DE112010005564T5

DE112010005564T5 - Pipettieranordnung und Verfahren zur Steuerung einer Pipettieranordnung oder zur Herstellung von Flüssigproduktdosen

Info

Publication number: DE112010005564T5
Application number: DE201011005564
Authority: DE
Inventors: Pius Fink
Original assignee: Sias AG
Current assignee: Tecan Trading AG
Priority date: 2010-05-14
Filing date: 2010-05-14
Publication date: 2013-04-25
Also published as: US20150331003A1; US10001500B2; CH705110B1; US9121841B2; US10962560B2; WO2010084208A2; EP2569642A2; WO2010084208A3; US20130056079A1; EP2569642B1; US20180267071A1; CN102272609B; CN102272609A

Abstract

Eine Pipettieranordnung weist mehrerer Sätze von Pipetten (9a bis 9d) auf, jeder über ein steuerbares Ventil mit einem gemeinsamen Sauganschluss (7) verbunden. Eine Pumpenanordnung (3) ist am Sauganschluss (7) angeschlossen. Die Wirkung der Pumpanordnung wird durch Zeitsteuerung (15) über die Ventile (11a bis 11d) auf die Pipetten-Sätze (9a bis 9d), im Zeitmultiplex-Betrieb, geschaltet.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet Flüssigkeitsdosen (Portionen), dabei sehr kleine Dosen bis hinunter beispielsweise zu einigen hundert Nanolitern mit genau vorbestimmten Volumina zu bereiten und zu handhaben. Solche „Liquid Handling”-Techniken werden insbesondere eingesetzt im Zusammenhang mit medizinischen, chemischen oder biochemischen Analysen, beispielsweise in pharmazeutischen, medizinischen oder Lebensmittelindustrie-Laboratorien.
Es ist dabei von herausragender Bedeutung, als Proben, beispielsweise zu deren Analyse, kleine Flüssigkeitsmuster genau bekannter Volumina aufzusaugen, dies oft mit hoher Rate. Letzteres kann beispielsweise im Zusammenhang mit Blutanalysen grosser Populationen wesentlich sein, wie dies nötig wird, um ausbrechende ansteckende Krankheiten rasch zu verfolgen.
Es ist bekannt, Flüssigkeiten von mannigfaltigen Behältnissen mittels Pipetten aufzusaugen. Die Pipetten werden dabei zu Behältnissen gefördert und darauf ausgerichtet, werden abgesenkt, um so in die entsprechenden Flüssigkeiten in den Behältnissen leicht eingetaucht zu werden. Jeder Pipette ist eine Ventil- und eine Pumpanordnung zugeordnet. Durch entsprechende Steuerung der Ventile und der Pumpanordnungen saugt jede Pipette die entsprechende Dosis an Flüssigkeit aus dem Behältnis. Um sicherzustellen, dass die Volumina der aufgesaugten Dosen, die Proben, genau mit vorgegebenen Soll-Volumina übereinstimmen, bei Abweichungen lediglich von wenigen Prozenten, müssen hohe Anforderungen durch die Pumpanordnung erfüllt werden, ebenso wie durch die Ventile und die entsprechenden Steuerungen.
Wir verstehen unter „Soll”-Volumen einer Dosis das Volumen einer Dosis, welches erwünscht ist. Eine erstellte Dosis sollte, im Idealfall, ein Volumen aufweisen, das gleich dem Soll-Volumen ist.
Die Flüssigkeitsdosen, einmal in die Pipette aufgesaugt, werden üblicherweise in den Pipetten einem Zielort zugefördert, wo sie von den Pipetten freigegeben werden, durch entsprechende Steuerung der Ventile und Pumpanordnungen.
Nachfolgend können die Pipetten mit einer Spülflüssigkeit gespült werden, falls notwendig.
Die Ansaugschritte werden durchgeführt, indem alle Ventile und Pumpanordnungen, jeweils je einer Pipette zugeordnet, gleichzeitig betrieben werden oder zeitlich versetzt.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine alternative Pipettieranordnung zu schaffen und ein alternatives Verfahren, eine Pipettieranordnung zu steuern oder Flüssigprodukt-Dosen herzustellen.
Gemäss vorliegender Erfindung wird dies an einer Pipettieranordnung erreicht, welche mindestens zwei Sätze von Pipetten umfasst. Jeder Satz von Pipetten ist über ein steuerbares EIN/AUS (offen/geschlossen)-Ventil mit einem gemeinsamen Sauganschluss verbunden. Der Sauganschluss ist mit einer Pumpanordnung verbindbar. Die Ventile sind durch eine Zeitsteuereinheit gesteuert. Die Zeitsteuereinheit ist so ausgelegt, dass durch Steuerung der Ventile die entsprechenden Wirkverbindungen der mindestens zwei Sätze von Pipetten zum Sauganschluss in Zeitmultiplex-Weise erstellt werden.
