DE112011105207T5

DE112011105207T5 - Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung

Info

Publication number: DE112011105207T5
Application number: DE112011105207.3T
Authority: DE
Inventors: Kazuo Ono; Tatsuo Nakagawa; Takayuki Kawahara; Riichiro Takemura; Yoshimitsu Yanagawa; Akira Kotabe
Original assignee: Hitachi Ltd
Current assignee: Hitachi Ltd
Priority date: 2011-05-31
Filing date: 2011-05-31
Publication date: 2014-07-17
Also published as: WO2012164679A1; JPWO2012164679A1; JP5770278B2; US9725753B2; US20140154790A1

Abstract

Bereitgestellt wird eine Vorrichtung, die auf der Grundlage eines Messergebnisses für einen Strom mit einem niedrigen Wert und einer breiten Verteilung die Zusammensetzung von biologischen Molekülen identifiziert, die einen Nanopartikelweg passieren. Diese Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung ermittelt einen Stromwert durch Anlegen eines elektrischen Felds an Biomoleküle, die durch einen Spalt zwischen einer ersten Elektrode und einer zweiten Elektrode hindurchtreten, und identifiziert die Struktur der Biomoleküle durch Integrieren des Stromwertes und Vergleichen mit einem Referenzwert.

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung, die Biomolekülinformationen erfasst und diese analysiert.
Stand der Technik
Mit der Weiterentwicklung der Halbleiter-Mikrobearbeitungstechniken ist es möglich geworden, Bearbeitungsvorgänge im Nanometerbereich (nm) durchzuführen. Unter Verwendung dieser Techniken ist eine Technologie zur Untersuchung von Biomolekülen im Nanomaßstab wie etwa DNS-Molekülen (Desoxyribonukleinsäure), die genetische Informationen tragen, entwickelt worden.
58 zeigt ein Diagramm mit einem Strukturbeispiel eines DNS-Moleküls. Ein DNS-Molekül besteht aus vier Arten von Basen (Adenin (A), Thymin (T), Guanin (G) und Cytosin (C)), die an eine Polynukleotidkette gekoppelt sind.
59 zeigt ein Diagramm mit der Helix-Struktur eines DNS-Moleküls. Wie in 59(a) gezeigt, ist bekannt, dass ein DNS-Molekül eine aus zwei Ketten bestehende Doppelhelix-Struktur aufweist. A und T bzw. G und C bilden Paare und sind durch Wasserstoffbrückenbindungen in den Basen der jeweiligen Ketten gekoppelt. Wenn die Doppelhelix-Struktur gebildet ist, sind diese Basenpaare mit einem Abstand von etwa 0,34 nm von der Polynukleotidkette angeordnet. Sind die beiden Ketten nicht gekoppelt und bilden einzelne Ketten, sind die Basen mit einem Abstand von etwa 0,7 nm angeordnet.
Im Einzelnen erreichen die Halbleiter-Mikrobearbeitungstechniken das technische Niveau der Bearbeitung von Nanostrukturen, die so klein sind wie die inneren Strukturen von DNS-Molekülen, die ein Beispiel für Biomoleküle sind. Daher ist es möglich, die Eigenschaften von Biomolekülen entsprechend den elektrischen oder mechanischen Eigenschaften von Halbleitern zu untersuchen.
59(b) zeigt ein Diagramm einer aus 59(a) extrahierten einzelnen Kette. 59(c) zeigt ein schematisches Diagramm der einzelnen Kette, in dem die Helix-Struktur abgewickelt ist. In dieser Beschreibung wird eine einzelne Kette in einigen Fällen auch wie in 59(d), (e) und (f) gezeigt dargestellt.
Aufgrund der alternden Gesellschaft besteht ein gesellschaftlicher Bedarf an einem detaillierten Gesundheitsmanagement oder einer entsprechenden Gesundheitsfürsorge auf der Grundlage persönlicher genetischer Informationen. Daher ist eine Technologie für die kostengünstige und schnelle Analyse persönlicher genetischer Informationen unter Verwendung von Halbleiter-Mikrobearbeitungstechniken und Halbleitertechniken entwickelt worden. Weil die Wirkungen von Arzneimitteln oder Behandlungsverfahren für Gesundheitszustände von persönlichen genetischen Informationen abhängig sind, zielt die Entwicklung darauf ab, die medizinische Versorgung entsprechend den persönlichen Merkmalen durch die Analyse persönlicher genetischer Informationen zu fördern.
60 und 61 zeigen Diagramme mit Konfigurationsbeispielen für eine DNS-Analysevorrichtung. Diese Vorrichtung führt zum Beispiel eine Einketten-DNS oder -RNS (Ribonukleinsäure) zu einem schmalen Spalt oder einem Durchgangsloch, die mittels Halbleiter-Mikrobearbeitungstechnik gebildet worden sind, misst elektrische Ströme, die durch eine an dem Spalt oder dem Durchgangsloch angebrachte Elektrode fließen und analysiert die Strukturen oder Eigenschaften der DNS oder RNS anhand der Messergebnisse derselben. Im Folgenden wird der schmale Spalt oder das Durchgangsloch, durch das die DNS oder RNS hindurchtritt, als Nanomolekülweg bezeichnet. Neben DNS oder RNS könnten auch allgemeine Biopolymere wie etwa Enzyme oder bestimmte Arten von Bakterien Untersuchungsziele für die Vorrichtung sein.
60 zeigt ein Diagramm mit einem Konfigurationsbeispiel für eine DNS-Analysevorrichtung, in der DNS Durchgangslöcher (Nanoporen) passiert, die durch Halbleiter-Mikrobearbeitungstechnik gebildet sind. 60(a) zeigt eine Aufsicht,
60(b) eine Schnittansicht entlang der Linie A-A' in 60(a) und 60(c) eine Schnittansicht entlang der Linie B-B' in 60(a).
In 60(a) ist der Nanomolekülweg als ein Loch ausgebildet, in dem ein Teil der Si-Ebene zum Beispiel zur Rückseite hin durchstoßen ist. Hat der Nanomolekülweg eine kreisförmige Form, beträgt der Durchmesser des Lochs etwa 1,5 nm bis 3 nm. Wie in 60(b) gezeigt, schließen die Elektroden T1 und T2 den Nanomolekülweg im Sandwich ein und sind ihrerseits durch die Dünnschichten S1 und S2 im Sandwich eingeschlossen. Wie in 60(c) gezeigt, sind andere Teile als die Elektroden T1 und T2 mit einer Dünnschicht S0 gefüllt. Die Dünnschichten S0, S1 und S2 sind zum Beispiel aus Silizium, Siliziumoxid oder Siliziumnitrid gebildet. Die Elektroden T1 und T2 sind aus Titannitrid oder Gold gebildet.
61 zeigt ein Diagramm mit einem Konfigurationsbeispiel für eine DNS-Analysevorrichtung, in der DNS einen schmalen Spalt (Nanospalt) passiert, der mittels Halbleiter-Mikrobearbeitungstechnik zwischen den Elektroden T1 und T2 gebildet ist. 61(a) zeigt eine Aufsicht und 61(b) zeigt eine Schnittansicht entlang der Linie A-A' in 61(a). Wie in 61(a) gezeigt, bilden die im Sandwich von den Dünnschichten S1 und S2 eingeschlossenen Elektroden T1 und T2 einen Nanomolekülweg als den schmalen Spalt auf der Dünnschicht S0, die als die Unterseite des Wegs dient.
Die nachstehend angegebene Patentliteratur 1 beschreibt eine Vorrichtung, in der ein Mikrospalt zwischen zwei Elektroden mit einem ähnlichen Aufbau wie in 61 vorgesehen ist und die Vorrichtung elektrische Tunnelströme erfasst, die fließen, wenn DNS den Spalt passiert. In Patentliteratur 1 sind zwei Elektroden in zwei Richtungen senkrecht zu zwei einander zugewandten Elektroden angeordnet, so dass Basen der DNS mit einer gewünschten Geschwindigkeit durchlaufen, und Spannungen werden an die Elektroden angelegt, um elektrische Felder zu erzeugen. Das elektrische Feld kann die Geschwindigkeit steuern, mit der die Basen der DNS den Spalt passieren.
Die nachstehend angegebene Patentliteratur 2 beschreibt eine Vorrichtung, in der DNS durch ein Mikroloch mit einem Aufbau ähnlich wie in 60 hindurchtritt. In Patentliteratur 2 weist das Mikroloch selbst keine Elektroden auf, und Elektroden sind über und unter dem Mikroloch angeordnet. Die elektrischen Ströme, die durch die Elektroden fließen, sind je nach Art der vier Basen in der DNS unterschiedlich. Daher ist es möglich, die Art der durch das Mikroloch hindurchtretenden Basen durch Vergleichen des elektrischen Stroms mit vorbereiteten Tabellendaten zu bestimmen.
62 zeigt ein Diagramm mit einem Beispiel für elektrischen Strom, der zu zwei Elektroden mit einem Mikrospalt fließt oder zu zwei Elektroden, die einer Öffnungsrichtung eines Mikrolochs zugewandt sind. 62 zeigt schematisch 3 der nachstehend angegebenen Nicht-Patentliteratur 1. Die horizontale Achse gibt den Betrag des elektrischen Stroms an, der zwischen den zwei Elektroden fließt, und die vertikale Achse gibt die Auftretenshäufigkeit des elektrischen Stroms für jede Messung an.
Wie in 62 gezeigt, verteilt sich der durch die zwei Elektroden fließende elektrische Strom im Verhältnis zu der Messung. Darüber hinaus überlappen sich große Teile der vier Basen. Alle Verteilungen der vier Basen verteilen sich über mehr als fünf Stellen. Die Verteilung wird aufgrund des Positionsverhältnisses zwischen den Basenmolekülen und den Elektroden, dem Verhältnis zwischen der Richtung der Basenmoleküle und den Elektroden, der Bewegung der Basenmoleküle bezogen auf die Nukleotidkette, die thermische Erschütterung der Basenmoleküle, die durch das elektrische Feld der Elektrode verursachte Orientierung oder Erschütterung der DNS-Moleküle und dergleichen verursacht. Nicht-Patentliteratur 1 beschreibt, dass derartige Verteilungen entstehen. Sie beschreibt jedoch nicht im Einzelnen, wie die jeweiligen Basen entsprechend den Verteilungen mit überlappenden Teilen identifiziert werden.
Zitierliste
Patentliteratur

Patentliteratur 1: US-Patent Nr. 6905586
Patentliteratur 2: US-Patentschrift 2010/0331194

Nicht-Patentliteratur

Nicht-Patentliteratur 1: Johan Lagerqvist, Michael Zwolak und Massimiliano Di Ventra, „Fast DNA Sequencing via Transverse Electronic Transport”, NANO LETTERS 2006, Vol. 6, Nr. 4, S. 779–782

