DE1117136B

DE1117136B - Process for the preparation of threo-1-p-nitrophenyl-2-acylamino-1,3-propanediols

Info

Publication number: DE1117136B
Application number: DEE18150A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Ing Laszlo Levai; Dipl-Ing Dr Katalin Ritvay; Dipl-Ing Andor Hajos
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1958-12-17
Filing date: 1959-08-25
Publication date: 1961-11-16

Description

Verfahren zur Herstellung von threo-l-p-Nitrophenyl-2-acylamino-1, 3-propandiolen 1-p-Nitrophenyl-2-acylamino-1,3-propandiole können hergestellt werden aus p-Nitrophenyl-acylaminoß-oxypropiophenon durch Reduktion mit Aluminiumalkoxyd nach Meerwein-Pondorf oder mittels komplexer Metallhydride. Nach der deutschen Patentschrift 855 264 und der britischen Patentschrift 739 127 wird z. B. p-Nitro-a-acetamino-ß-oxypropiophenon mit Aluminiumisopropylat reduziert, wobei das entsprechende threo-Acetaminodiol mit einer Ausbeute von 49,2 °/a erhalten wird. Nach einem weiteren Verfahren, bei welchem neben Aluminiumpropylat Aluminiumchlorid verwendet wird, kann die Ausbeute 700/, erreichen.Process for the preparation of threo-lp-nitrophenyl-2-acylamino-1,3-propanediols 1-p-nitrophenyl-2-acylamino-1,3-propanediols can be prepared from p-nitrophenyl-acylaminoß-oxypropiophenone by reduction with aluminum alkoxide Meerwein-Pondorf or using complex metal hydrides. According to German patent specification 855 264 and British patent specification 739 127, for. B. reduced p-nitro-a-acetamino-ß-oxypropiophenone with aluminum isopropylate, the corresponding threo-acetaminodiol being obtained with a yield of 49.2 ° / a. According to a further process in which aluminum chloride is used in addition to aluminum propylate, the yield can reach 700%.

Ein sehr vorteilhaftes Reduktionsverfahren ist in der deutschen Patentschrift 931829 beschrieben, wonach in Gegenwart von Alkohol Natriumborhydrid als Reduktionsmittel verwendet wird.A very advantageous reduction process is in the German patent 931829 described, according to which sodium borohydride as a reducing agent in the presence of alcohol is used.

Dieses Verfahren hat gegenüber dem Meerweinschen Verfahren den Vorteil, daß reine, harzfreie Verbindungen ohne störende Nebenprodukte erhalten werden, besitzt aber den Nachteil, daß die entstehenden Acetaminodiole aus einem Gemisch der stereoisomeren erythro- und threo-Modifikationen bestehen, wobei die erythro-Modifikation vorwiegt. Bei der oben bereits beschriebenen Reduktion von p-Nitro-x-acetamino-ß-oxypropiophenon z. B. besteht das Endprodukt zu 25 °j. aus der threo- und zu 47 °/a aus der erythro-Modifikation.This method has the advantage over the Meerwein method, that pure, resin-free compounds are obtained without troublesome by-products but the disadvantage that the acetaminodiols formed from a mixture of the stereoisomers There are erythro and threo modifications, with the erythro modification predominating. In the reduction of p-nitro-x-acetamino-ß-oxypropiophenone already described above z. B. the end product is 25 ° j. from the threo and 47% / a from the erythro modification.

Nach der vorliegenden Erfindung wird nach der Reduktion bei hohem Reinheitsgrad ohne harzartige Nebenprodukte überwiegend die threo-Modifikation erhalten. Ein weiterer Vorzug des Verfahrens der Erfindung gegenüber dem Aluminiumalkoxyd-Verfahren besteht darin, daß bei der Reduktion optisch aktiver Ketone optisch aktive Aminoalkohole erhalten werden.According to the present invention, after the reduction at high Degree of purity without resinous by-products predominantly obtained the threo modification. Another advantage of the process of the invention over the aluminum alkoxide process is that optically active amino alcohols in the reduction of optically active ketones can be obtained.