Somit wird, gemeinsam für die mindestens zwei Sätze von Pipetten, eine Pumpanordnung genutzt. Eine solche Pumpanordnung kann eine abgesetzte Pump- oder Evakuations-Station sein, welche ein Leitungsnetz in einer Gebäudeinstallation versorgt, kann eine Pumpanordnung sein, die für eine Anzahl unterschiedlicher Gerätschaften zentralisiert vorgesehen ist, oder kann eine spezifische Pumpanordnung für die Pipettieranordnung sein, integriert in oder abgesetzt von einem Liquid Handling-Gerät, welches die erwähnte Pipettieranordnung umfasst.
Wir verstehen im Rahmen vorliegender Beschreibung und Ansprüche unter einer „Pipette” ein rohrförmiges Gebilde mit einer Öffnung für das Aufsaugen und die Freigabe einer Flüssigproduktdosis und mit einer zweiten Öffnung, woran saugendes Vakuum gesteuert angelegt wird.
Wir verstehen weiter im Rahmen vorliegender Beschreibung und Ansprüche unter einem „Satz von Pipetten” eine oder mehr als eine Pipette, welche eine gemeinsame Öffnung für das Anlegen eines saugenden Vakuums aufweisen. Umfasst somit ein solcher Satz mehr als eine Pipette, so sind am einen Ende aller Pipetten deren Öffnungen offen verbunden. Klarerweise werden die Pipetten eines Satzes parallel betrieben, saugendes Vakuum wird an diese Pipetten gleichzeitig angesetzt bzw. davon abgeschaltet.
Gemäss vorliegender Erfindung wird für das Aufsaugen der entsprechenden Dosen ein Satz von Pipetten nach dem anderen mit dem gemeinsamen Pumpanschluss wirkverbunden, welch letzterer mit einer gemeinsamen Pumpanordnung wirkverbunden ist.
Die Anzahl höchst anspruchsvoller Präzisionspumpen, wie sie üblicherweise jedem Satz von Pipetten zugeordnet sind, wird drastisch gesenkt. Wenn beispielsweise eine übliche Pipettieranordnung mit zehn Sätzen von Pipetten zehn Pumpenanordnungen nötig macht, hat eine Pipettieranordnung gemäss vorliegender Erfindung notwendigerweise gerade eine Pumpenanordnung.
Dadurch wird das Konstruktionsvolumen und Gewicht der Pipettieranordnung massgeblich reduziert.
Somit hat die Multiplex-Technik gemäss vorliegender Erfindung massgebliche Vorteile bezüglich Parallel-Ansaugtechniken, so beispielsweise bezüglich Konstruktionsaufwand, Kosten, Konstruktionsvolumen und Gewicht. Letzteres ist insbesondere wichtig, wenn man bedenkt, dass die ganze Pipettieranordnung oft mit hohen Beschleunigungen von einer Aufnahmeposition zu einer Zielposition und zurück bewegt wird.
Durch Gewichtsreduktion an der Pipettieranordnung mit integrierter einzelner Pumpanordnung wird es möglich, höhere Transportbeschleunigungen einzusetzen und/oder Antriebskräfte, denen das Transportsystem unterworfen ist, zu reduzieren, und damit sich folgende Prozessschritte der Flüssigdosen-Handhabung zu optimieren.
Wie bereits erwähnt wurde, ist es wichtig, Dosen anzusaugen, deren Volumen so genau wie möglich gleich entsprechenden Soll-Volumina ist.
Unter weitestem Aspekt ordnet das Zeitmultiplexen gemäss vorliegender Erfindung jedem Satz von Pipetten ein wohl-definiertes Zeitfenster zu, während welchem ein solcher Satz mit dem Sauganschluss einer oder mit einer gemeinsamen Pumpanordnung wirkverbunden wird. Die Ausdehnung dieser Zeitfenster ist hochpräzis steuerbar und hochpräzis veränderlich. Die Zeitmultiplextechnik gemäss vorliegender Erfindung, welche eine einzige Pumpanordung einsetzt, um die mindestens zwei oder mehr Sätze von Pipetten zu bedienen, ermöglicht höchste Flexibilität, alle Sätze im Multiplex-Mode zu bedienen, zwei oder mehr Sätze gleichzeitig zu bedienen und damit im Parallelbetrieb, die Sätze in Gruppen einzuteilen, voran die Sätze, welche parallel betrieben werden, zeitgemultiplext mit anderen Gruppen etc.
In einer Ausführungsform der Erfindung, welche mit jeglichen anderen Ausführungsformen der Erfindung kombinierbar ist, es sein denn, sie stehe dazu im Widerspruch, umfasst mindestens einer der mindestens zwei Sätze von Pipetten eine Einzelpipette.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung, die mit jeglichen anderen Ausführungsformen der Erfindung, ausser wenn widersprüchlich, kombiniert werden kann, umfasst die Pipettieranordnung die gemeinsame Pumpanordnung, die mit dem Pumpanschluss wirkverbunden ist. In dieser Ausführungsform ist die Pumpanordndung Teil der Pipettieranordnung gemäss der Erfindung.