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Technisches Problem
Wie vorstehend erwähnt, unterscheidet sich der elektrische Strom, der durch die zwei Elektroden für die Analyse von Biomolekülstrukturen fließt, im Verteilungs-Peak und in der Form für jede der Basen. Die Verteilung verteilt sich über mehrere Stellen, und der Absolutwert des elektrischen Stroms liegt im Bereich von Nano- oder Picoampere. Patentliteratur 1 und 2 sowie Nicht-Patentliteratur 1 beschreiben keine Messverfahren, die diese Bedingungen berücksichtigen.
Die vorliegende Erfindung ist gemacht worden, um das vorstehend beschriebene Problem zu lösen, und ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Vorrichtung, die Nanomolekülstrukturen, die Nanomolekülwege passieren, entsprechend den Messergebnissen für elektrische Ströme mit eine breiten Verteilung und kleinen Werten wie vorstehend beschrieben identifiziert.
Lösung des Problems
Die Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung nach der vorliegenden Erfindung legt ein elektrisches Felds an ein Biomolekül an, das einen Spalt zwischen einer ersten und einer zweiten Elektrode passiert bzw. durch diesen hindurchtritt, um einen elektrischen Stromwert zu erfassen, und identifiziert eine Biomolekülstruktur durch Integrieren des elektrischen Stromwertes und Vergleichen des integrierten Wertes mit einem Referenzwert.
Vorteilhafte Wirkungen der Erfindung
Mit einer Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung nach der vorliegenden Erfindung ist es möglich, Biomolekülstrukturen genau zu identifizieren.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt ein Konfigurationsdiagramm einer Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach einer Ausführungsform 1.
2 zeigt ein Diagramm mit einer Detailkonfiguration in der Umgebung des Nanomolekülwegs in der Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100.
3 zeigt ein Diagramm mit einer Beziehung zwischen der durch die Integrierschaltung IT1 akkumulierten Ladung und der Anzahl der Integrationen.
4 zeigt ein Diagramm mit einer Beziehung zwischen der durch die Integrierschaltung IT1 akkumulierten Ladung und der Anzahl der Integrationen in einem Fall, wo die Zeitkonstante, die die elektrische Stromverteilung verursacht, kleiner ist als die in 3.
5 zeigt ein Diagramm mit einer Konfiguration einer Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 2.
6 zeigt ein Diagramm des Betriebs der Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 2.
7 zeigt eine Korrespondenztabelle, die angibt, wie die Ausgänge SAO<0> bis SAO<2> des Messverstärkers SA und die Ausgänge RO<0> bis R0<1> der Logikschaltung LOGIC die Art der Basen beschreiben.
8 zeigt ein Konfigurationsdiagramm einer Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach einer Ausführungsform 3.
9 zeigt ein Diagramm mit einer Schaltungssimulation für den Betrieb der Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 3 mit der elektrischen Stromverteilung wie in 62.
10 zeigt eine Korrespondenztabelle zwischen den Werten der Ausgänge SAO0 bis SAO2 und den Arten der Basen.
11 zeigt ein Diagramm, wie zwei DNS-Ketten in einzelne Ketten unterteilt sind.
12 zeigt ein Diagramm mit einer Beziehung zwischen der elektrischen Stromverteilung der vier Basen und den vorstehend beschriebenen Paaren.
13 zeigt ein Konfigurationsdiagramm mit der Umgebung des Nanomolekülwegs in der Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 4.
14 zeigt ein Diagramm, wie die Basen entsprechend dem anhand von 12 beschriebenen Wissen identifiziert werden.
15 zeigt ein Diagramm mit einer Konfiguration einer Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 5.
16 zeigt ein Diagramm mit einem Betriebsbeispiel der Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 5.
17 zeigt ein Diagramm mit einem Betriebsbeispiel der Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 5.
18 zeigt ein Diagramm mit Konfigurationen in der Umgebung eines Nanomolekülwegs in einer Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach einer Ausführungsform 6.
19 zeigt ein vereinfachtes Diagramm einer Schaltungskonfiguration einer Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach einer Ausführungsform 7.
20 zeigt ein Schaltungsdiagramm, in dem eine Integrierschaltung zu der Schaltungskonfiguration in 19 hinzugefügt ist.
21 zeigt ein Diagramm mit einem Schaltungskonfigurationsbeispiel von dem Nanomolekülweg bis zu dem logarithmischen Verstärker AMP in 20.
22 zeigt ein Diagramm mit einem Betriebsbeispiel der Vorspannungs-/Probennahmeeinheit und der ersten Stufe in 21.
23 zeigt ein Diagramm zum Vergleich der Rauschkennwerte des offenen Regelkreises ohne Rückkopplungskondensator mit den Rauschkennwerten des geschlossenen Regelkreises mit Rückkopplungskondensator.
24 zeigt ein beispielhaftes Diagramm eines Verstärkers in geschlossener Regelkreiskonfiguration mit Rückkopplungskondensator.
25 zeigt ein Diagramm mit einem weiteren Schaltungskonfigurationsbeispiel der zweiten Stufe.
26 zeigt ein Diagramm mit einer Beziehung zwischen der Lesefehlerrate für das Lesen der Basen und der Anzahl der Integrationen für Fälle, in denen in der zweiten Stufe ein linearer Verstärker bzw. ein logarithmischer Verstärker verwendet wird.
27 zeigt ein Diagramm mit einer Konfiguration einer von der Logikschaltung LOGIC ausgeführten Basenart-Bestimmungslogik nach der Ausführungsform 8.
28 zeigt ein Diagramm der Veränderungen in der elektrischen Stromverteilung aufgrund des Verstärkungsfehlers (Verstärkungsschwankung) des Verstärkers.
29 zeigt ein Prozessblockdiagramm, das einen Prozess beschreibt, der von der Logikschaltung LOGIC in der Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 9 ausgeführt wird.
30 zeigt ein Diagramm mit einem weiteren Konfigurationsbeispiel für die Durchführung des Kalibrierungsvorgangs.
31 zeigt ein Diagramm mit einem weiteren Konfigurationsbeispiel für die als Referenzeingabe verwendeten Basen.
32 zeigt ein Diagramm mit einer Konfiguration des Nanomolekülwegs nach der Ausführungsform 10.
33 zeigt ein Diagramm mit einem Konfigurationsbeispiel für den Nanomolekülweg nach einer Ausführungsform 11.
34 zeigt ein Diagramm mit einem Konfigurationsbeispiel, bei dem mehrere Elektroden in der Dickenrichtung des als ein Durchgangsloch ausgebildeten Nanomolekülwegs angeordnet sind.
35 zeigt ein Diagramm mit einem Konfigurationsbeispiel, bei dem mehrere Elektroden zum Transport der DNS-Ketten in der Dickenrichtung vorgesehen sind.
36 zeigt ein Diagramm mit den elektrischen Spannungen, die in dem in 35 gezeigten Nanomolekülweg entstehen.
37 zeigt ein Diagramm mit einer weiteren Konfiguration von Elektroden zum Erfassen der elektrischen Ströme, die durch die Basen fließen.
38 zeigt ein Diagramm mit einem Konfigurationsbeispiel für den Nanomolekülweg nach einer Ausführungsform 12.
39 zeigt ein Diagramm mit einem Beispiel für die in 38 gezeigten Materialien D1 bis D5.
40 zeigt ein Diagramm mit einem Beispiel, bei dem die Modifizierungsschichten D11 und D12 aus unterschiedlichen Materialien gebildet sind.
41 zeigt ein Diagramm mit einem Beispiel, bei dem mehrere Elektroden und Modifizierungsschichten in dem Nanomolekülweg vorgesehen sind.
42 zeigt ein Diagramm mit einem Konfigurationsbeispiel, bei dem eine der Elektroden in einem Paar als eine gemeinsame Elektrode modifiziert ist.
43 zeigt ein Diagramm mit einer Verteilung der elektrischen Basenströme in Fällen, bei denen die Vorspannungen 0,1 V bzw. 1 V betragen.
44 zeigt ein Diagramm, wie die Verteilung der elektrischen Basenströme je nach Temperatur schwankt.
45 zeigt ein Diagramm mit einer Spannungsfrequenz, wenn der Ausgang des elektrischen Basenstroms seinen Höchstwert erreicht.
46 zeigt ein Diagramm, das angibt, dass die Spannungsfrequenzen, die den maximalen Ausgang des elektrischen Basenstroms liefern, für die jeweilige Basenart unterschiedlich sind.
47 zeigt ein Diagramm mit einer Positionsbeziehung zwischen dem Nanomolekülweg und den Elektroden.
48 zeigt ein Diagramm, in dem der Nanomolekülweg in 47 extrahiert ist.
49 zeigt eine Schnittansicht des Nanomolekülwegs und des in 47 gezeigten Elektrodenteils.
50 zeigt ein Diagramm mit einer Konfiguration von Peripheriegeräten in der Umgebung des Nanomolekülwegs.
51 zeigt ein Diagramm mit einer Konfiguration von Peripheriegeräten in der Umgebung der Vorrichtung NPH.
52 zeigt ein Diagramm mit einem Konfigurationsbeispiel, bei dem die Vorrichtung NPH als die Haupteinheit von der Vorrichtung NPB abgenommen werden kann.
53 zeigt ein Diagramm mit einem Konfigurationsbeispiel für ein Schaltungssubstrat in der Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100.
54 zeigt ein Diagramm mit einem Beispiel, bei dem jede der in 53 gezeigten Lagen abnehmbar ist.
55 zeigt ein Diagramm mit einem weiteren Konfigurationsbeispiel für den abnehmbaren Teil.
56 zeigt ein Diagramm mit einem Konfigurationsbeispiel unter Verwendung einer Siliziumdurchkontaktierung (through silicon via – TSV) für die elektrische Verbindung der jeweiligen in 53 bis 56 beschriebenen Schichten.
57 zeigt ein Diagramm mit einer Konfiguration einer Siliziumdurchkontaktierung.
58 zeigt ein Diagramm mit einem Strukturbeispiel eines DNS-Moleküls.
59 zeigt ein Diagramm mit der Helix-Struktur eines DNS-Moleküls.
60 zeigt ein Diagramm mit einem Konfigurationsbeispiel für eine DNS-Analysevorrichtung, in der DNS Durchgangslöcher (Nanoporen) passiert, die mittels Halbleiter-Mikrobearbeitungstechnik gebildet sind.
61 zeigt ein Diagramm mit einem Konfigurationsbeispiel für eine DNS-Analysevorrichtung, in der DNS einen schmalen Spalt (Nanospalt) passiert, der mittels Halbleiter-Mikrobearbeitungstechnik zwischen den Elektroden T1 und T2 gebildet ist.
62 zeigt ein Diagramm mit einem Beispiel für den elektrischen Strom, der zu zwei Elektroden mit einem Mikrospalt fließt oder zu zwei Elektroden, die einer Öffnungsrichtung eines Mikrolochs zugewandt sind.
BESCHREIBUNG DER AUSFÜHRUNGSFORMEN
Ausführungsform 1
1 zeigt ein Konfigurationsdiagramm einer Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach einer Ausführungsform 1 der vorliegenden Erfindung. T1 und T2 sind Elektroden. Der Spalt zwischen den Elektroden T1 und T2 bildet einen Teil eines Nanomolekülwegs (Nanopore). Eine Einketten-DNS wird durch den Nanomolekülweg geleitet. Die Einketten-DNS enthält vier Arten von Basen. Die Sequenz der Basen transportiert genetische Informationen. Die Elektrode T1 ist geerdet. Die Elektrode T2 ist mit einer Integrierschaltung IT1 verbunden. Der elektrische Strom zwischen den Elektroden T1 und T2 ist unterschiedlich je nach Art der Basen der DNS zwischen den Elektroden T1 und T2.
Die Integrierschaltung IT1 umfasst theoretisch einen Widerstand R1, einen Kondensator T1 und einen Operationsverstärker OP1. Die Integrierschaltung IT1 integriert den elektrischen Strom zwischen den Elektroden T1 und T2 und gibt das Ergebnis an einen Verstärker AMP aus. Der Ausgang aus dem Verstärker ist O. Der Ausgang O wird in einen Vergleicher CM eingegeben.
Der Vergleicher CM umfasst die Messverstärker SA0, SA1 und SA2. Die Ausgänge dieser Messverstärker sind SAO0, SAO1 bzw. SAO2. Jeder Messverstärker vergleicht die jeweilige Referenzspannung Vref0, Vref1 bzw. Vref2 mit dem Ausgang O des Verstärkers AMP und erfasst dadurch unterschiedliche Spannungen für jede der vier Basen. Die erforderliche Integrationszeit zum Bestimmen der Art einer Base beträgt etwa 10 μs.
2 zeigt ein Diagramm mit einer Detailkonfiguration in der Umgebung des Nanomolekülwegs in der Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100. Die Elektroden T1 und T2 sind an eine Stromquelle angeschlossen und sind weiter an ein Amperemeter zur Messung elektrischer Ströme angeschlossen. Der elektrische Strom, der durch die Einketten-DNS fließt, ist I. Wie anhand von 62 beschrieben, ist dieser elektrische Strom verteilt.
Die anhand von 62 beschriebene Verteilung wird im Folgenden ergänzt. Die horizontale Achse in 62 gibt die Menge des elektrischen Stroms I an, der zwischen den zwei Elektroden fließt, und ist mit einer logarithmischen Achse dargestellt. Die vertikale Achse gibt die Auftretenshäufigkeit des elektrischen Stroms für jede Messung an und ist mit einer linearen Achse dargestellt. A, T, G und C sind Arten von Basen, die zwischen den Elektroden hindurchgetreten sind. Eine Messung wird zum Beispiel durch Anlegen einer elektrischen Spannung von 1 V zwischen den Elektroden T1 und T2 für eine Dauer von 1 ns durchgeführt, um das Fließen eines elektrischen Stroms zu bewirken. Diese Messung wird mehrfach wiederholt, um elektrische Stromwerte zu erfassen, die auf der horizontalen Achse angegeben werden, und die Auftretenshäufigkeit des elektrischen Stromwertes wird auf der vertikalen Achse angegeben.
Wie aus 62 ersichtlich, weist jede der vier Basen unterschiedliche Verteilungen auf. Die Streuung σ der Verteilung und der elektrische Stromwert μ entsprechend der höchsten Häufigkeit sind für jede der vier Basen unterschiedlich. Darüber hinaus sind die Verteilungskurven nicht getrennt, und die den jeweiligen Basen entsprechenden Verteilungen überlappen einander. Wenn zum Beispiel C oder T die Elektroden passieren, weisen diese daher in manchen Fällen denselben elektrischen Stromwert auf, was die genaue Identifizierung der Base verhindern kann.
In der Ausführungsform 1 ist zur Lösung des vorstehend beschriebenen Problems die Integrierschaltung IT1 vorgesehen, die den durch die Elektrode T2 fließenden elektrischen Stromwert integriert. Die Integrierschaltung IT1 ist eine Schaltung, die elektrische Ladungen entsprechend einem Produkt aus einem elektrischen Strom, der bei einer Messung fließt, und dessen Messzeit akkumuliert. Das kumulierte Ergebnis der Integrierschaltung IT1 kann in Form von Spannungsänderungen ausgelesen werden. Alternativ kann das kumulierte Ergebnis in Form von Spannungsänderungen ausgelesen werden, indem elektrische Ströme kontinuierlich fließen gelassen werden und der elektrische Stromwert mit der Messzeit integriert wird, um elektrische Ladungen zu akkumulieren.
3 zeigt ein Diagramm mit einer Beziehung zwischen der durch die Integrierschaltung IT1 akkumulierten Ladung und der Anzahl der Integrationen. Bei einer Messung wird ein Produkt aus einem elektrischen Stromwert und dessen Messzeit berechnet. Die Anzahl der Messungen, das heißt die Anzahl der Integrationen, ist auf der horizontalen Achse aufgetragen. Die akkumulierte elektrische Ladung für jede Anzahl der Integrationen ist auf der vertikalen Achse aufgetragen. Fließt der elektrische Strom kontinuierlich, entspricht die horizontale Achse der Integrationszeit.
