicht einem zwei- oder mehrfachphasigen Material (z. B. Kombination von flüssiger Phase und Gasphase) ausgesetzt. Im Allgemeinen können dynamische Druckregler den Druck eines einphasigen Materials (z. B. ein Material mit einer im Wesentlichen konstanten Dichte) gleichmäßiger steuern. Indem die Phase des mobilen Phasenmediums in dem dynamischen durchweg flüssig gehalten wird, können Verbesserungen in der Druckregelung erreicht werden.
Zusätzlich zu der vorteilhaften Drucksteuerung stellt der zweistufige Druckregler der vorliegenden Technologie auch eine vorteilhafte Wärmeregulierung bereit. Beispielsweise ist ein Phasenwechsel einer Flüssigkeit in ein Gas eine endotherme Reaktion, die zu einem örtlich begrenzten Gefrieren führt. Durch Eingrenzen des Orts der Phasenänderung auf den statischen Druckregler 61 werden die schädlichen Effekte des Gefrierens örtlich begrenzt (z. B. tritt ein Gefrieren nur innerhalb des Orts des Phasenwechsels auf – dem statischen Druckregler 61). Ein Heizaufwand kann daher ebenfalls örtlich auf den statischen Druckregulator 61 begrenzt werden, wodurch sich die Heizanforderungen vereinfachen. Zusätzlich, d. h. für den Fall, dass das Heizelement 63 nicht in der Lage ist, die schädlichen Effekte der endothermen Reaktion entgegenzuwirken, muss lediglich der kostengünstige statische Druckregler 61 repariert oder ersetzt werden und nicht der teurere dynamische Druckregler 57.
Wie in den vorgenannten Figuren illustriert, wird der statische Druckregler im Allgemeinen auf einen Druck über dem kritischen Druck der mobilen Phase eingestellt, wodurch sichergestellt wird, dass die mobile Phase, wie beispielsweise CO₂, flüssig durch den dynamischen Regler fließt. Der dynamische Druckregler kann den Druck gleichmäßiger steuern, wenn die mobile Phase sowohl am Einlass als auch am Auslass flüssig ist. Wenn am Ausgang des dynamischen Druckreglers ein Gas vorliegt, können geringfügige Verringerungen einer Verengung die mobile Phase, z. B. CO₂, dazu zwingen, sich stromaufwärts des dynamischen Druckreglers in Gas zu verwandeln, was es unmöglich macht, den Druck akkurat zu steuern. Darüber hinaus ist gewährleistet, dass der statische Druckregler der Ort für eine Phasenänderung ist. Da die Phasenänderung von CO₂ endotherm ist, verhindert die Kontrolle des Orts der Phasenänderung Kondensation, Frost, Verstopfung und Sputtern sowie Druckstörungen und -schwankungen innerhalb des druckbeaufschlagten Strömungssystems.
Zur Beschreibung der beispielhaften Ausführungsformen wurde zu Klarheitszwecken eine spezifische Terminologie verwendet. Zu Zwecken der Beschreibung soll jeder spezifische Terminus alle technischen und funktionellen Äquivalente beinhalten, die in ähnlicher Weise wirken, um einen ähnlichen Zweck zu erfüllen. Weiterhin können in Fällen, in denen eine bestimmte beispielhafte Ausführungsform eine Vielzahl von Systemelementen, Vorrichtungskomponenten oder Verfahrensschritten beinhaltet, diese Elemente, Komponenten oder Schritte durch ein einzelnes Element, eine einzelne Komponente oder einen einzelnen Schritt ersetzt werden. Entsprechend kann ein einzelnes Element, eine einzelne Komponente oder ein einzelner Schritt durch eine Vielzahl von Elementen, Komponenten oder Schritten, die dem gleichen Zweck dienen, ersetzt werden. Während beispielhafte Ausführungsformen veranschaulicht und unter Bezugnahme auf spezielle Ausführungsformen beschrieben wurden, so wird der Fachmann auf diesem Gebiet erkennen, dass vielfältige Substitutionen und Änderungen in Form und Detail vorgenommen werden können, ohne dass der Schutzbereich der Erfindung verlassen wird. Weiterhin sind andere Funktionen und Vorteile ebenfalls vom Schutzumfang der Erfindung umfasst.

Claims

Verfahren zur Steuerung des Drucks einer mobilen Phase in einem chromatographischen System, umfassend: Führen einer mobilen Phase in einen ersten Regler in einem ersten Phasenzustand; Verändern des Drucks innerhalb des ersten Reglers, während der erste Phasenzustand aufrechterhalten bleibt; Führen der mobilen Phase in einen zweiten Regler; Bewirken, dass sich der erste Phasenzustand in einen zweiten Phasenzustand ändert, der sich von dem ersten Phasenzustand in dem zweiten Regler unterscheidet; Erwärmen eines Elements vor dem zweiten Regler, innerhalb des zweiten Reglers oder nach dem zweiten Regler oder einer Kombination davon, und zwar auf eine Temperatur, die ausreichend ist, um die mobile Phase oberhalb einer Temperatur von etwa 0°C zu halten; und Führen der mobilen Phase durch das Element.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Erwärmen vor dem zweiten Regler erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Erwärmen innerhalb des zweiten Reglers erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Erwärmen vor und innerhalb des zweiten Reglers erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die mobile Phase CO₂ umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der erste Phasenzustand ein überkritischer Phasenzustand ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der erste Phasenzustand ein flüssiger Phasenzustand ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der zweite Phasenzustand ein gasförmiger Phasenzustand ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Erwärmen des Elements auf die innere Temperatur die mobile Phase auf einer Temperatur über dem Gefrierpunkt des Systems hält.
Vorrichtung zum Steuern des Drucks einer mobilen Phase in einem chromatographischen System, umfassend: einen ersten Druckregler mit einem Aktor, um den Druck-Output zu steuern; einen zweiten Druckregler mit einer inneren Fläche, die einen Druckabfall einer mobilen Phasensubstanz erlaubt; und ein Heizelement, das vor dem zweiten Druckregler, innerhalb des zweiten Druckreglers oder nach dem zweiten Druckregler angeordnet ist oder gemäß entsprechenden Kombinationen davon angeordnet ist, derart, dass das Heizelement konfiguriert ist, um die mobile Phase oberhalb einer Temperatur von etwa 0°C zu halten.
Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei das Heizelement konfiguriert ist, die mobile Phase auf oder oberhalb der Taupunkttemperatur des chromatographischen Systems zu halten.
Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei der zweite Druckregler ein zweites Heizelement aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei das chromatographische System ein CO₂-basiertes chromatographisches System ist.