In einer Ausführungsform davon umfasst eine solche Pumpanordnung eine Zahnradpumpe, vorzugsweise eine Ringzahnradpumpen, wie beschrieben beispielsweise in der EP 0 852 674 B1 . Dies führt zu einer sehr genau arbeitenden und hochkompakten Pipettieranordnung.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung, welche mit jeder anderen Ausführungsform der Erfindung kombinierbar ist, ausser wenn widersprüchlich, ist die Zeitsteuereinheit, welche im Grunde genommen das Zeitmultiplexen erstellt, steuerbar, um alternativ und selektiv die Wirkverbindung der mindestens zwei Sätze von Pipetten zum Sauganschluss gleichzeitig zu erstellen. Somit kann man flexibel auswählen, die Sätze von Pipetten in Zeitmultiplex-Mode oder in Parallel-Mode zu betreiben.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung, welche mit allen anderen Ausführungsformen der Erfindung, ausser wenn widersprüchlich, kombinierbar ist, wird die Pumpanorndung gesteuert, so dass sie, während dem Erstellen der Wirkverbindungen der mindestens zwei Sätze mit dem Sauganschluss in Zeitmultiplexweise durch Steuerung der Ventile, durchgehend arbeitet. Dies vermeidet das Ein- und Abschalten der Pumpanordnung. Bei dieser Ausführungsform werden die Volumina der aufgesogenen Dosen lediglich durch den gesteuerten Betrieb der Ventile definiert, d. h. durch die Zeitspannen, während welchen die entsprechenden Ventile geöffnet sind.
In einer alternativen Ausführungsform der Erfindung, welche mit allen anderen Ausführungsformen der Erfindung, ausser wenn widersprüchlich, kombinierbar ist, wird die Pumpanordnung intermittierend betrieben im Ein- und Aus-Zustand, synchronisiert mit dem Erstellen der Wirkverbindungen der mindestens zwei Sätze von Pipetten mit dem Sauganschluss in Zeitmultiplexweise, durch Steuerung der Ventile. Bei dieser Ausführungsform, welche heute bevorzugt wird, werden die Volumina der Dosen, wie sie aufgesaugt werden, lediglich definiert durch die Leistung der Pumpanordnung und die entsprechenden Zeitspannen, während welchen die Pumpanordnung arbeitet.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung, welche mit allen anderen Ausführungsformen der Erfindung, ausser wenn widersprüchlich, kombinierbar ist, sind die Ventile so ausgebildet, dass das angesaugte oder ausgeworfene Volumen, wenn sie vom Aus- in den Ein-Zustand oder umgekehrt gesteuert werden, vernachlässigbar ist. Damit wird die Genauigkeit der angesaugten Volumina lediglich zu einem vernachlässigbaren Teil vom Betrieb der Ventile abhängig.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung, welche mit allen anderen Ausführungsformen der Erfindung, sofern nicht widersprüchlich, kombinierbar ist, ist ein Fluss-Sensor vorgesehen, in einer gemeinsamen Leitung von der Pumpanordnung zu den Sätzen von Pipetten. Damit wird es möglich, mit einem einzigen Fluss-Sensor den Fluss zur Pumpanordnung zu verfolgen, beispielsweise anzeigend, dass eine der Pipetten verstopft ist.
Ein Liquid Handling-Gerät gemäss der Erfindung, welches eine Pipettieranordnung gemäss der Erfindung umfasst, in einer oder in mehreren seiner spezifischen Ausführungsformen, ist höchst kosteneffizient, hat eine kleinvolumige und leichtgewichtige Pipettieranordnung und ist höchst flexibel steuerbar.
Eine Ausführungsform des Liquid Handling-Gerätes gemäss der Erfindung, welche mit allen anderen Ausführungsformen solchen Gerätes, sofern nicht widersprüchlich, kombinierbar ist, umfasst einen gesteuerten Positionierantrieb, der die Position der Pipettieranordnung entlang von mindestens zwei räumlichen Koordinatenachsen steuert. Dabei wird die Pipettieranordnung getrieben in entsprechende Positionen positioniert, z. B. wie in einem x/y-Koordinatensystem definiert. In einer weiteren Ausführungsform des Liquid Handling-Gerätes gemäss der Erfindung, welche mit allen anderen Ausführungsformen solchen Gerätes, wenn nicht widersprüchlich, kombinierbar ist, steuert der gesteuerte Positionierantrieb die Position der Pipettieranordnung und/oder der zwei Sätze in gegenseitiger Unabhängigkeit entlang einer dritten Raumachse. Es ist auch möglich, die Sätze in gegenseitiger Unabhängigkeit zu bewegen und zu positionieren, in allen drei oder auch lediglich in zwei Koordinatenrichtungen.