Weil der durch die Elektrode fließende elektrische Strom eine Verteilung aufweist, variiert ein elektrischer Stromwert bei einer Messung stochastisch in der Verteilung. Daher nimmt unter Heranziehung der Base A als ein Beispiel die akkumulierte elektrische Ladung Werte zwischen den höchsten und den niedrigsten elektrischen Strömen in der Verteilung an, wenn die Anzahl der Integrationen klein ist. Wird die Anzahl der Integrationen groß, konvergiert die akkumulierte elektrische Ladung fast in einer einzigen Linie. Dies liegt daran, dass die elektrischen Stromwerte, die stochastisch in der Verteilung vorliegen, gleichmäßig erscheinen, weil die Anzahl der Integrationen groß wird. Dies gilt auch für andere Basen.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben festgestellt, dass der konvergierte Wert je nach den Basen unterschiedlich ist und dass die konvergierten Werte klar voneinander unterschieden werden können. Daher können, auch wenn die für jede Base gemessenen elektrischen Ströme eine Verteilung aufweisen und die Kurven einander überlappen, die Basen durch Unterscheidung der konvergierten Werte identifiziert werden. Also kann, weil die Integrierschaltung IT1 elektrische Spannungswerte aufweist, die je nach der akkumulierten elektrischen Ladung jeder der vier Basen entsprechen, der Vergleicher CM mit drei Referenzspannungen die Base identifizieren, die dem elektrischen Spannungswert entspricht.
Zu beachten ist, dass die Geschwindigkeit, mit der die akkumulierte elektrische Ladung bezogen auf die Anzahl der Integrationen konvergiert, sich nach der Zeitkonstanten des Ereignisses richtet, das die elektrische Stromverteilung verursacht. Dies liegt daran, dass das Ereignis, das zu dem gemessenen elektrischen Strom beiträgt, je nach Temperatur, Lösungsmittel und angelegter Spannung unterschiedlich ist.
4 zeigt ein Diagramm mit einer Beziehung zwischen der durch die Integrierschaltung IT1 akkumulierten Ladung und der Anzahl der Integrationen in einem Fall, wo die Zeitkonstante, die die elektrische Stromverteilung verursacht, kleiner ist als die in 3. Wie aus 4 ersichtlich, ist beim Vergleich der Anzahl der Integrationen, die zum Konvergieren der akkumulierten elektrischen Ladung erforderlich sind, A das kleinste, gefolgt von G, T und C in dieser Reihenfolge. In diesem Fall, wenn die akkumulierte elektrische Ladung durch Umwandeln in elektrische Spannungen ausgelesen wird, erreichen A, G, T bzw. C in dieser Reihenfolge die elektrische Referenzspannung (VREF). Anhand dieser Charakteristik können die Basen unter Verwendung der Anzahl der Integrationen oder der Integrationszeit, nach denen die elektrische Spannung die elektrische Referenzspannung VREF erreicht, unterschieden werden.
Ausführungsform 1 – Zusammenfassung
Wie bisher diskutiert, integriert die Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 1 den elektrischen Strom, der durch die Elektrode T2 fließt, und identifiziert Biomolekülstrukturen anhand der Anzahl der Integrationen oder der Integrationszeit, nach denen die elektrische Spannung, die die durch die Integrierschaltung IT1 akkumulierte elektrische Ladung angibt, die elektrische Referenzspannung VREF erreicht. Dies ermöglicht die Identifizierung von Biomolekülstrukturen in dem Nanomolekülweg, auch wenn der gemessene elektrische Stromwert klein ist, die Verteilung weit gestreut ist und die Verteilung überlappt.
Darüber hinaus ist es mit der Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 1 möglich, Informationen (Basenanordnung im Falle von DNS) von Biomolekülen wie DNS, in denen die durch Messung erfassten Daten verteilt sind, schnell und genau zu analysieren. Dies ermöglicht die Förderung der persönlichen medizinischen Versorgung, bei der Gesundheitsmanagement oder Gesundheitsfürsorge auf der Grundlage persönlicher biologischer Informationen oder genetischer Informationen erfolgen.
Ausführungsform 2
In 4 der Ausführungsform 1 ist beschrieben, dass die Basen anhand der Anzahl der Integrationen oder der Integrationszeit, nach denen die elektrische Spannung, die der akkumulierten elektrischen Ladung der Integrierschaltung IT1 entspricht, die elektrische Referenzspannung VREF erreicht. In einer Ausführungsform 2 der vorliegenden Erfindung wird ein Konfigurationsbeispiel beschrieben, mit dem dieselbe Konfiguration für die Integrationszeit erzielt wird.
5 zeigt ein Diagramm mit einer Konfiguration einer Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 2. Ein Treiber D1 ist eine Schaltung, die die Elektroden T1 und T2 ansteuert. Der Eingang des Treibers D1 ist RENB und der Ausgang ist REN. Der Ausgang REN ist an die Elektrode T1 angeschlossen.
Eine elektrische Stromquellenschaltung VGEN gibt eine elektrische Vorladungsspannung VPRE, eine elektrische Vorspannungsreferenzspannung VREAD und die elektrische Referenzspannung VREF aus. Die Elektrode T2 gibt ein Ausgangssignal VOUT aus. Ein Kondensator C, eine Vorladungsschaltung CPRE und ein Messverstärker SA sind an die Ausgangsanschlüsse der Elektrode T2 angeschlossen. Der Messverstärker SA ist eine Schaltung, die die Art der Basen anhand des elektrischen Spannungswertes des Ausgangs VOUT bestimmt. Die elektrische Vorladungsspannung VPRE und ihr Steuersignal VPREB werden in die Vorladungsschaltung CPRE eingegeben. Das Ausgangssignal VOUT wird auch in eine elektrische Vorspannungsanlegeschaltung RVGEN eingegeben. Die elektrische Vorspannungsanlegeschaltung RVGEN gibt entsprechend dem Ausgang VOUT und der elektrischen Vorspannungsreferenzspannung VREAD eine elektrische Vorspannung RV zu der Zeit, wo elektrischer Strom durch die Basen fließt, an die Treiberschaltung D1 aus.
Der Messverstärker SA vergleicht die elektrische Referenzspannung VREF mit dem Ausgang VOUT. Der Messverstärker SA umfasst drei Verstärker. Der elektrische Referenzwert VREF und der Ausgang VOUT werden in jeden der Verstärker eingegeben. Die Ausgänge der jeweiligen Verstärker sind SAO<0>, SAO<1> und SAO<2>. Die Steuersignale für jeden Verstärker sind SE<0:2>. Das Steuersignal SE legt den Zeitpunkt fest, an dem der Ausgang VOUT mit der elektrischen Referenzspannung VREF verglichen wird. Einzelheiten werden später unter Bezugnahme auf 6 beschrieben.
Die Ausgänge von den drei Verstärkern werden als digitale Ausgänge an eine Logikschaltung LOGIC ausgegeben. Die Logikschaltung LOGIC führt eine logische Operation durch, die später anhand von 7 beschrieben wird, um die logischen Ausgänge RO<0> und RO<1> auszugeben. Weil zur Bestimmung von vier Basen zwei Informationselemente erforderlich sind, sind die Ausgänge RO<0> und RO<1> vorgesehen. Ein Steuersignal ROEN ist ein Steuersignal für die Logikschaltung LOGIC.
6 zeigt ein Diagramm des Betriebs der Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 2. Nachdem das Vorladen des Ausgangs VOUT abgeschlossen ist und das Vorladungssteuersignal PREB einen niedrigen Pegel annimmt, wird der Treiber D1 aktiviert, um den Ausgang REN auszugeben. Elektrische Ströme entsprechend den Arten der Basen fließen durch die Elektrode T2, um den Ausgang VOUT zu ändern. Dieser elektrische Strom weist eine Verteilung auf, weshalb die Änderung des elektrischen Spannungswertes entsprechend der durch Zeitintegration konvergierten akkumulierten elektrischen Ladung je nach Art der Basen unterschiedlich ist. Wie unter Bezugnahme auf 4 für die Ausführungsform 1 beschrieben, kann die Art der Basen durch den Zeitunterschied identifiziert werden, mit dem der elektrische Spannungswert die elektrische Referenzspannung VREF erreicht.
Wie in der Kurvenform des Ausgangs VOUT gezeigt, erreicht A die elektrische Referenzspannung VREF zuerst und T erreicht sie zuletzt. Dieser Zeitunterschied kann verwendet werden, um mit den Steuersignalen SE<0:2> den Zeitpunkt für das Vergleichen mit der elektrischen Referenzspannung VREF zu steuern. Jede der Basen wird zum Zeitpunkt t0, t1 bzw. t2 mit VREF verglichen. Zum Zeitpunkt t0 hat zum Beispiel nur der elektrische Spannungswert von A die elektrische Referenzspannung VREF erreicht. Zum Zeitpunkt t2 haben A, G und C sie erreicht. Dieser Zeitunterschied ermöglicht die Identifizierung jeder der Basen. Das Identifikationsergebnis steht an den Ausgängen SAO<0>, SAO<1> und SAO<2> des Messverstärkers SA an.
Nachdem der Messverstärker SA die Ausgänge SAO<0> bis SAO<2> ausgibt, startet das Steuersignal REON die Logikschaltung LOGIC, um die logische Operation durchzuführen. Das Identifikationsergebnis steht an den Ausgängen RO<0> und RO<1> an.
7 zeigt eine Korrespondenztabelle, die angibt, wie die Ausgänge SAO<0> bis SAO<2> des Messverstärkers SA und die Ausgänge RO<0> bis RO<1> der Logikschaltung LOGIC die Art der Basen beschreiben. Im Falle von A sind zum Beispiel die Ausgänge SAO<0> bis SAO<2> alle „1”, der Ausgang RO<0> ist „1” und der Ausgang RO<1> ist „0”, wenn die Logikschaltung LOGIC gestartet wird. Wenn die Ausgänge RO<0> bis R0<1> erfasst werden, wird die Art der Base als A bestimmt. Die erforderliche Zeitdauer für die Integration beträgt etwa 10 μs (wie bei der Ausführungsform 1).
Ausführungsform 2 – Zusammenfassung
Wie bisher diskutiert, kann mit der Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 2 dieselbe Wirkung wie mit der Ausführungsform 1 erreicht werden. Darüber hinaus ist im Gegensatz zu der Ausführungsform 1 nur eine elektrische Referenzspannung VREF nötig.
Ausführungsform 3
8 zeigt ein Konfigurationsdiagramm einer Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach einer Ausführungsform 3 der vorliegenden Erfindung. Die Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 3 weist zusätzlich zu der bei Ausführungsform 2 beschriebenen Konfiguration einen Verstärker in der Integrierschaltung auf.
Ein Treiber RDRV steuert die Elektroden T1 und T2 an. PRE ist eine Vorladungsschaltung. Die Verstärker AMP0 und AMP1 arbeiten als Integrierschaltungen mit Verstärkern. SA0, SA1 und SA2 sind Messverstärker, die die Arten der Basen anhand des Ausgangs der Integrierschaltung und der elektrischen Referenzspannung VREF bestimmen. Die bei der Ausführungsform 2 beschriebene Logikschaltung LOGIC ist in dieser Abbildung weggelassen.
Die Elektroden T1 und T2 weisen einen mit Mikrospalten oder Mikrolöchern gebildeten Nanomolekülweg auf. Der Treiber RDRV legt eine elektrische Spannung entsprechend der elektrischen Vorspannungsreferenzspannung VREAD an die Elektroden T1 und T2 an. Das Steuersignal RENB steuert den Treiber RDRV. Der Wert der elektrischen Vorspannungsreferenzspannung VREAD beträgt zum Beispiel 1,4 V.
Die Vorladungsschaltung PRE weist einen Anschluss SN auf, der mit einer elektrischen Vorladungsspannung VPRE (zum Beispiel 0,4 V) an die Elektrode T2 angeschlossen ist. Die Steuersignale RENB und RENT steuern die Vorladungsschaltung PRE.
Der Verstärker AMP0 erhält ein Ausgangssignal von dem Anschluss SN und verstärkt den Ausgang mit der elektrischen Referenzspannung VREF0. Der Verstärker AMP0 weist zwei Merkmale auf. Das erste Merkmal besteht darin, dass eine elektrische Stromquellenspannung VDD (zum Beispiel 1,5 V) und die elektrische Spannung VPRE, die den Nanomolekülweg ansteuert oder vorlädt, voneinander unabhängig sein können. Dies ermöglicht es, die optimale elektrische Spannung für den Schaltungsbetrieb der Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 und die optimale elektrische Spannung für den Nanomolekülweg unabhängig voneinander zu wählen und auszulegen. Das zweite Merkmal besteht darin, dass ein MOS-Transistor zum Empfangen des Ausgangs von dem Anschluss SN unter jenen mit einer niedrigen elektrischen Schwellenwertspannung gewählt werden kann, wodurch eine hohe Empfindlichkeit ermöglicht wird.
Als ein Beispiel für den MOS-Transistor in dem Verstärker AMP0 kann ein Transistor mit einer dicken Gate-Oxidschicht gewählt werden. Dies liegt daran, dass es wünschenswert ist, elektrische Leckströme zu verringern, um sehr kleine elektrische Ströme zu erfassen, die durch die Basen fließen. Neuere MOS-Mikrotransistoren weisen dünne Oxidschichten auf, um die Leistung zu verbessern. Dies verursacht jedoch das Fließen starker elektrischer Leckströme durch das Gate. In einigen Fällen von MOS-Transistoren für Hochleistungsprozessoren kann ein elektrischer Leckstromwert in derselben Größenordnung wie die zu erfassenden elektrischen Ströme durch das Gate fließen. Bei der Ausführungsform 3 ist es möglich, MOS-Transistoren mit einer dicken Gate-Oxidschicht einzusetzen, um elektrische Leckströme zu verringern. Daher ist es nicht nötig, MOS-Transistoren mit hoher Leistung zu benutzen, was vorteilhaft in Bezug auf die Kosten oder dergleichen ist.
Der Ausgang VOUT des Verstärkers AMP0 wird in das Gate des Verstärkers AMP1 in der nächsten Stufe eingegeben. Der Drain-Ausgang des Verstärkers AMP1 ist mit einem MOS-Transistor verbunden, der von einem Integrationskondensator C und dem Steuersignal RENB angesteuert wird und der den Kondensator C mit der elektrischen Spannung VDD vorlädt. Der integrierte Ausgang VOUT2 wird in die Messverstärker SA0, SA1 und SA2 eingegeben.
Die Steuersignale SA0EN, SA1EN und SA2EN starten die Messverstärker SA0, SA1 bzw. SA2. Die Messverstärker sind Flip-Flop-Messverstärker. Die Messverstärker steuern die Zeitsteuerung der Steuersignale SA0EN bis SA2EN mit einer elektrischen Referenzspannungserzeugungsschaltung VREF1 wie in der Ausführungsform 2 und vergleichen den Ausgang VOUT2 mit dem Ausgang der elektrischen Referenzspannungserzeugungsschaltung VREF1, um das Vergleichsergebnis als SAO0, SAO1 und SAO2 auszugeben.
9 zeigt ein Diagramm mit einer Schaltungssimulation für den Betrieb der Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 3 mit der elektrischen Stromverteilung wie in 62. Die elektrische Stromkurve für T ist als <I(T)> gezeigt, die elektrische Stromkurve für C als <I(C)>, die elektrische Stromkurve für G als <I(G)> und die elektrische Stromkurve für A als <I(A)>. Die Abbildung zeigt die Änderung der elektrischen Spannung des Anschlusses SN, der an die Elektrode T2 angeschlossen ist, und die Änderung der elektrischen Spannung des Ausgangs VOUT des Verstärkers AMP0 jeweils für den Fall von A. Auch wenn in der Abbildung nicht gezeigt, können die Änderung der elektrischen Spannung des Anschlusses SN und die Änderung der elektrischen Spannung des Ausgangs VOUT für die Fälle von T, G und A entsprechend den jeweiligen Kurven erfasst werden.
Die Kurven der vier Basen überlappen sich für den Ausgang VOUT2. Entlang der Zeitachse ändert sich die A entsprechende Kurve zuerst, gefolgt von G, C und T. An den Zeitpunkten t0, t1 und t2 werden jeweils die Ausgangssignale SAO0, SAO1 und SAO2 ausgegeben.
10 zeigt eine Korrespondenztabelle zwischen den Werten der Ausgänge SAO0 bis SAO2 und den Arten der Basen. Wie in 10 gezeigt, entsprechen die Arten der Basen eindeutig den Ausgängen.
Ausführungsform 3 – Zusammenfassung
Wie bisher diskutiert, beschreibt die Ausführungsform 3 ein spezifisches Beispiel der in Ausführungsform 2 beschriebenen Schaltungskonfiguration. Mit der Ausführungsform 3 ist es möglich, dieselben Wirkungen wie mit den Ausführungsformen 1 und 2 zu erreichen. Darüber hinaus ist es möglich, die vorstehend beschriebene Wirkung bezüglich des Verstärkers AMP0 zu erreichen.
Ausführungsform 4
In einer Ausführungsform 4 der vorliegenden Erfindung wird ein Konfigurationsbeispiel beschrieben, bei dem die Arten der Basen anhand der Tatsache, dass die Basen, die die DNS-Ketten bilden, als Paare gekoppelt sind, in denen zwei Arten von Basen in einem Paar enthalten sind, schneller und genauer identifiziert werden können.