Damit wird die Pipettieranordnung getrieben positionierbar, beispielsweise bezüglich der z-Koordinate und/oder es werden die Sätze von Pipetten individuell und unabhängig voneinander mit Bezug auf die erwähnte dritte Raumachse positionierbar.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Steuerung einer Pipettieranordnung zu verbessern oder das Erstellen von Liquid-Dosen vorgegebener Volumina zu verbessern. Dies wird erreicht durch ein Verfahren, eine Pipettieranordnung zu steuern oder mindestens zwei Flüssigdosen zu erstellen mit vorgegebenen Volumina, welches umfasst:

• Eintauchen eines ersten von mindestens zwei Sätzen von Pipetten in ein erstes Reservoir, eine erste Flüssigkeit enthaltend, Wirkverbinden des ersten Satzes von Pipetten mit einem Sauganschluss, letzterer wirkverbunden mit einer Pumpanordnung und Erstellen einer Saugwirkung am Sauganschluss, dabei erste Flüssigkeit in den ersten Satz von Pipetten aufsaugend;
• Schliessen eines ersten EIN/AUS-Ventils, dem ersten Satz von Pipetten und dem Sauganschluss zwischengeschaltet;
• Eintauchen eines zweiten Satzes der mindestens zwei Sätze von Pipetten in ein zweites Reservoir, das eine zweite Flüssigkeit enthält, Wirkverbinden des zweiten Satzes von Pipetten mit dem Sauganschluss, letzterer wirkverbunden mit der Pumpanordnung und Erstellen einer Saugwirkung am Sauganschluss, dabei zweite Flüssigkeit in den zweiten Satz von Pipetten ansaugend;
• Schliessen eines zweiten EIN/AUS-Ventils, dem zweiten Satz von Pipetten und dem Sauganschluss zwischengeschaltet;
• Dabei Zeitmultiplexen der Wirkverbindungen vom ersten Satz von Pipetten und vom zweiten Satz von Pipetten zum Sauganschluss durch entsprechend zeitgesteuertes Öffnen des ersten und zweiten EIN/AUS-Ventils.

Dabei wird es möglich, die Dosenproduktion mit verringertem apparativem Aufwand durchzuführen, was über alles zu einer Reduktion der Kosten pro gehandhabte Flüssigkeitsdosis führt und gar zu höheren Ausstössen gehandhabter Dosen.
In einer Ausführungsform des Verfahrens gemäss vorliegender Erfindung, welche mit allen anderen Ausführungsformen dieses Verfahrens, ausser wenn widersprüchlich, kombinierbar ist, wird mindestens einer der mindestens zwei Sätze von Pipetten als eine einzige Pipette umfassend ausgewählt.
In einer Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung, welche mit allen Ausführungsformen dieses Verfahrens, wenn nicht widersprüchlich, kombinierbar ist, wird die Saugwirkung andauernd während dem Multiplexen aufrechterhalten. In einer Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung, welche mit allen Ausführungsformen dieses Verfahrens, wenn nicht widersprüchlich, kombinierbar ist, wird die Saugwirkung am Sauganschluss intermittierend erstellt, synchronisiert mit dem Multiplexen.
In einer Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung, welche mit allen Ausführungsformen dieses Verfahrens, wenn nicht widersprüchlich, kombinierbar ist, gilt mindestens eines von Folgendem:

• die ersten und zweiten Flüssigkeiten sind verschieden,
• die ersten und zweiten Behältnisse sind zwei diskrete Behältnisse,
• das Eintauchen des ersten und des zweiten Satzes von Pipetten wird gleichzeitig ausgeführt.

In einer Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung, welche mit allen Ausführungsformen dieses Verfahrens, wenn nicht widersprüchlich, kombinierbar ist, wird ein zusätzlicher, anwählbarer Betriebsmodus vorgesehen, worin die Wirkverbindungen des ersten und des zweiten Satzes von Pipetten zum Sauganschluss gleichzeitig erstellt werden.
Die vorliegende Erfindung soll weiter mit Hilfe von Figuren beispielsweise erläutert werden. Die Figuren zeigen:
1 schematisch und vereinfacht, eine Ausführungsform einer Pipettieranordnung gemäss vorliegender Erfindung, betrieben gemäss dem Verfahren zur Herstellung bzw. zur Steuerung gemäss vorliegender Erfindung;
2 in einer Darstellung analog zu derjenigen von 1, eine Einzelpipetten/Ventil/Pumpanordnungs-Konfiguration gemäss Stand der Technik, um die Technik des Ansaugens von Flüssigdosen, wie prinzipiell auch gemäss vorliegender Erfindung ausgenützt, mit einem unterschiedlichen Realisationsansatz, zu erläutern,
3 qualitativ ein Zeitdiagramm der Ventilsteuerung, wie am Ausführungsbeispiel gemäss 1 eingesetzt,
4 qualitativ ein Zeitdiagramm, zu betrachten im Zusammenhang mit 3 bei intermittierendem Pumpenbetrieb, synchronisiert mit dem Auftreten von Zeitfenstern gemäss 3 und gemäss einer Realisationsform der Erfindung,
5 schematisch und vereinfacht, ein Flüssigdosen-Verarbeitungsgerät gemäss der Erfindung, umfassend eine Pipettieranordnung gemäss der Erfindung.
1 zeigt schematisch eine Ausführungsform einer Pipettieranordnung 1 gemäss vorliegender Erfindung. Eine Pumpanordnung, in der Figur als Beispiel durch Pumpe 3 mit einem Antriebsmotor 5 dargestellt, ist mit einem Sauganschluss 7 wirkverbunden. Wie durch die gestrichelten Linien dargestellt, kann die Pumpanordnung abgesetzt vom Sauganschluss 7 und damit von der Pipettieranordnung angeordnet sein, kann beispielsweise durch eine zentrale Pumpstation eines Laborgebäudes realisiert sein, welche ein Vakuumleitungsnetz durch das Gebäude speist. Nichtsdestotrotz ist im heute realisierten Ausführungsbeispiel die Pumpanordnung integral mit der Pipettieranordnung und umfasst eine Pumpe 3. Der Sauganschluss 7 ist mit mindestens zwei, wie beispielsweise dargestellt vier, Sätzen von Pipetten 9a, 9b, 9c und 9d wirkverbunden, über entsprechende EIN/AUS-Ventile 11a, 11b, 11c, 11d, wovon jedes ein/aus gesteuert wird durch EIN/AUS-Steuersignale, angelegt an Steuereingänge 13a, 13b, 13c, 13d. Die Ventile können pneumatisch oder elektrisch gesteuert sein, letzteres an der heute realisierten Ausführungsform eingesetzt. Die Sätze von Pipetten können eine einzelne Pipette, wie in der Figur dargestellt, umfassen, es können aber alle oder ausgewählte Sätze durch mehr als eine Pipette realisiert sein, parallel betrieben, wie bei 9d' gestrichelt beispielsweise dargestellt.
Wenn wir im Zuge vorliegender Beschreibung und Ansprüche davon sprechen, dass ein Ventil „AUS” ist, meinen wir, dass es „geschlossen” ist.
Wenn wir im Zuge vorliegender Beschreibung und Ansprüche von einem Ventil sprechen, das „EIN” ist, meinen wir, dass das Ventil „offen” ist.
Die EIN/AUS-Steuersignale für die Ventile 11a bis 11d werden erzeugt und zeitgetaktet durch eine Zeitsteuereinheit 15.
EIN/AUS-Betrieb der Pumpe 3 wird durch ein Steuersignal an den Antriebsmotor-Steuereingang 17 gesteuert. Das Steuersignal zum Steuereingang 17 ist beispielsweise ebenfalls durch die Zeitsteuereinheit 15 erzeugt.
Ein bekannter Betrieb zum Pipettieren soll nun mit Hilfe von 2 erläutert werden, um die vorliegende Erfindung besser zu verstehen.
Eine Pipette 9 ist mit einer Pumpanordnung, beispielsweise einer Pumpe 3a, via ein EIN/AUS-Ventil 11 wirkverbunden. Die Pumpe 3a ist einerseits permanent mit einem Flüssigmedium gefüllt, welches vorwärts und rückwärts gefördert wird durch entsprechenden Betrieb der Pumpe 3a, wie schematisch durch den Doppelpfeil m dargestellt. Das System von Pipette 9 und üblicherweise auch von Ventil 11 ist mit einem gasförmigen oder flüssigen Medium M gefüllt, welches wir „Übertragermedium” nennen.
Zuerst ist das Ventil 11 AUS, d. h. geschlossen und verhindert dabei jeglichen Austritt eines flüssigen Übertragermediums M aus Pipette 9, welche üblicherweise vertikal angeordnet ist. Der untere Stand des flüssigen Übertragermediums M in der Pipette 9 steht an einer vorgegebenen Position an oder in der Nähe der Mündung 10 der Pipette.
Die Mündung 10 der Pipette 9 wird dann in die Flüssigkeit 21 eingetaucht, welche angesaugt werden soll, wie dies gestrichtelt in 2 bei 10a dargestellt ist. Wir nennen diese Flüssigkeit die „Dosierungsflüssigkeit”.
Die Pumpe 3a wird gestartet und gleichzeitig wird Ventil 11 in EIN-Zustand gesteuert, d. h. in geöffneten Zustand. Die Saugwirkung am Sauganschluss 7a zu Pumpe 7 wird durch das Übertragermedium M übertragen, unabhängig davon, ob flüssig oder gasförmig, zur Mündung 10a der Pipette: Dosierungsflüssigkeit 21 wird in Pipette 9 eingesaugt.
Sobald ein vordefiniertes Volumen an Dosierflüssigkeit 21 in der Pipette 9 ist, wird das Ventil 11 geschlossen. Die Anordnung, welche üblicherweise die Pipette 9, Ventil 11 und Pumpe 3a umfasst, wird angehoben, sodass die Mündung 10 der Pipette frei wird von der verbleibenden Dosierflüssigkeit 21 im Behältnis 22. Bei geschlossen gehaltenem Ventil kann die Anordnung mit der Pipette 9, die Dosis an Dosierflüssigkeit 21 beispielsweise bis zu einem Stand L, wie in 2 dargestellt, beliebig hin zu entsprechender Verwendung gefördert werden.
Es existieren verschiedene Techniken, um den Stand L genau zu bestimmen und dabei, bei vorbekanntem Innenraum-Querschnitt der Pipette 9, des Volumens an Dosierflüssigkeit 21, das in die Pipette eingesaugt wurde. Solche Techniken können beispielsweise auf Lichtschranken-Füllstandsdetektion beruhen, wie dies dem Fachmann durchaus geläufig ist.