Wenn eine DNS eine Doppelhelix mit zwei Ketten aufweist, ist bekannt, dass A und T und G und C durch Wasserstoffbrücken gekoppelt sind, die jeweils Paare bilden. Durch Nutzung dieser Tatsache ist es möglich, die Basen schneller als mit den für die Ausführungsformen 1 bis 3 beschriebenen Verfahren zu identifizieren. Dabei gilt, wenn eine Base in einem Paar identifiziert werden kann, kann die andere Base in dem betreffenden Paar ebenfalls identifiziert werden. Daher ist es beim Trennen einer Doppelhelix zwecks Analyse von zwei Ketten ausreichend, zwei Basen zu analysieren, was leichter zu analysieren ist. Die Leichtigkeit der Analyse entspricht zum Beispiel dem Auswählen von zwei Arten von Basen mit größeren elektrischen Strömen. Dieses Verfahren kann bei der Identifizierung von Paaren anderer Biomoleküle angewendet werden. Es kann auch zur Verwendung in der Spektroskopie oder zur Multiplikation von Basen angewendet werden.
11 zeigt ein Diagramm, wie DNS-Ketten in einzelne Ketten unterteilt sind. 11(a) ist ein Diagramm, das zeigt, dass eine DNS als eine Doppelhelix mit zwei Ketten aufgebaut ist. 11(b) ist ein Diagramm, das zeigt, dass die DNS in einzelne Ketten unterteilt ist.
Zwei DNS-Ketten können durch Wärme, Enzyme oder mechanische Kräfte in einzelne Ketten aufgeteilt werden. Die Anordnungen der beiden Ketten stehen miteinander in Beziehung, denn die vier Arten von Basen sind als ein Paar von G und C (Paar 1) und ein Paar von A und T (Paar 2) gekoppelt. Daher entspricht nach dieser Regel eine einzelne Kette einer anderen einzelnen Kette.
12 zeigt ein Diagramm mit einer Beziehung zwischen der elektrischen Stromverteilung der vier Basen und den vorstehend beschriebenen Paaren. Das Paar von G und C und das Paar von A und T stehen in der in 12 gezeigten Beziehung. Entsprechend der in 12 gezeigten Beziehung werden mindestens die vier nachstehend aufgeführten Erkenntniselemente erfasst.
(Fig. 12: Erkenntnis 1)
In Bezug auf G und C, die ein Paar bilden, ist der elektrische Strom von G größer als der von C. In Bezug auf A und T, die ein Paar bilden, ist der elektrische Strom von A größer als der von T. Daher ist beim Messen der elektrischen Ströme von Basen, die ein Paar bilden, der größere (höhere) entweder A oder G.
(Fig. 12: Erkenntnis 2)
Die zwei Basen mit den größten und zweitgrößten Mittelwerten der elektrischen Ströme sind A und G. Diese zwei Basen bilden kein Paar in der Doppelhelix. A ist größer als G. Die zwei Basen mit kleinen Mittelwerten der elektrischen Ströme sind T und C. Diese zwei Basen bilden kein Paar in der Doppelhelix. T ist größer als C. A und T bilden ein Paar und G und C bilden ein Paar. Daher ist der elektrische Strom des Paares von A und T größer als der von G und C.
(Fig. 12: Erkenntnis 3)
Durch Kombination der Erkenntnisse 1 und 2 wird die nachstehende Erkenntnis gewonnen. Zuerst werden zwei Nanomolekülwege vorgesehen und zwei Einketten-DNS passieren diese jeweils, wodurch A oder G identifiziert werden. Als Nächstes ist es möglich, anhand des elektrischen Stroms einer einzelnen Kette oder einer Summe der elektrischen Stromwerte für das Paar zu bestimmen, welche der Basen A oder G durchgetreten ist. Durch Identifizieren, welche der Basen A oder G durchgetreten ist und durch Identifizieren der Nanomolekülwege, welche die Base passiert hat, ist es möglich, die Art der Basen eindeutig zu bestimmen.
(Fig. 12: Erkenntnis 4)
Die Base A mit dem höchsten Mittelwert des elektrischen Stroms und die Base C mit dem niedrigsten Mittelwert des elektrischen Stroms bilden kein Paar in der Doppelhelix. Daher wird durch Auswählen dieser Basen als die beiden auszulesenden Basen der mittels Integration erfasste elektrische Spannungsunterschied groß. Dadurch entfällt die Notwendigkeit eines strikten Konvergierens der akkumulierten elektrischen Ladung, wodurch die Verarbeitungsgeschwindigkeit erhöht wird. Je nach der elektrischen Spannung, Temperatur oder akzeptablen Fehlerrate überlappen sich die Verteilungskurven nicht oder die Überlappung kann ignoriert werden. In diesen Fällen kann die Integration nicht nötig sein, und das Größenordnungsverhältnis kann direkt bestimmt werden. Darüber hinaus kann je nach den Bedingungen wie etwa der anliegenden Spannung das Größenordnungsverhältnis zwischen dem Mittelwert des elektrischen Stroms von T und dem Mittelwert des elektrischen Stroms von C zueinander gewechselt werden. In diesen Fällen sind die elektrischen Stromverteilungen von A und C groß genug, so dass dieselbe Wirkung erzielt werden kann.
13 zeigt ein Konfigurationsdiagramm mit der Umgebung des Nanomolekülwegs in der Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 4. Die Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 4 umfasst eine Einheit zum Trennen von DNS-Doppelketten, einen Nanomolekülweg 1, einen Nanomolekülweg 2, eine Basenbestimmungsschaltung 1 und eine Basenbestimmungsschaltung 2. Die übrigen Konfigurationen wie die Integrierschaltung sind identisch mit denen nach den Ausführungsformen 1 bis 3, weshalb auf ihre Beschreibung verzichtet wird.
Die Einheit zum Trennen von DNS-Doppelketten ist eine Funktionseinheit, die die beiden Ketten der DNS trennt, die die Doppelhelix bilden. Zum Trennen der beiden Ketten können zum Beispiel Enzyme (DNS-Helikase), Wärme oder Kraft auf die DNS-Ketten angewendet werden. Eine Kette in den DNS-Ketten passiert den Nanomolekülweg 1. Eine andere Kette in den DNS-Ketten passiert den Nanomolekülweg 2. Die Basenbestimmungsschaltung 1 bestimmt die Base mit einem elektrischen Strom, der durch eine Elektrode (nicht gezeigt) in dem Nanomolekülweg 1 fließt. Die Basenbestimmungsschaltung 2 bestimmt die Base mit einem elektrischen Strom, der durch eine Elektrode (nicht gezeigt) in dem Nanomolekülweg 2 fließt.
14 zeigt ein Diagramm, wie die Basen entsprechend der anhand von 12 beschriebenen Erkenntnisse identifiziert werden. 14(a) zeigt eine Kurve mit einer horizontalen Achse, die die Zeit angibt, und einer vertikalen Achse, die den aus den beiden Nanomolekülwegen erfassten elektrischen Stromwert oder den integrierten Wert des elektrischen Stroms angibt. 14(b) zeigt, wie die Basen anhand der komplementären Paare identifiziert werden.
In 14(a) sind die elektrischen Ströme der aus den beiden Nanomolekülwege erfassten Basen aufgetragen. Ein Kreis bezeichnet ein Datenelement, das einer Base entspricht. Diese elektrischen Stromwerte oder deren integrierte Werte weisen Verteilungen auf. Daher haben die Basen A, G, T und C jeweilige geeignete Bestimmungsbereiche. Die Base A weist zum Beispiel den größten elektrischen Stromwert oder integrierten Wert auf, während die Basen G und T einander überlappen und daher im selben Bereich liegen, und die Base C kleiner ist als diese. Daher ist es leicht, die Basen A und C voneinander zu unterscheiden.
Die Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 4 kann die Basen A oder C in jedem der Nanomolekülwege 1 bzw. 2 identifizieren. Dies ist im linken Diagramm in 14(b) gezeigt. Es ist bekannt, dass A und C ein Paar bilden und dass C und G ebenfalls ein Paar bilden. Wenn daher eine Base in einem Paar identifiziert werden kann, kann auch die andere Base in dem betreffenden Paar identifiziert werden. Daher können, wie im rechten Diagramm in 14(b) gezeigt, die Anordnungen der jeweiligen Basen eindeutig bestimmt werden.
Ausführungsform 4 – Zusammenfassung
Wie bisher diskutiert, ist es mit der Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 4 möglich, die Basenanordnungen von DNS durch Auswählen von zwei Basen unter den vier Basen aus jedem der beiden Paare und durch Identifizieren der ausgewählten zwei Basen eindeutig zu bestimmen. Dies ermöglicht es, die Verarbeitungsgeschwindigkeit der Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 zu beschleunigen.
Darüber hinaus wird, wenn A und C als die zu identifizierenden Basen ausgewählt werden, der elektrische Spannungsunterschied entsprechend der akkumulierten elektrischen Ladung der Integrierschaltung groß. Daher ist es einfach, die Arten der Basen zu identifizieren, wodurch die Analysegenauigkeit verbessert wird.
Ausführungsform 5
In einer Ausführungsform 5 der vorliegenden Erfindung wird ein spezifisches Beispiel für eine Schaltung und den Betrieb für eine Konfiguration beschrieben, die Basen entsprechend den elektrischen Spannungswerten identifiziert, die durch Summieren von integrierten elektrischen Spannungen berechnet werden, die Basen entsprechen, die Paare bilden.
15 zeigt ein Diagramm mit einer Konfiguration einer Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 5. Die Nanomolekülwege 1 und 2 weisen jeweils Elektroden auf. Jede der aus der DNS-Doppelkette herausgelösten zwei Einzelketten wird in die Nanomolekülwege 1 bzw. 2 gegeben, wie bei der Ausführungsform 4.
Die Treiber D0 und D1 steuern jede der Elektroden in den Nanomolekülwegen 0 und 1 an, gesteuert durch das Steuersignal RENB. Die elektrischen Vorspannungsanlegeschaltungen RVGEN0 und RVGEN1 sind Schaltungen, die elektrische Vorspannungen unter Verwendung der elektrischen Vorspannungsreferenzspannung VREAD als eine Stromquelle liefern.
Die Elektroden der Nanomolekülwege 0 und 1 geben die Ausgangssignale VOUT<0> bzw. VOUT<1> aus. Die Kondensatoren C0 und C1, die elektrische Ströme als elektrische Ladungen speichern, sind mit den Ausgängen VOUT<0> bzw. VOUT<1> verbunden. Die Ausgänge VOUT<0> und VOUT<1> werden in den Messverstärker SA0 eingegeben.
Eine Vorladungsschaltung PREC ist zwischen den Ausgängen VOUT<0> und VOUT<1> angeordnet. Die Vorladungsschaltung PREC wird durch das Steuersignal PRE gesteuert. Die Vorladungsschaltung PREC liefert die Ausgänge VOUT<0> und VOUT<1> mit einem Wert einer Vorladungsspannungs-Stromquelle VPRE0. Weiter ist eine Entzerrerschaltung EQC zwischen den Ausgängen VOUT<0> und VOUT<1> angeordnet. Die Entzerrerschaltung EQC wird durch ein Steuersignal EQEN gesteuert. Die Entzerrerschaltung EQC gibt ein Ausgangssignal SN aus, das durch Kurzschließen der Ausgänge VOUT<0> und VOUT<1> erfasst wird, und der Ausgang SN wird in den Messverstärker SA1 eingegeben. Die Vorladungsspannung VPRE0 kann in die kurzgeschlossene Schaltung EQC eingegeben werden. In diesem Fall kann die Entzerrerschaltung EQC den Ausgang SN mit dem Wert der Vorladungsspannung VPRE0 liefern.
Der Messverstärker SA0 wird durch ein Steuersignal SA0EN gesteuert. Die Schaltungskonfiguration des Messverstärkers SA1 ist identisch mit der des Messverstärkers SA0. Ein Eingang ist SN, und ein weiterer Eingang ist die elektrische Referenzspannung VREF. Die Stromquellen SAP und SAN sind Stromquellen des Messverstärkers SA0. Ein Steuersignal SA1EN ist ein Steuersignal des Messverstärkers SA1. Obwohl die Schaltungskonfiguration des Messverstärkers SA1 identisch ist mit der des Messverstärkers SA0, unterscheidet sich die Zeitsteuerung des Vorladungssignals von der für SA0. Daher wird ein Steuersignal SA1PRE eingegeben. Die Ausgänge des Messverstärkers SA0 sind SA0T und SA0B. Die Ausgänge von dem Messverstärker SA1 sind SA1T und SA1B.
Der Messverstärker SA0 verwendet VOUT<0> und VOUT<1> als Eingänge, um den Unterschied zwischen diesen zu verstärken. Der Messverstärker SA1 verwendet das durch Kurzschließen von VOUT<0> und VOUT<1> erzeugte Signal und die elektrische Referenzspannung VREF als Eingänge, um den Unterschied zwischen diesen zu verstärken. Nach dieser Konfiguration ist es möglich, das Größenordnungsverhältnis zwischen dem an VOUT<0> ausgegebenen Basensignal des Nanomolekülwegs 0 und dem an VOUT<1> ausgegebenen Basensignal des Nanomolekülwegs 1 zu bestimmen. Darüber hinaus ist es möglich, zu bestimmen, ob die Summe der beiden Basensignale größer oder kleiner ist als die vorbestimmte elektrische Referenzspannung VREF.
Hat die Größenordnung der Basensignale die Reihenfolge A > G > T > C, so sind A und T Basen, die ein Paar bilden, wobei A > T, und G und T sind Basen, die ein Paar bilden, wobei G > C. Der Messverstärker SA0 bestimmt, ob das jeweilige Paar AT und das Paar GC die Nanomolekülwege 1 oder 2 passiert. Der Messverstärker SA1 bestimmt unter der Beziehung A > G > T > C, ob das Paar A + T ist und größere Signale kombiniert oder ob das Paar C + G ist und kleinere Signale kombiniert.
16 zeigt ein Diagramm mit einem Betriebsbeispiel für die Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 5. Wenn das Vorladen abgeschlossen ist, schaltet das Vorladungssteuersignal PRE von einem hohen auf einen niedrigen Pegel, und die Vorladungsschaltung PREC wird von der Vorladungsstromquelle getrennt. Als Nächstes ändert sich das Steuersignal RENB, das die Treiber D0 und D1 der Elektroden in den Nanomolekülwegen ansteuert, und eine elektrische Spannung wird an die Elektroden in den Nanomolekülwegen angelegt. Der mit VOUT<0> und VOUT<1> verbundene Kondensator C wird entsprechend dem elektrischen Strom geladen, der durch die die Nanomolekülwege passierenden Basen fließt, und das elektrische Potenzial des Kondensators C steigt. 16 zeigt, dass ein elektrischer Strom in VOUT<0> fließt, der größer ist als der von VOUT<1>, und daher ist der Anstieg des elektrischen Potenzials groß.
Die Änderungen in VOUT<0> und VOUT<1> erscheinen an den Ausgängen SA0T und SA0B des Messverstärkers SA0. Dabei wird das Startsignal SA0EN in den Messverstärker SA0 eingegeben, um den Messverstärker SA0 zu betreiben, und der Unterschied zwischen SA0T und SA0B wird größer. Zu dieser Zeit wird das Vorladen in dem Messverstärker SA1 durch das Vorladungssteuersignal SA1PRE beendet. Wenn ausreichende Ausgänge von dem Messverstärker SA0 erfasst werden, ändert sich das Steuersignal SA1EN, und das durch Kurzschließen von VOUT<0> und VOUT<1> erzeugte Signal wird das Signal SN, das in den Messverstärker SA1 eingegeben wird. Der Messverstärker SA1 vergleicht das Signal SN mit der elektrischen Referenzspannung VREF und verstärkt das Vergleichsergebnis, um es als die Ausgänge SA1T und SA1B auszugeben.
Nach dem vorstehend beschriebenen Betriebsablauf verstärkt der Messverstärker SA0 den Unterschied zwischen VOUT<0> und VOUT<1>, und der Messverstärker SA1 verstärkt den Unterschied zwischen dem Signal SN, das durch Kurzschließen von VOUT<0> und VOUT<1> erzeugt wird, und der elektrischen Referenzspannung VREF. Dies ermöglicht eine genaue Identifizierung der Basen.
17 zeigt ein Diagramm mit einem Betriebsbeispiel für die Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 5. Die Abbildung zeigt eine Schaltungssimulation für den Betrieb der Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 5 unter Verwendung einer elektrischen Stromverteilung, die die Verteilung der durch die tatsächlichen Basen fließenden elektrischen Ströme simuliert. Es wird davon ausgegangen, dass die in 16 gezeigten erwünschten Ergebnisse für die Kurve für T <I(T)>, die Kurve für C <I(C)>, die Kurve für G <I(G)> und die Kurve für A <I(A)> erfasst werden.
Ausführungsform 5 – Zusammenfassung
Wie bisher diskutiert, beschreibt die Ausführungsform 5 ein spezifisches Beispiel der Schaltungskonfiguration, die Basenstrukturen unter Verwendung von komplementären Paaren identifiziert, die bei der Ausführungsform 4 beschrieben worden sind. Mit der Ausführungsform 5 kann dieselbe Wirkung wie bei der Ausführungsform 4 erzielt werden. Darüber hinaus ist es möglich, Basen durch Verstärken der Messergebnisse mit den Messverstärkern SA0 und SA1 genau zu identifizieren.
Ausführungsform 6
18 zeigt ein Diagramm mit Konfigurationen in der Umgebung eines Nanomolekülwegs in einer Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach einer Ausführungsform 6 der vorliegenden Erfindung. Bei der Ausführungsform 6 ist zusätzlich zu den bei den Ausführungsformen 4 und 5 beschriebenen Konfigurationen eine Funktionseinheit vorgesehen, die durch Trennen von DNS-Doppelketten erzeugte einzelne Ketten wieder koppelt. Nach der Ausführungsform 6 ist es möglich, Basen sequenziell Paar für Paar in zwei Nanomolekülwege einzufügen. Eine Funktionseinheit, die die DNS-Einzelketten mit Enzymen versorgt, kann als die Funktionseinheit zum erneuten Koppeln der Einzelketten angenommen werden.
Ausführungsform 7
19 zeigt ein vereinfachtes Diagramm einer Schaltungskonfiguration einer Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach einer Ausführungsform 7 der vorliegenden Erfindung. In 19 versorgt eine Stromquelle P die Elektroden T1 und T2 in dem Nanomolekülweg mit einer Vorspannung. Ein Verstärker AMP ist ein Verstärker, der den Ausgang von der Elektrode T2 verstärkt. Der Verstärker AMP umfasst einen Rückführkreis durch einen Basenerdungstransistor Q und ist als ein nichtlinearer logarithmischer Verstärker konfiguriert. Der Ausgang von der Elektrode T2 weist eine breite Verteilung auf und wird durch den Verstärker AMP nach dem Komprimieren in ein logarithmisches Band verstärkt. Durch Verstärken des Ausgangs nach dem Komprimieren in ein logarithmisches Band ist es möglich, Signale auch mit breiten Verteilungen genau zu verstärken.
20 zeigt ein Schaltungsdiagramm, in dem eine Integrierschaltung zu der Schaltungskonfiguration in 19 hinzugefügt ist. Die Abbildung zeigt auch einen A/D-Wandler ADC und die Logikschaltung LOGIC. In der in 20 gezeigten Schaltung sind ein Kondensator C und eine elektrische Vorspannungsstromschaltung an die Elektrode in dem Nanomolekülweg angeschlossen. Ein Signal B1 wird in die elektrische Vorspannungsstromschaltung eingegeben. Der Ausgang von der Integrierschaltung wird in den logarithmischen Verstärker AMP eingegeben. Der Ausgang von dem logarithmischen Verstärker AMP wird durch den A/D-Wandler ADC von analogen Signalen in digitale Signale umgewandelt. Die Logikschaltung LOGIC bestimmt die Art der Basen.
21 zeigt ein Diagramm mit einem Schaltungskonfigurationsbeispiel von dem Nanomolekülweg bis zu dem logarithmischen Verstärker AMP in 20. Die in 21 gezeigte Konfiguration verwendet in dem Strom-Spannungs-Wandlungsschaltungsteil (IV-Wandlung) keine Verstärker mit allgemein geschlossenem Regelkreis, wie weiter unten beschrieben, sondern einen offenen Regelkreis.
Die in 21 gezeigte Schaltungskonfiguration trennt den Nanomolekülweg von der Verstärkerschaltung mit den Kondensatoren CS1 und CS2 und verwendet einen Chopper- oder Zerhackerverstärker, der die Verstärkung mit einen Differenzialverstärker ausführt. Nach dieser Konfiguration ist es nicht nötig, Rückkopplungskondensatoren mit geringer Kapazität für einen geschlossenen Regelkreis vorzusehen. Dies ist vorteilhaft, weil sich die Schaltung leicht implementieren lässt.
Die in 21 gezeigte Schaltung umfasst eine Vorspannungs-/Probennahmeeinheit mit dem Nanomolekülweg, eine erste Stufe zur Erfassung von Mikrosignalen und eine zweite Stufe, die einen logarithmischen Verstärker bereitstellt. Die Kondensatoren CS1 und CS2 bilden die Trennung zwischen der Vorspannungs-/Probennahmeeinheit und der ersten Stufe.
Die Vorspannungs-/Probennahmeeinheit umfasst eine Stromquelle Vbias, die eine Vorspannung liefert, und einen Schalter SW1, der die Verbindung zwischen der Stromquelle Vbias und den Elektroden T1 und T2 in dem Nanomolekülweg steuert. Die Anschlüsse N1 und N2 sind mit den Kondensatoren CS1 bzw. CS2 verbunden. Ein elektrischer Strom I ist ein elektrischer Strom, der zwischen den Elektroden T1 und T2 fließt.
Mit der Konfiguration der in 21 gezeigten Vorspannungs-/Probennahmeeinheit ist es nötig, eine Vorspannung von etwa 1 V an die Elektroden T1 und T2 in dem Nanomolekülweg anzulegen. In diesem Fall wird eine Vorspannungsdifferenz von 1 V in das Differenzialpaar der Differenzialverstärkerschaltung bestehend aus der ersten Stufe und der zweiten Stufe eingegeben. Weist die Vorspannung des Eingangsdifferenzialpaares eine Differenz von 1 V auf, ist es schwierig, das Eingangsdifferenzialpaar in einem gesättigten Bereich mit guter Charakteristik zu verwenden. Daher trennen die Kondensatoren CS1 und CS2 die Vorspannungs-/Probennahmeeinheit von den nachgeschalteten Stufen.
Durch Trennen der Schaltung mit den Kondensatoren CS1 und CS2 ist es möglich, die Vorspannung Vbias an die Elektroden T1 und T2 in dem Nanomolekülweg anzulegen und den Vorspannungspunkt des Eingangsverstärkers in der späteren Stufe auf eine beliebige elektrische Spannung einzustellen. Darüber hinaus ist es durch Vorsehen eines Differenzialverstärkers mit den zwei Elektroden als Eingängen möglich, mikroelektrische Stromkomponenten zu doppeln. Weil der Nanomolekülweg aus SiN oder dergleichen hergestellt ist, ist es außerdem schwierig, den Nanomolekülweg in Verbindung mit normalen Leiterplattenverfahren herzustellen. Daher kann die Schaltung in der Umgebung des Nanomolekülwegs auf einem anderen Chip als die Schaltungen der nachgeschalteten Stufen implementiert werden. Durch Trennen der Schaltung mit den Kondensatoren CS1 und CS2 ist es jedoch möglich, den Einfluss zwischen diesen Chips zu unterdrücken.
In der ersten Stufe arbeitet ein mit einem Signal B11 vorgespannter MOS-Transistor M11 als eine elektrische Stromquelle für den Differenzialverstärker. Die MOS-Transistoren M12 und M13 sind ein Differenzialpaar des Differenzialverstärkers. Die mit einem Signal B12 vorgespannten MOS-Transistoren M14 und M15 und die durch Dioden verbundenen MOS-Transistoren M16 und M17 sind Lastwiderstände des Differenzialpaares. N3 und N4 sind die Ausgangsanschlüsse der ersten Stufe.
Für eine Strom-Spannungs-Wandlungsschaltung, die mikroelektrische Ströme erfasst, ist es wichtig, einen Offset zu unterdrücken. Wenn der Offset-Betrag von der Größenordnung des elektrischen Tunnelstroms in dem Nanomolekülweg abhängt, treten Verzerrungen auf, die die Fehlerraten verschlechtern. Bei der Ausführungsform 7 wird die Verzerrung mit den Schaltern SW1 und SW2 unterdrückt. Der Schalter SW1 wird zuerst eingeschaltet, und der Schalter SW2 wird als Nächstes eingeschaltet, wodurch die Verzerrung aufgrund der Vorspannung Vbias unterdrückt wird. Der Schalter SW2 unterdrückt den Offset aufgrund der Schwellenwert-Variabilität des Eingangsdifferenzialpaares M12 und M13.
Die zweite Stufe bildet einen logarithmischen Verstärker AMP. Ein mit einem Signal B2 vorgespannter MOS-Transistor M21 arbeitet als eine elektrische Stromquelle für den Differenzialverstärker. Die MOS-Transistoren M22 und M23 sind ein Differenzialpaar des Differenzialverstärkers. Die MOS-Transistoren M24 und M25 sind Lastwiderstände des Differenzialpaares zur Nutzung der Diodencharakteristik von MOS. OUT1 und OUT2 sind Ausgangsanschlüsse der zweiten Stufe und an den A/D-Wandler ADC in der letzten Stufe angeschlossen.
22 zeigt ein Diagramm mit einem Betriebsbeispiel der Vorspannungs-/Probennahmeeinheit und der ersten Stufe in 21. Jede Operation umfasst einen Reset-Operationsterm und einen Verstärkungs-Operationsterm.
In dem Reset-Operationsterm wird zuerst der Schalter SW1 eingeschaltet, und danach wird SW2 eingeschaltet. Die Vorspannung Vbias steht an den Anschlüssen N1 und N2 der Vorspannungs-/Probennahmeeinheit an. Die elektrischen Potenziale an N3 und N4 in der ersten Stufe sind in etwa gleich.
In dem Verstärkungs-Operationsterm variieren die elektrischen Potenziale der Anschlüsse N1 und N2 je nach dem elektrischen Strom, der durch die Basen fließt. Diese Änderung des elektrischen Potenzials wird durch die kapazitive Kopplung mit den Kondensatoren CS1 und CS2 in die erste Stufe eingegeben. Wie in dem Reset-Operationsterm wird zuerst der Schalter SW1 ausgeschaltet und dann der Schalter SW2, um den Differenzialverstärker AMP zu betreiben. Der Verstärker AMP verstärkt die Differenz zwischen N1 und N2, um die Ausgänge N3 und N4 auszugeben. Dieselbe Operation wird wiederholt.
Wie bisher diskutiert, sind die Konfiguration und der Betrieb der Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 7 beschrieben worden. Im Folgenden werden die Vorteile der Ausführungsform 7 im Vergleich mit anderen Konfigurationen beschrieben.
23 zeigt ein Diagramm zum Vergleich der Rauschkennwerte des offenen Regelkreises ohne Rückkopplungskondensator mit den Rauschkennwerten des geschlossenen Regelkreises mit Rückkopplungskondensator. Nach dem in 23 gezeigten charakteristischen Beispiel hat das eingangsbezogene Rauschen in dem Band von 100 kHz einen Wert von 0,11 pA. Nach dem getrennt berechneten Ergebnis ist es zur Verringerung der Lesefehlerrate unter 0,1% nötig, das eingangsbezogene Rauschen auf unter 0,12 pA zu senken. Die Abbildung zeigt, dass die Konfiguration mit offenem Regelkreis dies erreicht.
24 zeigt ein beispielhaftes Diagramm eines Verstärkers in geschlossener Regelkreiskonfiguration mit Rückkopplungskondensator. Der in 24 gezeigte Verstärker in geschlossener Regelkreiskonfiguration arbeitet mit einem Operationsverstärker OP, um eine Strom-Spannungs-Wandlungsschaltung bereitzustellen. Ein Eingangsstrom Iin wird in einen Kondensator Cf geladen und mit dem Regelkreis in eine Ausgangsspannung Vout umgewandelt. Wenn die Bandbreite 100 kHz beträgt, ist es bei dieser Konfiguration nötig, den Rückkopplungskondensator Cf unter 0,2 fF zu senken, um das eingangsbezogene Rauschen unter 0,12 pA zu verringern.
Die kleinste MIM-Kapazität, die mit normalen 0,18 μm-CMOS-Verfahren hergestellt werden kann, beträgt jedoch 20 fF, so dass es nicht realistisch ist, einen Kondensator unter 0,2 fF herzustellen. Mikroverfahren können zur Herstellung eines Mikrokondensators verwendet werden. Dies erhöht jedoch den Gate-Leckstrom am CMOS-Teil, weshalb es nicht möglich ist, Mikroströme zu erfassen.
25 zeigt ein Diagramm mit einem weiteren Schaltungskonfigurationsbeispiel der zweiten Stufe. Die in 25 gezeigte Schaltungskonfiguration verwendet die zweistufigen pMOSs, die mit Dioden als Last verbunden sind, und führt die Verstärkung nicht linear unter Verwendung der Diodencharakteristik von MOS durch. Dies ermöglicht die Erfassung von Ausgangsspannungen mit nicht linearer Charakteristik bezogen auf die Eingangsspannungen.
26 zeigt ein Diagramm mit einer Beziehung zwischen der Lesefehlerrate für das Lesen der Basen und der Anzahl der Integrationen für Fälle, in denen in der zweiten Stufe ein linearer Verstärker bzw. ein logarithmischer Verstärker verwendet wird. Durch Verwendung eines logarithmischen Verstärkers ist es möglich, die erforderliche Anzahl der Integrationen zur Verringerung der Lesefehlerrate deutlich zu verringern.
Ausführungsform 7 – Zusammenfassung
Wie bisher diskutiert, verwendet die Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 7 einen logarithmischen Verstärker in der zweiten Stufe. Dies ermöglicht es, die Anzahl der Integrationen im Vergleich zu dem Fall, in dem ein linearer Verstärker verwendet wird, deutlich zu verringern. Bei Verwendung eines linearen Verstärkers unterscheidet sich andererseits der Tunnelstromwert für jede der Basen um mehrere Größenordnungen. Folglich werden die Signalwerte der Basen C oder T mit niedrigen elektrischen Stromwerten relativ klein, wodurch sich die Lesefehlerraten verschlechtern. Daher ist es bei Verwendung eines linearen Verstärkers nötig, die Anzahl der Integrationen zu erhöhen, um Mikroströme genau zu erfassen. Die Ausführungsform 7 erfasst Mikroströme mit einem logarithmischen Verstärker mit nicht linearer Charakteristik, wodurch die Anzahl der Integrationen verringert wird, um den Betrieb der Vorrichtung zu beschleunigen.
Ausführungsform 8
Um den Mikrotunnelstrom zu messen, der durch DNS fließt, ist es nötig, einen Mikro-Nanomolekülweg mit einem Durchmesser von etwa 2 nm zu verwenden. Die Herstellung eines solchen Mikro-Nanomolekülwegs ist schwierig, und die Fertigungsschwankung ist groß. Weil der Absolutwert des Tunnelstroms erheblich von dem Porendurchmesser des Nanomolekülweg abhängt, ist der erfasste elektrische Stromwert bei jeder der Vorrichtungen unterschiedlich. Darüber hinaus variiert die Verstärkung der Verstärker je nach Prozess, Temperatur und Spannung der Stromquelle. Daher schwankt der erfasste Tunnelstromwert aufgrund der Fertigungsschwankung des Nanomolekülwegs und der Verstärkungsschwankung des Verstärkers.
Wenn der Tunnelstromwert schwankt, entsteht eine Lücke zwischen der erwarteten elektrischen Stromverteilung und der tatsächlich erfassten elektrischen Stromverteilung, wodurch sich die Lesefehlerrate verschlechtert. Daher ist es zum genauen Bestimmen der Arten der Basen nötig, den Einfluss der Schwankung des Tunnelstroms aufgrund der Fertigungsschwankung des Nanomolekülwegs und der Verstärkungsschwankung des Verstärkers auszuschalten.
Eine Ausführungsform 8 der vorliegenden Erfindung beschreibt ein Konfigurationsbeispiel, das die Arten der Basen genau bestimmen kann, auch wenn die erfassten Absolutwerte der Tunnelströme oder Verstärkungen unbekannt sind.
27 zeigt ein Diagramm mit einer Konfiguration einer von der Logikschaltung LOGIC ausgeführten Basenart-Bestimmungslogik nach der Ausführungsform 8. Andere Konfigurationen der Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 sind in der Abbildung weggelassen. 27(a) zeigt ein Funktionsblockdiagramm für die Ausführung der Logik. 27(b) zeigt ein Flussdiagramm der Logik.
Wie in 27(a) gezeigt, speichert die Logikschaltung LOGIC elektrische Stromdaten, die den erfassten Tunnelströmen entsprechen, in einem Speicher. Die Logikschaltung LOGIC sortiert die Daten entsprechend dem elektrischen Stromwert, wie in dem Flussdiagramm in 27(b) gezeigt, erzeugt ein Histogramm und führt ein Filtern durch. Nachdem die Form des gefilterten Histogramms konvergiert ist, legt die Logikschaltung LOGIC den Schwellenwert zum Bestimmen der Arten der vier Basen entsprechend dem lokalen kleinsten Wert der Form fest. Der Schwellenwert wird unter Bezugnahme auf 28 weiter unten beschrieben. Die Logikschaltung LOGIC bestimmt die Arten der Basen unter Verwendung der in dem Speicher gespeicherten elektrischen Stromwerte gemäß dem Schwellenwert.
28 zeigt ein Diagramm der Veränderungen in der elektrischen Stromverteilung aufgrund des Verstärkungsfehlers (Verstärkungsschwankung) des Verstärkers. 28(a) zeigt eine elektrische Stromverteilung ohne Verstärkungsfehler. 28(b) zeigt eine elektrische Stromverteilung mit Verstärkungsfehler.
Beim Erzeugen einer Häufigkeitsverteilung für den mit der Elektrode in dem Nanomolekülweg erfassten elektrischen Strom überlappt sich die Verteilung, wie in 62 gezeigt. Daher ist es nötig, die Verteilung in vier Arten an jedem der Verteilungs-Peaks als Mittelpunkte der getrennten Teile aufzuteilen, um die Arten der Basen zu unterscheiden. Die Schwellenwerte des elektrischen Stroms für die Trennung werden zunächst unter der Annahme eingestellt, dass kein Verstärkungsfehler vorliegt. Jetzt wird angenommen, dass die Schwellenwerte des elektrischen Stroms R10, R20 und R30 sind, wie in 28(a) gezeigt.
Wenn der Verstärker einen Verstärkungsfehler aufweist, variiert die gemessene elektrische Stromverteilung, weshalb die Verteilungsgrenzen für jede der vier Basen an Positionen erscheinen, die von der ursprünglichen Annahme abweichen, wie in 28(b) gezeigt. Wenn die anfänglichen Schwellenwerte R10, R20 und R30 unverändert verwendet werden, ist es nicht möglich, die Arten der Basen angemessen zu unterscheiden.