Gleichzeitig mit dem Schliessen (AUS) des Ventils 11 oder kurz davor oder danach wird die Pumpe 3a üblicherweise angehalten oder, allgemeiner, wird die Saugwirkung an der Pipette stillgesetzt.
Um die Dosis an Dosierflüssigkeit von Pipette 9 an ein Zielbehältnis (nicht dargestellt) freizugeben, wird Ventil 9 auf EIN geschaltet (geöffnet). Beispielsweise wird Pumpe 3a in ihrem Betrieb invertiert und stösst damit aktiv die Dosis der Flüssigkeit 21 in das Zielbehältnis aus. Auch hier sind verschiedene Techniken bekannt, um genau zu steuern, dass exakt dasselbe Dosisvolumen an Flüssigkeit 21 in das Zielbehältnis ausgegeben wird, wie es vom „Quell”-Behältnis 22 aufgenommen wurde. Es ist wesentlich zu erkennen, dass bei solchem Stand-der-Technik-Vorgehen eine Pumpenanordnung jeder Pipette oder jedem Satz von Pipetten zugeordnet ist.
Nachdem die bekannte Pipettiertechnik im Gebiet des automatisierten Liquid Handling im Zusammenhang mit 2 erläutert worden ist, kehren wir zurück zur Erfindung, wie sie in 1 dargestellt ist.
Hier ist eine gemeinsame Pumpanordnung, wie Pumpe 3, vorgesehen, um mehr als einen, wie als Beispiel dargestellt vier, Sätze von Pipetten 9a bis 9d zu bedienen. Dies wird durch Zeitmultiplexen des Saugeffektes am Sauganschluss 7 von Pumpe 3 realisiert, nacheinander von einem Satz von Pipetten zum anderen. Dabei kann die Reihenfolge einer solchen Sequenz nach Wunsch gewählt werden, aus Übersichtlichkeitsgründen soll das Multiplexen der Saugwirkung von 9a zu 9b zu 9c zu 9d in 1 erfolgen.
Was das Vorsehen der Media m und M anbelangt, so gilt dasselbe, wie im Zusammenhang mit 2 beschrieben wurde.
3 zeigt qualitativ das Zeitdiagramm der Multiplex-Steuerung der Ventile 11a bis 11d durch die Steuersignale, erzeugt durch die Steuereinheit 15 und an Steuereingänge 13a bis 13d der entsprechenden Ventile angelegt. In 3 bedeutet „cl.” „geschlossen” (AUS-Zustand) und „op.” „offen” (EIN-Zustand) der entsprechenden Ventile. Im weiteren bezeichnen T_11a bis T_11d die entsprechenden Zeitfenster, während welchen die entsprechenden Ventile 11a bis 11d offen sind. T ist die Überalles-Zykluszeit, um alle vier Sätze von Pipetten zu füllen.
Somit wird, mit Blick auf 3, zuerst Ventil 11a geöffnet, während des Zeitfensters T_11a. Am Ende von T_11a wird Ventil 11a geschlossen und, mindestens im wesentlichen gleichzeitig, möglicherweise mit kleiner Zeitverzögerung, wird Ventil 11b geöffnet, während des Zeitfensters T_11b. In perfekter Analogie zum Multiplexen der Sätze von Pipetten 9a und 9b an den Saugeffekt an Sauganschluss 7 von Pumpe 3 wie eben beschrieben, werden nachfolgend die Sätze von Pipetten 9c und 9d gemultiplext, an den Saugeffekt an Anschluss 7 während entsprechender Zeitfenster T_11c, T_11d.
Damit wird erkenntlich, dass ein Zeitfenster jeder Pipette zugeordnet ist. Die Ausdehnung und die zeitliche Abfolge der Zeitfenster ist frei wählbar. Weiter ist es, falls erwünscht, durchaus möglich, flexibel festzulegen, dass zwei oder mehr der Zeitfenster gleichzeitig auftreten oder überlappend und dabei ausgewählte Sätze entsprechend zu betreiben, falls erwünscht gar alle Sätze gleichzeitig und damit im Parallelbetrieb. Weiter kann, falls erwünscht, ein betrachteter Satz während mehr als einem Zeitfenster betrieben werden. Letzteres beispielsweise, falls eine feste Zeitfensterdauer für alle Sätze eingerichtet wird, im Sinne eines System-Clocks, und Dosen verschiedener Volumina ausgesaugt werden sollen an verschiedenen Sätzen von Pipetten.
In jeden Satz von Pipetten wird eine Dosis eines Volumens eingesaugt, welches proportional ist zur Zeitdauer des Zeitfensters, während welcher der angesprochene Satz mit dem gemeinsamen Sauganschluss 7 wirkverbunden ist. An der heute realisierten Ausführungsform, welche sich als höchst genau erwiesen hat, ist eine Zahnradpumpe, dabei bevorzugt eine Ringzahnradpumpe, wie beispielsweise in der EP 0 852 674 B1 beschrieben, in der Pipettieranordnung integriert und bildet damit mit der angesprochenen Anordnung eine gemeinsam bewegte und positionierte Einheit.