Um zu bestimmen, ob ein Verstärkungsfehler enthalten ist, speichert die Logikschaltung LOGIC in der Ausführungsform 8 danach die elektrischen Stromwerte, die von der Elektrode in dem Nanomolekülweg erhalten werden, in dem Speicher, um ein Histogramm der elektrischen Stromverteilung zu erzeugen. Wird die elektrische Stromverteilung mit einem enthaltenen Verstärkungsfehler erzeugt, zeigt die Verteilung, dass der Verstärkungsfehler enthalten ist, weil sich die den anfänglichen Schwellenwerten entsprechenden Häufigkeitswerte von der Annahme unterscheiden. Die Logikschaltung LOGIC kann die elektrischen Stromschwellenwerte unter Berücksichtigung des Verstärkungsfehlers neu konfigurieren, indem sie die elektrischen Stromschwellenwerte an Positionen neu konfiguriert, wo zum Beispiel die Häufigkeitswerte ausreichend klein werden.
Die in 28 gezeigte Schwankung der elektrischen Stromverteilung erscheint in ihrem integrierten Ergebnis. Daher kann die elektrische Referenzspannung VREF zum Bestimmen der Arten der Basen entsprechend dem Integrationsergebnis eingestellt werden, wie in 28 gezeigt.
Ausführungsform 8 – Zusammenfassung
Wie bisher diskutiert, speichert die Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 8 die von der Elektrode in dem Nanomolekülweg erfassten elektrischen Stromwerte in einer Speichervorrichtung und stellt die elektrischen Stromschwellenwerte zum Aufteilen der elektrischen Stromverteilung in vier Arten entsprechend den gespeicherten elektrischen Strömen ein. Dabei wird die elektrische Stromverteilung in Anbetracht der Möglichkeit, dass Verstärkungsfehler des Verstärkers oder Fertigungsschwankungen der Nanomolekülwege bereits eingetreten sind, nach dem Speichern einer bestimmten Menge von Messergebnissen unterschieden, anstatt die elektrische Stromverteilung sofort zum Zeitpunkt der Erfassung der elektrischen Stromwerte zu unterscheiden. Dies ermöglicht ein automatisches Einstellen der elektrischen Stromschwellenwerte zum Unterscheiden der Arten der Basen aus der elektrischen Stromverteilung gemäß den tatsächlichen Messergebnissen.
Ausführungsform 9
Wie für die Ausführungsform 8 beschrieben, schwanken die aus dem Nanomolekülweg erfassten Daten in den Leistungswerten wie etwa Verstärkungsfaktoren je nach Prozess, Temperatur oder elektrischer Spannung. Damit kann auch die Entsprechung zwischen der tatsächlichen Verteilung der elektrischen Basenströme und der zuvor vorbereiteten Schwellenwerte schwanken, was Lesefehler der Basenarten verursacht. Darüber hinaus können, weil die Nanomolekülwege sehr klein sind, die Fertigungsschwankungen in einigen Fällen sehr groß sein. Weiter ist bekannt, dass der Nanomolekülweg sich in seiner Charakteristik durch DNS-Ketten, die durch den Nanomolekülweg fließen, verschlechtert.
Bei der Ausführungsform 8 werden die Messergebnisse ohne Änderung übernommen, aber die elektrischen Stromschwellenwerte zum Unterscheiden der Basenarten werden eingestellt, wodurch die Arten der Basen angemessen unterschieden werden können. In einer Ausführungsform 9 der vorliegenden Erfindung wird ein Konfigurationsbeispiel beschrieben, bei dem die Arten der Basen durch Kalibrieren der Messergebnisse unterschieden werden.
29 zeigt ein Prozessblockdiagramm, das einen Prozess beschreibt, der von der Logikschaltung LOGIC in der Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 9 ausgeführt wird. Die anderen Konfigurationen, die nicht mit dem Kalibrierungsvorgang zusammenhängen, sind in dieser Abbildung weggelassen.
Wie in 29(a) gezeigt, liest die Logikschaltung LOGIC das Elektrodensignal des Nanomolekülwegs ohne Eingabe in den Nanomolekülweg aus und wandelt das Signal in ein digitales Signal um, um es in dem Register zu speichern. Die in das Register eingespeicherten Daten enthalten Informationen über die Eigenschaften/Charakteristik des für die Messung verwendeten Nanomolekülwegs, das Medium, die Temperatur und dergleichen.
Wie in 29(a) gezeigt, misst die Logikschaltung LOGIC, wenn eine Base in den Nanomolekülweg eintritt, die Signale von der eigentlichen Base und korrigiert dann die Schwankungskomponenten ohne Eingabe in den Nanomolekülweg. Dies ermöglicht die Ausschaltung von Schwankungskomponenten aufgrund der Eigenschaften/Charakteristik des Nanomolekülwegs, des Mediums oder der Temperatur aus dem eigentlichen Messergebnis. Nach dem vorstehend beschriebenen Prozess ist es möglich, die Art der Basen genau zu bestimmen, auch wenn Schwankungen aufgrund des Prozesses, der Temperatur oder der elektrischen Spannung enthalten sind.
Der in 29(a) und (b) gezeigte Prozess kann in chronologischer Reihenfolge oder gleichzeitig ausgeführt werden. Bei gleichzeitiger Ausführung kann das Register in allen Prozessen gemeinsam genutzt werden. Alternativ kann das Register in Bereiche für die jeweiligen Prozesse unterteilt werden, und die verarbeiteten Daten können sequenziell weitergegeben werden.
30 zeigt ein Diagramm mit einem weiteren Konfigurationsbeispiel für die Durchführung des Kalibrierungsvorgangs. Der von der Logikschaltung LOGIC ausgeführte Prozess ist ungefähr derselbe wie in 29. In den Nanomolekülweg wird jedoch eine Referenzeingabe eingegeben, bevor die eigentlichen Basen gemessen werden.
Wie in 30(a) gezeigt, misst die Logikschaltung LOGIC den elektrischen Strom unter Verwendung der Basen mit bekannten Anordnungen als Referenzeingabe in den Nanomolekülweg. In dem in 30(a) gezeigten Beispiel werden vier Basen A gefolgt von vier Basen G eingegeben. Als Referenzeingabe sind zum Beispiel Basen geeignet, die eine bestimmte Anzahl identischer aufeinanderfolgender Basen enthalten, oder Basen, die regelmäßig wiederholte Basenreihenfolgen wie etwa ATGC enthalten. Die gemessenen Daten enthalten Informationen über die Eigenschaften/Charakteristik des für die Messung verwendeten Nanomolekülwegs, das Medium, die Temperatur und dergleichen.
Wenn Basen in den Nanomolekülweg eintreten, führt die Logikschaltung LOGIC dasselbe Verfahren wie in 29(b) durch. Dies ermöglicht es, die Schwankungen auszuschalten, wie in 29 gezeigt.
31 zeigt ein Diagramm mit einem weiteren Konfigurationsbeispiel für die als Referenzeingabe verwendeten Basen. Wie in 31(a) gezeigt, ist es möglich, Basen mit bekannten Anordnungen als einen Referenzabschnitt vor den zu untersuchenden Basen einzufügen. 31(b) zeigt eine Konfiguration der Verarbeitungseinheit für den Kalibrierungsvorgang.
Ausführungsform 9 – Zusammenfassung
Wie bisher diskutiert, kalibriert die Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 9 die von der Elektrode in dem Nanomolekülweg ausgegebenen elektrischen Basenströme und bestimmt die Art der Basen anhand des Kalibrierungsergebnisses. Dies ermöglicht die Ausschaltung des Einflusses von Schwankungen aufgrund von Eigenschaften/Charakteristik des Nanomolekülwegs und dergleichen, wodurch die Art der Basen genau bestimmt werden kann.
Ausführungsform 10
In einer Ausführungsform 10 der vorliegenden Erfindung wird ein Konfigurationsbeispiel beschrieben, bei dem die Konfiguration des Nanomolekülwegs verbessert ist, um eine beschleunigte und hoch präzise Bestimmung von Basen zu erreichen.
32 zeigt ein Diagramm mit einer Konfiguration des Nanomolekülwegs nach der Ausführungsform 10. Bei der Ausführungsform 10 sind mehrere Paare von Elektroden in dem Nanomolekülweg angeordnet. Die Elektroden umfassen zwei Arten von Elektroden. Die Elektroden T11 und T12, T21 und T22 und T31 und T32 sind Elektrodenpaare, die elektrische Ströme erfassen, die durch die Basen fließen. Die Elektroden S11 und S12, S21 und S22 und S31 und S32 sind Elektroden, die zum Transport der DNS-Ketten in dem Nanomolekülweg verwendet werden.
Durch Vorsehen mehrerer Erfassungselektroden ist es möglich, gleichzeitig elektrische Ströme zu erfassen, in denen unterschiedliche Vorspannungen verwendet werden. Die elektrischen Ströme von den Basen weisen Spannungsabhängigkeiten auf, die für jede der Basen ATGC unterschiedlich sind. Durch gleichzeitiges Erfassen elektrischer Ströme, in denen unterschiedliche Spannungen verwendet werden, ist es möglich, die Genauigkeit zur Unterscheidung der Basen zu verbessern. Darüber hinaus beeinflusst bei der Durchführung von Messungen mit Impulsen die Impulsbreite die Messergebnisse und weist Abhängigkeiten auf, die für jede der Basen ATGC unterschiedlich sind. Im Einzelnen sind die Frequenzeigenschaften der elektrischen Stromantwort für jede der Basen unterschiedlich. Durch Verwendung mehrerer Elektroden ist es möglich, gleichzeitig Messungen mit unterschiedlichen Impulsbreiten durchzuführen, um die Messergebnisse gleichzeitig zu erfassen. Dies ermöglicht es, die Genauigkeit zur Unterscheidung der Basen zu verbessern.
So können zum Beispiel die Elektroden S21 und S22 mit elektrischen Spannungen versorgt werden, die denen für das Elektrodenpaar S11 und S12 und das Elektrodenpaar S31 und S32 entgegengesetzt sind. Dies ermöglicht die Schaffung einer elektrischen Potenzialvertiefung an den Elektroden S21 und S22. Weil jede der Basen elektrische Eigenschaften aufweist, kann eine bestimmte Base im Sandwich in der elektrischen Potenzialvertiefung eingeschlossen werden, um den Fluss der Basen zu steuern.
Darüber hinaus ist es möglich, den Fortgang der Basen durch Anlegen globaler elektrischer Felder mit anderen Elektroden zu steuern, die in der Abbildung nicht gezeigt sind. Das Einschließen im Sandwich mit der elektrischen Potenzialvertiefung zusammen mit der Flusssteuerung ermöglicht den Transport der Basen in der DNS-Kette zum Beispiel einzeln Base für Base.
Zu beachten ist, dass die beiden Elektroden der Erklärung halber separat angeordnet sind. Einige der Elektroden können jedoch auch beide Funktionen in einer Elektrode aufweisen.
Ausführungsform 10 – Zusammenfassung
Wie bisher diskutiert, kann die Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 10 die Genauigkeit oder Geschwindigkeit zum Unterscheiden der Basen in der DNS-Kette verbessern und den Transport der DNS-Ketten wie gewünscht durch detaillierte Steuerung des DNS-Flusses mit mehreren Elektroden steuern.
Ausführungsform 11
33 zeigt ein Diagramm mit einem Konfigurationsbeispiel für den Nanomolekülweg nach einer Ausführungsform 11 der vorliegenden Erfindung. Die Abbildung zeigt ein Beispiel, bei dem Elektroden um den Nanomolekülweg herum, der als ein Durchgangsloch ausgebildet ist, in mehreren Richtungen angeordnet sind.
In 33(a) ist ein Elektrodenpaar T21 und T22 in dem Nanomolekülweg in einer Richtung senkrecht zu einem Elektrodenpaar T11 und T12 angeordnet. Dies ermöglicht das Erfassen von elektrischen Stromsignalen in zwei Richtungen gleichzeitig. In 33(b) ist ein Elektrodenpaar S11 und S12 zum Transportieren der Basen in der DNS-Kette in einer Richtung senkrecht zu einem Elektrodenpaar T11 und T12 zur Erfassung von elektrischen Stromsignalen angeordnet. Dies ermöglicht mit den Elektroden S11 und S12 das Vorsehen von elektrischen Feldern, mit denen Signale erfasst werden, die größer als die Basen sind, und das Erfassen der elektrischen Stromsignale beim Anlegen der elektrischen Felder.
34 zeigt ein Diagramm mit einem Konfigurationsbeispiel, bei dem mehrere Elektroden in der Dickenrichtung des als ein Durchgangsloch ausgebildeten Nanomolekülwegs angeordnet sind. Wenn eine DNS in der Pfeilrichtung in dem Nanomolekülweg in 34 transportiert wird, arbeiten die Elektroden S11 und S12 bzw. die Elektroden S21 und S22 als Paare oder die vier Elektroden arbeiten zusammen, um elektrische Spannungen anzulegen. Sie legen elektrische Felder an die DNS-Ketten und die mit den DNS-Ketten verbundenen Basen an und steuern dadurch die Richtung und Orientierung der DNS-Ketten, die Position und Neigung der DNS-Ketten bezogen auf die Mitte des Nanomolekülwegs oder die Bewegung der DNS-Ketten. Die Elektroden T11 und T12 zum Erfassen elektrischer Ströme, die durch die Basen fließen, sind nachgelagert in der Transportrichtung der DNS angeordnet.
35 zeigt ein Diagramm mit einem Konfigurationsbeispiel, bei dem mehrere Elektroden zum Transportieren der DNS-Ketten in der Dickenrichtung vorgesehen sind.
In 35 sind die Elektroden S11 und S12, S21 und S22 und S31 und S32 zum Transportieren der DNS-Ketten in der Dickenrichtung angeordnet. Darüber hinaus sind die Elektroden T11 und T12 zum Erfassen elektrischer Ströme vor oder hinter den sechs Elektroden angeordnet.
36 zeigt ein Diagramm mit den elektrischen Spannungen, die in dem in 35 gezeigten Nanomolekülweg entstehen. Die Elektroden S21 und S22 werden zum Beispiel mit elektrischen Spannungen versorgt, die denen für das Elektrodenpaar S11 und S12 und das Elektrodenpaar S31 und S32 entgegengesetzt sind, wodurch eine elektrische Potenzialvertiefung an den Elektroden S21 und S22 geschaffen wird. Dies ermöglicht es, dieselbe Wirkung für den Transport der DNS-Ketten zu erzielen, wie bei der Ausführungsform 10 beschrieben.
37 zeigt ein Diagramm mit einer weiteren Konfiguration von Elektroden zum Erfassen der elektrischen Ströme, die durch die Basen fließen. Dieser Nanomolekülweg kann als ein Loch in einem Substrat oder als ein Spalt oder ein Weg auf einem Substrat ausgebildet sein. In dem in 37 gezeigten Beispiel sind die Dicken der Elektroden T11 und T12, T21 und T22 und T31 und T32 zum Erfassen von elektrischen Strömen, die durch die Basen fließen, unterschiedlich. In diesem Beispiel werden Dicken von jeweils 5 nm, 7 nm bzw. 9 nm verwendet.
Nach dem in 37 gezeigten Konfigurationsbeispiel ist es selbst in Fällen, wo es schwierig ist, Elektroden mit einer Dicke von 2 nm unabhängig herzustellen, zum Beispiel aufgrund von Herstellungsverfahren, elektrischen Eigenschaften oder Zuverlässigkeitseigenschaften, möglich, mit 2 nm-Elektroden gleichwertige Daten unter Nutzung der Dickenunterschiede der jeweiligen Elektrode zu erfassen. Im Einzelnen ist durch Erfassen der Daten von den Elektroden T11 und T12 mit einer Dicke von 5 nm und Erfassen der Daten von den Elektroden T21 und T22 mit einer Dicke von 7 nm nach Verstreichen der gewünschten Zeit nach der vorherigen Erfassung die Differenz der beiden Erfassungen gleichwertig mit den Daten, die mit Elektroden mit einer Dicke von 2 nm erfasst werden. Eine beliebige Anzahl von Arten von Elektroden kann verwendet werden. Elektroden zur Steuerung des Transports der DNS-Ketten können vor oder hinter den Elektroden vorgesehen werden. Alternativ können die Elektroden T11 bis T13 die Transportsteuerung durchführen.
Ausführungsform 10 – Zusammenfassung
Wie bisher diskutiert, sieht die Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 11 mehrere Elektroden um den Nanomolekülweg herum vor, und jede der Elektroden kann unterschiedliche Aufgaben haben. Dies ermöglicht die detaillierte Steuerung der DNS-Ketten innerhalb des Nanomolekülwegs oder die genaue Erfassung von elektrischen Basenströmen.
Ausführungsform 12
38 zeigt ein Diagramm mit einem Konfigurationsbeispiel für den Nanomolekülweg nach einer Ausführungsform 12 der vorliegenden Erfindung. Bei der Ausführungsform 12 sind spezielle Metalle oder Polymere D1 bis D5, die auf die jeweiligen Basen reagieren, an den Elektroden T11 bis T52 zum Erfassen der durch die Basen fließenden elektrischen Ströme angebracht. D1 bis D5 sind Materialien, die spezifisch auf bestimmte Basen oder mehrere Basen reagieren, oder Materialien, die den elektrischen Strom erhöhen, der durch die Basen fließt. Nach dem in 38 gezeigten Konfigurationsbeispiel ist es möglich, Elektroden vorzusehen, die effektiv auf bestimmte Basen reagieren und dadurch die Art der Basen genauer bestimmen.
39 zeigt ein Diagramm mit einem Beispiel für die in 38 gezeigten Materialien D1 bis D5. In diesem Beispiel ist eine Schnittansicht eines Elektrodenpaares in einem Nanomolekülweg gezeigt. Eigentlich verläuft die Elektrode in senkrechter Richtung bezogen auf das Papier. Der Nanomolekülweg kann als ein Loch in einem Substrat ausgebildet sein oder durch Anordnen von zwei Elektroden mit einem schmalen Spalt auf einem Substrat gebildet werden.
In dem in 39 gezeigten Beispiel werden die spezifischen Metalle oder Polymere, die auf die Basen reagieren, als Modifizierungsschichten D11 und D12 bezeichnet, die die Elektroden T12 und T12 modifizieren. Die Elektroden T11 und T12 sind zum Beispiel aus Gold (Au) gebildet. Die Materialien D11 und D12 sind Beispiele für Polymere, die mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Wasserstoffbrückenbindung mit bestimmten Basen eingehen. CN ist ein Atom oder ein Molekül, das eingefügt ist, um die Kopplung des Polymers mit den Metallelektroden zu beschleunigen.
Wenn eine Base, die sich wahrscheinlich mit den Materialien D11 oder D12 verbindet, den Nanomolekülweg passiert, werden die Base und die Materialien D11 oder D12 vorübergehend gekoppelt, um das Fließen großer elektrischer Ströme zu bewirken. Dies ermöglicht das Identifizieren der Art der Base nahe an der Elektrode. Sind die Modifizierungsschichten D11 und D12 aus demselben Material gebildet, ist es möglich, große elektrische Basenströme unabhängig von den Orientierungen und Positionen der Base in dem Nanomolekülweg zu erfassen.
40 zeigt ein Diagramm mit einem Beispiel, bei dem die Modifizierungsschichten D11 und D12 aus unterschiedlichen Materialien gebildet sind. In diesem Fall ist es möglich, große elektrische Ströme zu erfassen, wenn aufeinanderfolgende Basen in einer bestimmten Reihenfolge durchlaufen. Darüber hinaus ist die in 40 gezeigte Konfiguration auch in Fällen wirksam, wo nur eine Base in einem Paar identifiziert werden muss. Außerdem kann eine Modifizierungsschicht, die vermutlich mit mehreren Basenarten reagiert, an beiden Elektroden T11 und T12 vorgesehen sein. In diesem Fall können große elektrische Basenströme erfasst werden, wenn das Anordnungsmuster der aufeinanderfolgenden Basen zum Beispiel der Anordnung der Modifizierungsschicht entspricht.
41 zeigt ein Diagramm mit einem Beispiel, bei dem mehrere Elektroden und Modifizierungsschichten in dem Nanomolekülweg vorgesehen sind. Elektroden zur Steuerung des Transports der DNS-Ketten können vor oder hinter den Elektroden vorgesehen sein. In 41 unterscheidet sich das Material D1 für das Elektrodenpaar T11 und T12 von dem Material D2 für das Elektrodenpaar T21 und T22. Die Basen, die mit den Materialien D1 und D2 leicht zu erfassen sind, unterscheiden sich voneinander. So können zum Beispiel vier Elektroden entsprechend den vier Basen ATGC vorgesehen sein.
In 41 sind die Materialen D1 und D2 nur für die Elektroden T12 und T22 auf einer Seite vorgesehen. Die Materialien D1 und D2 können jedoch auch auf der Seite der Elektroden T11 und T21 vorgesehen sein. Darüber hinaus können die Elektroden in einem Paar, wie in 40 gezeigt, jeweils unterschiedliche Modifizierungsschichten aufweisen.
42 zeigt ein Diagramm mit einem Konfigurationsbeispiel, bei dem eine der Elektroden in einem Paar als eine gemeinsame Elektrode modifiziert ist. In diesem Beispiel sind die Elektroden T1 und T2 beide mit einer gemeinsamen Elektrode T0 gepaart. Je nach Aufbau des Nanomolekülwegs ist es einfacher, den Nanomolekülweg mit einer gemeinsamen Elektrode zu bilden als andere Konfigurationen. In diesen Fällen ist die in 42 gezeigte Konfiguration sinnvoll.
Ausführungsform 12 – Zusammenfassung
Wie bisher diskutiert, weist die Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 12 Materialien auf, die vermutlich mit bestimmten Basen an den Elektroden reagieren. Dies ermöglicht eine präzise Bestimmung der Art der Basen.
Ausführungsform 13
43(a) und (b) zeigen Diagramme mit einer Verteilung der elektrischen Basenströme in Fällen, in denen die Vorspannungen 0,1 V bzw. 1 V betragen. Je nach Art der Basen ATGC sind der elektrische Strommittelwert (μ) und die Halbwertsbreite (σ) unterschiedlich.
44 zeigt ein Diagramm, wie die Verteilung der elektrischen Basenströme je nach Temperatur schwankt. 44(a) zeigt ein Variationsbeispiel für den elektrischen Strommittelwert (μ). 44(b) zeigt ein Variationsbeispiel für die Halbwertsbreite (σ). Darüber hinaus variiert die Verteilung der elektrischen Basenströme je nach den für die Messung verwendeten Impulsbreiten oder wechselnden Frequenzen.
45 zeigt ein Diagramm mit einer Spannungsfrequenz, wenn der Ausgang des elektrischen Basenstroms seinen Höchstwert erreicht. 46 zeigt ein Diagramm, das angibt, dass die Spannungsfrequenzen, die den maximalen Ausgang des elektrischen Basenstroms liefern, für die jeweilige Basenart unterschiedlich sind. Wie in 46 gezeigt, sind der elektrische Strommittelwert (μ), die Impulsbreite der Halbwertsbreite (σ) der Verteilung und die Antwort auf wechselnde Frequenzen für jede der Basen unterschiedlich.
Nach 43 bis 46 treten verschiedene Unterschiede in den Messergebnissen auf, je nach Art der Basen. Die Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 kann die Differenz für jede der in 46 gezeigten Basen positiv nutzen, um Elektrodenpositionen oder Anlegespannungen zu bestimmen, um elektrische Ströme zu integrieren und um hoch empfindliche Verstärker vorzusehen.
Ausführungsform 14
In einer Ausführungsform 14 der vorliegenden Erfindung wird ein spezifisches Konfigurationsbeispiel der Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 beschrieben. Konfigurationen, die bereits bei den früheren Ausführungsformen beschrieben wurden, sind in der Beschreibung nicht berücksichtigt.
47 zeigt ein Diagramm mit einer Positionsbeziehung zwischen dem Nanomolekülweg und den Elektroden. Die Elektroden T1 und T2 zum Erfassen elektrischer Ströme, die durch die Basen fließen, sind auf beiden Seiten des Nanomolekülwegs angeordnet. Eine Vorspannungsstromquelle, die Vorspannungen für die Messung anlegt, ist an die Elektroden T1 und T2 angeschlossen. Die Elektroden M1 und M2 legen elektrische Felder an, um die DNS-Ketten zu bewegen, die den Nanomolekülweg passieren sollen. Auch wenn in 47 nicht gezeigt, können Elektroden S11, S12 und dergleichen, wie bei der Ausführungsform 11 beschrieben, zur detaillierten Steuerung der Bewegung der DNS-Kette vorgesehen werden.
48 zeigt ein Diagramm, in dem der Nanomolekülweg in 47 extrahiert ist. Wie in 48(b) gezeigt, können mehrere der in 48(a) gezeigten Nanomolekülwege vorgesehen sein. Durch Vorsehen mehrerer Nanomolekülwege ist es möglich, die Basenanordnung von DNS-Ketten parallel zu bestimmen. Dies ist vorteilhaft für die Beschleunigung der Verarbeitungsgeschwindigkeit. Bei der in 48(b) gezeigten Konfiguration können die Elektroden M1 und M2 in 47 für alle Nanomolekülwege gemeinsam sein, für jeden der Nanomolekülwege vorgesehen sein oder gemeinsam für mehrere Nanomolekülwege sein.
49 zeigt eine Schnittansicht des Nanomolekülwegs und des in 47 gezeigten Elektrodenteils. Die Container 101 und 108 enthalten gemessene DNS-Ketten und Lösungsmittel. An M1 und M2 angelegte elektrische Felder bewegen die DNS-Ketten von 101 nach 108 oder von 108 nach 101 durch den Nanomolekülweg. Um die Elektroden T1 und T2 zu bilden, sind SiN-Schichten 103 und 105 auf und unter einem Unterteil 104 gebildet, das zum Beispiel aus Si besteht. Eine Metallschicht, die einen Teil von T1 und T2 bildet, ist auf dem Oberteil der SiN-Schicht 105 gebildet. Die Metallschicht ist mit einer Deckschicht 106 beschichtet. Das Oberteil der Deckschicht 106 ist mit einer Materialschicht 107 konform zu der Vorrichtung beschichtet. Ein Teil der Deckschicht 106 und der Materialschicht 107 ist bearbeitet, um den Metallschichtteil der Elektroden T1 und T2 zu extrahieren. Das Unterteil der SiN-Schicht 103 ist mit einer Deckschicht 102 beschichtet.
50 zeigt ein Diagramm mit einer Konfiguration von Peripheriegeräten in der Umgebung des Nanomolekülwegs. Die in 49 gezeigten Elektroden T1 und T2 und die Elektroden M1 und M2 sind an eine Vorrichtung NPH angeschlossen, die eine Minimumschaltung C1 und eine Schnittstellenschaltung IO1 umfasst. Die Schaltung C1 umfasst die letzte Stufe der Vorspannung, die an die Elektroden T1 und T2 angelegt wird, und deren Anlegeschaltung, eine Schaltung, die Spannungen an die Elektroden M1 und M2 anlegt und diese steuert, eine Erststufenschaltung zum Erfassen des elektrischen Stroms, der zwischen den Elektroden T1 und T2 fließt, und dergleichen.
51 zeigt ein Diagramm mit einer Konfiguration von Peripheriegeräten in der Umgebung der Vorrichtung NPH. Die Vorrichtung NPH ist über eine Schnittstelle an eine Vorrichtung NPB angeschlossen, die die Haupteinheit der Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 bereitstellt. Die Vorrichtung NPB wird als eine Haupteinheit der Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 bezeichnet.
Die Vorrichtung NPB umfasst eine Schaltung LC1, die die Arten der Basen über eine Schnittstelle 102 bestimmt. Ein Speicher MEM1 speichert die nötigen Daten. Die Vorrichtung NPB ist über eine Schnittstelle IO3 an ein Bedienterminal PC angeschlossen. Das Bedienterminal PC steuert den Betrieb der Vorrichtung NPB und der Vorrichtung NPH über die Schnittstelle IO3.
52 zeigt ein Diagramm mit einem Konfigurationsbeispiel, bei dem die Vorrichtung NPH als die Haupteinheit von der Vorrichtung NPB abgenommen werden kann. In dem in 52 gezeigten Beispiel kann die Vorrichtung NPB an die Haupteinheiten NPH1, NPH2 oder NPH3 angeschlossen sein. Jede der Haupteinheiten NPH1, NPH2 und NPH3 hat dieselben Funktionen. Sie weisen jedoch Speicher auf, in denen Kennungen gespeichert sind, die die jeweiligen Haupteinheiten identifizieren können. Die Vorrichtung NPB oder das Bedienterminal PC können die Kennungen der Haupteinheiten auslesen und sie verwalten. Weil die Haupteinheiten Kennungen haben, ist es nach Identifizieren der Basen in der DNS-Kette möglich, die Haupteinheiten von der Vorrichtung NPB abzutrennen, sie zu reinigen und die Haupteinheiten abzufragen oder die Haupteinheiten an von der Vorrichtung NPB entfernten Stellen zu reinigen und zu reproduzieren oder sie wegzuwerfen. Weil die Baseninformationen der DNS-Ketten genetische Informationen und persönlich einzigartig sind, ist die Funktion zum Entfernen der Haupteinheiten im Hinblick auf den Datenschutz sehr wichtig.
53 zeigt ein Diagramm mit einem Konfigurationsbeispiel für ein Schaltungssubstrat in der Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100. Bei der in 53 gezeigten Konfiguration weist die Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 drei Lagen von einer Lage 1 bis zu einer Lage 3 auf. Die Lage 1 enthält einen Sensor, der elektrische Ströme von DNS-Ketten liest und den Transport von DNS-Ketten steuert, eine Treiberelektrode und eine Steuerschaltung hierfür. Die Lage 2 ist ein Frontend-Abschnitt mit einer analogen Schaltung etwa zum Integrieren und Verstärken elektrischer Basenströme. Die Lage 3 ist ein Signalprozessorabschnitt, der Signale von dem Frontend-Abschnitt speichert, Schwellenwerte für die Bestimmung steuert und die Signale in Daten der eigentlichen Basenanordnung umwandelt. Weil diese Lagen Funktionen haben, die in gewissem Umfang voneinander unabhängig sind, können diese Lagen zum Beispiel auf unterschiedlichen Chips oder unterschiedlichen Schaltungssubstraten implementiert werden. Die jeweiligen Lagen sind elektrisch verbunden.
54 zeigt ein Diagramm mit einem Beispiel, bei dem jede der in 53 gezeigten Lagen abnehmbar ist. In dem in 54 gezeigten Beispiel ist die Lage 1 abnehmbar. Dies ermöglicht jeweils das Austauschen der Lage 1, wenn eine vorbestimmte Anzahl von DNS-Kettenanalysen durchgeführt worden ist oder wenn die Analyse für einen bestimmten Zweck abgeschlossen ist. Der Austausch der jeweiligen Lagen ist kostengünstiger als der Austausch des gesamten Schaltungssubstrats. Weil es sich bei den Informationen über die Basenanordnung der DNS-Ketten um persönliche Informationen der betreffenden Person mit dieser DNS handelt, ist es darüber hinaus möglich, ein Vermischen der Informationen mit den Informationen einer anderen Person zu verhindern. Außerdem ist es möglich, die Lage 1 in einer Einrichtung abzufragen, die über spezielle Ausrüstung zum Reproduzieren der Lage 1 verfügt, so dass die abgefragte Lage 1 wiederverwendet werden kann.
55 zeigt ein Diagramm mit einem weiteren Konfigurationsbeispiel für den abnehmbaren Teil. Für den abnehmbaren Teil können verschiedene Variationen angenommen werden. Wie in 55 gezeigt, sind zum Beispiel die Größen der drei Lagen alle unterschiedlich und Abschnitte zum Befestigen der jeweiligen Lage können vorgesehen sein.
56 zeigt ein Diagramm mit einem Konfigurationsbeispiel, bei dem ein Durchgangsloch als der Nanomolekülweg verwendet wird. Wie in 56 gezeigt, kann ein abnehmbarer Teil vorgesehen sein, in dem die Lagen 2 und 3 durchdrungen sind.
57 zeigt ein Diagramm mit einem Konfigurationsbeispiel unter Verwendung einer Siliziumdurchkontaktierung (through silicon via – TSV) zum elektrischen Verbinden der jeweiligen in 53 bis 56 beschriebenen Lagen. Die Verwendung einer Siliziumdurchkontaktierung verringert den Einfluss von Störelementen.
57 zeigt ein Diagramm mit einer Konfiguration einer TSV. 57(a-1) zeigt eine Schnittansicht einer TSV. 57(a-2) zeigt eine perspektivische Ansicht. 57(a-1) zeigt eine Schnittansicht entlang der Linie A1-A2 in 57(a-2). Wie in den Abbildungen gezeigt, ist eine TSV als ein elektrischer Verbindungsabschnitt aus Metall durch ein Siliziumsubstrat Si ausgebildet.
Wie in 57(b) gezeigt, fließt der Signalstrom zwischen den Anschlüssen T11, T21, T12 und T22 durch TSVs für das Signal.
57(c) zeigt ein Diagramm mit einem Konfigurationsbeispiel, bei dem TSVs zum Abschirmen um die TSV für das Signal herum angeordnet sind. Dies ermöglicht die Verringerung der Einflüsse von Rauschen/Störungen aus anderen Abschnitten, um den Einfluss von Rauschen/Störungen auf die Mikroströme zu unterbinden. Die TSV zum Abschirmen ist an geerdete Stromquellen oder dergleichen angeschlossen. Diese Konfiguration verringert den Einfluss von externen elektromagnetischen Feldern auf die TSV für das Signal durch die TSV zum Abschirmen.
Ausführungsform 14 – Zusammenfassung
Wie bisher diskutiert, verwendet die Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung 100 nach der Ausführungsform 14 den Nanomolekülweg, die Schaltung zur Ansteuerung des Nanomolekülwegs und den Container als eine Haupteinheit, wodurch eine Trennung der Haupteinheit von dem Signalanalyseteil ermöglicht wird. Durch das Speichern von Kennungen in den Haupteinheiten ist es möglich, die Haupteinheit nach Gebrauch abzutrennen, zu reinigen und abzufragen, sie an einem Ort entfernt von den Teilen der Vorrichtung zu reinigen und zu reproduzieren oder die Haupteinheit wegzuwerfen.
Liste der Bezugszeichen