Es ist klar, dass das genaue Ausstossen derselben Dosen wie angesaugt, am Ziel ausgeführt wird, indem das entsprechende Ventil geöffnet wird und die Pumpe invertiert betrieben wird, exakt während der entsprechenden Zeitspanne gemäss T_11x.
Wie in 3 beispielsweise dargestellt, kann die Ausdehnung der Multiplex-Zeitfenster T_11x als gleich oder, wie dargestellt, als unterschiedlich gewählt werden. Dabei kann durch Steuerung der Zeitfenster-Ausdehnungen T_11x das Volumen jeder angesaugten Dosis für sich gewählt werden.
Obwohl es durchaus möglich sein kann, die Pumpe 3 durchgehend während der Zykluszeit T zu betreiben und dabei das Multiplexen des Saugeffektes lediglich durch EIN/AUS-Steuerung der Ventile 11a bis 11d zu realisieren, wird heute bevorzugt, die Pumpe 3 intermittierend zu betreiben, synchronisiert mit dem Multiplexen.
4 zeigt, 3 zugeordnet, ein Zeitdiagramm solchen intermittierenden Pumpbetriebes. Hier steuern die entsprechenden EIN-Zeitspannen T_a bis T_d der Pumpensteuerung die entsprechend angesaugten Volumina der Dosen, wobei die Ventile 11a bis 11d das Zeitmultiplexen steuern und das genaue Rückhalten der angesaugten Dosierflüssigkeit innerhalb der Sätze von Pipetten.
Die Ventile 11a bis 11d sollten lediglich verschwindende Volumina an Übertragermedium M (siehe 2) bewegen in den Transienten EIN zu AUS und AUS zu EIN, um dadurch nicht die angesaugten Volumina der entsprechenden Dosen zu verfälschen, welche einerseits durch den Betriebszustand der Pumpe und anderseits durch die entsprechenden Zeitspannen T_a bis T_d gesteuert werden.
Um das einwandfreie Funktionieren der Pipettieranordnung zu überwachen, kann es angezeigt sein, eine Fluss-Sensor-Anordnung in eine gemeinsame Leitung von den Sätzen von Pipetten zur Pumpanordnung vorzusehen. Ein solcher Fluss-Sensor ist in 1 gestrichelt dargestellt und mit 19 referenziert. Durch Überwachen des Flusses mittels eines einzelnen Fluss-Sensors an angegebener Position wird es möglich, ein misslungenes Ansaugen in jedem der zeitgemultiplexten Sätze von Pipetten zu erkennen.
5 zeigt schematisch ein Liquid Handling-Gerät oder Apparat 33 mit einer Pipettieranordnung 1, gemäss vorliegender Erfindung, integriert in einen Transportarm 34. Der Transportarm 34 sorgt für getriebene Mobilität der Pipetten 9 in x- und z-Richtung, wie schematisch in 1 dargestellt und bezüglich eines Geräterahmens 35. Der Arm 34 selber ist getrieben beweglich in y-Richtung mit Bezug auf den Rahmen 35. Die Ventile 11 wie auch die Pumpe 3 sind in der Anordnung 1 integriert.
Die Sätze von Pipetten 9 können durch gesteuerte Bewegung in z-Richtung in die Probenbehältnisse 37 eingetaucht werden, welche die entsprechenden Dosierflüssigkeiten enthalten. Die angesaugten Dosen werden dann in x- und y-Richtung zu Zielbehältnissen 39 bewegt. Dabei werden in einer Ausführungsform alle Sätze von Pipetten gemeinsam in z-Richtung getrieben und positioniert, und in einer anderen Ausführungsform (nicht gezeigt) werden bestimmte der Sätze oder Gruppen der Sätze unabhängig voneinander in z-Richtung getrieben und positioniert.
Wir verstehen im Zusammenhang mit vorliegender Beschreibung und Ansprüchen unter einem „Gerät umfassend die Pipettieranordnung” und mit Blick auf 5 beispielsweise den Gesamtapparat oder den Arm 34 oder den Arm mit Gehäuse, in anderen Worten alle Teile, woran eine Pipettieranordnung vorgesehen ist, bis hin zum gesamten Gerät bzw. Apparat.
Durch die vorliegende Erfindung unter all ihren Aspekten wird eine massgebliche Reduktion an apparativem Aufwand für Mehrpipetten-Liquid-Handling erreicht.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

EP 0852674 B1 [0022, 0063]

Claims

Pipettieranordnung, umfassend mindestens zwei Sätze von Pipetten, wobei jeder Satz von Pipetten, über ein steuerbares EIN/AUS-Ventil, mit einem gemeinsamen Sauganschluss, mit einer Pumpanordnung verbindbar, wirkverbunden ist, wobei besagte Ventile durch eine Zeitsteuereinheit gesteuert sind, ausgelegt, um durch Steuerung besagter Ventile besagte Wirkverbindungen besagter mindestens zwei Sätze von Pipetten zu besagtem Sauganschluss in Zeitmultiplex-Weise zu erstellen.