T1, T2, T11 bis T32:

Elektrode zum Messen elektrischer Ströme

IT1:

Integrierschaltung

CM:

Bestimmungsschaltung

SA, SA0 bis SA2:

Messverstärker

VREF:

elektrische Referenzspannung

OP1:

Operationsverstärker

VPRE:

Vorladungsspannung

CPRE:

Vorladungsschaltung

VOUT:

Ausgang(ssignal)

PREB:

Vorladungssteuersignal

RVGEN:

Vorspannungsanlegeschaltung

VREAD:

Vorspannung

RV:

Vorspannung

D1:

Treiberschaltung

SAO<0> bis SAO<2>:

Messverstärkerausgang

SE<0:2>:

Messverstärker-Steuersignal

LOGIC:

Logikschaltung

RO<0> bis RO<1>:

Logikschaltungsausgang

S11 bis S32:

Basensteuerelektrode

A:

Adenin

T:

Thymin

G:

Guanin

C:

Cytosin

Claims

Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung, aufweisend: eine erste Elektrode und eine zweite Elektrode, die einen Molekülweg bilden, den ein Biomolekül passiert, eine elektrische Spannungsanlegeschaltung, die eine elektrische Spannung an die erste und die zweite Elektrode anlegt, wenn das Biomolekül den Molekülweg passiert, eine Integrierschaltung, die einen elektrischen Strom integriert, der aufgrund des Anlegens einer elektrischen Spannung durch die elektrische Spannungsanlegeschaltung an die erste und die zweite Elektrode fließt, und eine Vergleichsschaltung, die eine Struktur des Biomoleküls durch Vergleichen eines Integrationsergebnisses der Integrierschaltung mit einem vorbestimmten Referenzwert identifiziert.
Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Integrierschaltung nach Verstreichen einer vorbestimmten Dauer nach Beginn der Integration mehrere Integrationsergebnisse ausgibt, die sich für die jeweiligen Arten von Molekülen, die das Biomolekül bilden, unterscheiden, die Vergleichsschaltung das Integrationsergebnis der Integrierschaltung zu einem Zeitpunkt nach Verstreichen der vorbestimmten Dauer, nachdem die Integrierschaltung die Integration gestartet hat, erfasst, und die Vergleichsschaltung eine Art eines Moleküls, das das Biomolekül bildet, entsprechend einem Wert des Integrationsergebnisses identifiziert, der über dem Referenzwert liegt.
Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung nach Anspruch 1, wobei das Biomolekül ein DNS-Molekül ist, der Molekülweg einen ersten Molekülweg aufweist, den eine von zwei Ketten, die das DNS-Molekül bilden, passiert, und einen zweiten Molekülweg, den die andere der zwei Ketten des DNS-Moleküls passiert, die Integrierschaltung die Integration jeweils für das DNS-Molekül, das den ersten Molekülweg passiert, und das DNS-Molekül, das den zweiten Molekülweg passiert, durchführt und die Vergleichsschaltung eine Base des DNS-Moleküls, das den ersten Molekülweg passiert, bzw. eine Base des DNS-Moleküls, das den zweiten Molekülweg passiert, durch Vergleichen des Integrationsergebnisses der Integrierschaltung mit dem Referenzwert jeweils für das DNS-Molekül, das den ersten Molekülweg passiert, bzw. das DNS-Molekül, das den zweiten Molekülweg passiert, identifiziert.
Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung nach Anspruch 3, wobei die Vergleichsschaltung eine Base des DNS-Moleküls identifiziert, das den ersten oder den zweiten Molekülweg passiert, und danach durch Angeben einer Base als komplementäres Paar der identifizierten Base eine weitere Base identifiziert.
Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung nach Anspruch 1, weiter aufweisend eine logarithmische Umwandlungsschaltung, die einen elektrischen Spannungswert proportional zu einem Logarithmus des Integrationsergebnisses der Integrierschaltung ausgibt, wobei die Vergleichsschaltung einen Ausgang der logarithmische Umwandlungsschaltung mit dem Referenzwert vergleicht.
Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung nach Anspruch 1, weiter aufweisend einen Kondensator, der die erste und die zweite Elektrode mittels kapazitiver Kopplung mit der Integrierschaltung verbindet.
Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung nach Anspruch 1, weiter aufweisend einen Speicher, der das Integrationsergebnis der Integrierschaltung speichert, und eine Schaltung, die den Referenzwert unter Verwendung des in dem Speicher gespeicherten Integrationsergebnisses einstellt.
Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung nach Anspruch 1, weiter aufweisend eine Kalibrierschaltung, die von der ersten und der zweiten Elektrode ausgegebene elektrische Ströme kalibriert, wobei die Integrierschaltung die Integration durchführt, bevor das Biomolekül den Molekülweg passiert, und die Integrierschaltung das Integrationsergebnis in dem Speicher speichert und die Kalibrierschaltung das von der Integrierschaltung nach dem Passieren des Biomoleküls durch den Molekülweg erhaltene Integrationsergebnis mit dem in dem Speicher gespeicherten Integrationsergebnis kalibriert.
Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung nach Anspruch 1, weiter aufweisend eine dritte Elektrode und eine vierte Elektrode, die den Molekülweg in Verbindung mit der ersten Elektrode und der zweiten Elektrode bilden, und eine Steuerschaltung, die die dritte und die vierte Elektrode steuert, wobei die Steuerschaltung durch Einstellen einer an die dritte und die vierte Elektrode angelegten elektrischen Spannung ein elektrisches Feld einstellt, das an das Biomolekül angelegt wird, das den Molekülweg passiert, und die Steuerschaltung eine Bewegung des Biomoleküls in dem Molekülweg mit dem eingestellten elektrischen Feld steuert.
Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung nach Anspruch 1, wobei mehrere erste und zweite Elektroden entlang des Molekülweges angeordnet sind und mindestens ein durch die ersten und die zweiten Elektroden gebildetes Elektrodenpaar sich in der Dicke von dem anderen Paar der ersten und der zweiten Elektroden unterscheidet.
Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung nach Anspruch 1, wobei ein Material, das auf das den Molekülweg passierende Biomolekül reagiert, an der ersten und der zweiten Elektrode angebracht ist.
Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung nach Anspruch 11, wobei mehrere erste und zweite Elektroden entlang des Molekülweges angeordnet sind, und das an mindestens einem durch die ersten und die zweiten Elektroden gebildeten Elektrodenpaar angebrachte Material sich von dem Material unterscheidet, das an dem anderen Paar der ersten und der zweiten Elektroden angebracht ist.
Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung nach Anspruch 1, wobei ein Molekülwegsubstrat, auf dem die erste und die zweite Elektrode gebildet sind, so beschaffen ist, dass es von der Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung abnehmbar ist.
Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung nach Anspruch 13, weiter aufweisend eine Speichereinheit, die eine Kennung zur Identifizierung eines Molekülwegsubstrats speichert, auf dem die erste und die zweite Elektrode gebildet sind.
Biomolekülinformationen-Analysevorrichtung nach Anspruch 1, wobei das Biomolekül eine beliebige der in Form einer Kette gekoppelten DNS-Basen ist.