Pipettieranordnung nach Anspruch 1, wobei mindestens einer besagter Sätze eine einzige Pipette umfasst.
Pipettieranordnung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei besagte gemeinsame Pumpanordnung mit besagtem gemeinsamen Sauganschluss wirkverbunden ist.
Pipettieranordnung nach Anspruch 3, worin besagte gemeinsame Pumpanordnung eine Zahnradpumpe, dabei bevorzugt eine Ringzahnradpumpe umfasst.
Pipettieranordnung nach Anspruch 4, wobei besagte Steuereinheit steuerbar ist, um abwechselnd und selektiv gleichzeitig besagte Wirkverbindungen zu erstellen.
Pipettieranordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei besagte Pumpanordnung zum ununterbrochenen Betrieb angesteuert ist, während dem Erstellen der erwähnten Wirkverbindungen besagter zwei Sätze zu besagtem Sauganschluss in Zeitmultiplex-Weise, durch Steuerung besagter Ventile.
Pipettieranordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Pumpanordnung intermittierend betrieben angesteuert ist, in einen EIN-Zustand und in einen AUS-Zustand, synchronisiert mit dem Erstellen besagter Wirkverbindungen der erwähnten mindestens zwei Sätze zum Sauganschluss in Zeitmultiplex-Weise, mittels Steuerung besagter Ventile.
Pipettieranordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Ventile so ausgebildet sind, dass sie ein vernachlässigbares Volumen ausstossen oder ansaugen, wenn sie vom AUS-Zustand in den EIN-Zustand oder umgekehrt angesteuert werden.
Pipettieranordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, umfassend einen Fluss-Sensor, besagten Sätzen von Pipetten und besagter Pumpanordnung zwischengeschaltet.
Liquid-Handling Gerät, umfassend eine Pipettieranordnung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9.
Liquid-Handling Gerät gemäss Anspruch 10, umfassend einen gesteuerten Positionierantrieb, der die Position besagter Pipettieranordnung entlang mindestens zweier räumlicher Koordinatenachsen steuert.
Liquid-Handling Gerät nach Anspruch 11, wobei der gesteuerte Positionsantrieb die Position besagter Pipettieranordnung und/oder besagter mindestens zwei Sätze in voneinander unabhängiger Art und Weise steuert, entlang einer dritten räumlichen Koordinatenachse.
Verfahren zu Steuerung einer Pipettieranordnung oder zur Herstellung von mindestens zwei Flüssigkeitsdosen vorgegebener Volumina, umfassend • Eintauchen eines ersten von mindestens zwei Sätzen von Pipetten in ein erstes Reservoir, eine erste Flüssigkeit enthaltend, Wirkverbinden besagten ersten Satzes von Pipetten mit einem Sauganschluss, mit einer Pumpanordnung wirkverbunden, und Erstellen eines Saugeffektes an besagtem Sauganschluss, dabei erste Flüssigkeit in besagten ersten Satz von Pipetten saugend; • Schliessen eines ersten EIN/AUS-Ventils, besagtem ersten Satz von Pipetten und besagtem Sauganschluss zwischengeschaltet; • Eintauchen eines zweiten Satzes der mindestens zwei Sätze von Pipetten in ein zweites Reservoir, das eine zweite Flüssigkeit enthält, Wirkverbinden des zweiten Satzes von Pipetten mit besagtem Sauganschluss, wirkverbunden mit besagter Pumpanordnung, und Erstellen eines Saugeffektes an besagtem Sauganschluss, dabei zweite Flüssigkeit in besagten zweiten Satz von Pipetten saugend; • Schliessen eines zweiten EIN/AUS-Ventils, besagtem zweiten Satz von Pipetten und besagtem Sauganschluss zwischengeschaltet; • Dabei Zeitmultiplexen besagter Wirkverbindungen von besagtem ersten Satz von Pipetten und von besagtem zweiten Satz von Pipetten zu besagtem Sauganschluss durch entsprechend zeitgesteuertes Öffnen besagter erster und zweiter EIN/AUS-Ventile.
Verfahren nach Anspruch 13, umfassend Auswählen von mindestens einem besagter mindestens zwei Sätze von Pipetten, als lediglich eine einzige Pipette umfassend.
Verfahren nach einem der Ansprüche 13 oder 14, umfassend die Aufrechterhaltung des Saugeffektes ununterbochen während besagtem Multiplexen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 13 oder 14, umfassend das intermittierende Erstellen besagten Saugeffektes an besagtem Sauganschluss, synchronisiert mit besagtem Multiplexen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 16, umfassend mindestens eines von: • besagte erste und zweite Flüssigkeiten sind unterschiedlich, • besagte erste und zweite Behälter sind zwei diskrete Behälter, • besagte Eintauchen werden gleichzeitig durchgeführt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 17, umfassend einen zusätzlichen, anwählbaren Betriebsmodus, worin besagte Wirkverbindungen besagter ersten und zweiten Sätzen von Pipetten mit besagtem Sauganschluss gleichzeitig erstellt werden.