In Ausübung der Erfindung wird das p-Nitrophenyl-a-acylamino-ß-oxypropiophenon mit Calciumborhydrid reduziert. Die Reduktion wird zweckmäßig in Gegenwart von Alkoholen, z. B. Methanol, Äthanol, oder in hydroxylfreien Medien, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, vorgenommen. Falls die Reduktion in einem alkoholischen Medium durchgeführt wird, arbeitet man unter 0°C, zweckmäßig zwischen -25 und -35°C. Das Calciumborhydrid wird entweder in fester Form angewendet oder im Reaktionsgemisch hergestellt, indem man eine alkoholische Lösung des Natriumborhydrids mit wasserfreiem Chlorcalcium versetzt. Das entstandene Natriumchlorid kann abfiltriert werden; man kann aber auch die alkoholische Lösung ohne weiteres zur Reduktion verwenden. Die gebildete Borkomplexverbindung wird mit Säure zersetzt, die Isomerenmischung mit einem Lösungsmittel extrahiert, der Extrakt eingedampft und das gewonnene Gemisch mittels fraktionierter Kristallisation getrennt.In practicing the invention, the p-nitrophenyl-a-acylamino-ß-oxypropiophenone reduced with calcium borohydride. The reduction is expedient in the presence of alcohols, z. B. methanol, ethanol, or in hydroxyl-free media, e.g. B. tetrahydrofuran, dioxane, performed. If the reduction is carried out in an alcoholic medium, one works below 0 ° C, expediently between -25 and -35 ° C. The calcium borohydride is either applied in solid form or prepared in the reaction mixture by an alcoholic solution of sodium borohydride with anhydrous calcium chloride offset. The sodium chloride formed can be filtered off; but you can also use the alcoholic solution for reduction without further ado. The educated Boron complex is decomposed with acid, the isomer mixture with a solvent extracted, the extract evaporated and the mixture obtained by means of fractionated Crystallization separated.

Nach dem beschriebenen Verfahren entstehen bei Reduktion des p-Nitro-a-acetamino-ß-oxypropiophenons neben 70 °/o der threo-Modifikation nur 10 °/o erythro-Modifikation. Die gleichen Ausbeuten werden bei der Reduktion des p-Nitro-oc-dichloracetaminoß-oxypropiophenons erhalten.According to the process described, reduction of the p-nitro-a-acetamino-ß-oxypropiophenone is obtained besides 70 per cent of the threo modification only 10 per cent erythro modification. The same Yields are in the reduction of the p-nitro-oc-dichloroacetaminoß-oxypropiophenone obtain.

Beispiele 1. In 600 ccm absolutem Alkohol werden bei - 30'C unter Rühren 9,1 g Calciumborhydrid gelöst. Es wird dann im Verlauf einer Stunde bei gleichbleibender Temperatur und ebenfalls unter Rühren eine auf -5'C gekühlte Suspension von 30,24 g p-Nitro-a-acetaminoß-oxypropiophenon in 300 ccm absolutem Alkohol hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden bei Temperaturen zwischen -30 und -35°C gerührt und über Nacht stehengelassen; sodann wird mit 15-bis 20 °ioiger Salzsäure auf p$ 4 eingestellt. Die Lösung wird darauf im Vakuum auf Wasserbad bei 45'C zur Trockne eingedampft. Die abgekühlte Masse wird mit 400 ccm Benzin versetzt und über Nacht stehengelassen. Nach Abgießen des überstehenden Benzins wird die zurückgebliebene viskose Masse in 250 ccm destilliertem-Wasser suspendiert, das pH, falls nötig, mit Salzsäure auf 6 eingestellt und die wäßrige Suspension mittels 900 ccm mit Wasser gesättigtem Butanol ausgeschüttelt. Sodann wird filtriert und das Filtrat im Vakuum bei 45 bis 50'C zur Trockne eingedampft. Das ausgeschiedene kristalline Produkt wird mit Benzin auf ein Filter gebracht. 30,0 g threo- und erythro-Acetaminodiol werden erhalten. Fp. 143 bis l45° C.EXAMPLES 1. 9.1 g of calcium borohydride are dissolved in 600 cc of absolute alcohol at -30 ° C. with stirring. A suspension, cooled to -5'C, of 30.24 g of p-nitro-α-acetaminos-oxypropiophenone in 300 cc of absolute alcohol is then added over the course of one hour at the same temperature and also with stirring. The reaction mixture is stirred for 10 hours at temperatures between -30 and -35 ° C. and left to stand overnight; then it is adjusted to p $ 4 with 15 to 20% hydrochloric acid. The solution is then evaporated to dryness in vacuo on a water bath at 45.degree. The cooled mass is mixed with 400 cc of gasoline and left to stand overnight. After the supernatant gasoline has been poured off, the remaining viscous mass is suspended in 250 cc of distilled water, the pH is adjusted to 6 with hydrochloric acid, if necessary, and the aqueous suspension is shaken out using 900 cc of butanol saturated with water. It is then filtered and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo at 45 to 50 ° C. The precipitated crystalline product is placed on a filter with gasoline. 30.0 g of threo- and erythro-acetaminodiol are obtained. Mp. 143 to l45 ° C.

Dieses diastereoisomere Gemisch wird aus 475m1 eines Äthylalkohol-Äthylacetat-Gemisches (1:1) auskristallisiert. Es scheidet sich die kristallinische erythro-Modifikation aus, die Mutterlauge wird eingeengt und das sich ausscheidende Produkt aus 140 ml Butanol umkristallisiert, wodurch die threo-Acetylmodifikation erhalten wird.This diastereoisomeric mixture is made from 475m1 of an ethyl alcohol-ethyl acetate mixture (1: 1) crystallized out. The crystalline erythro modification separates off, the mother liquor is concentrated and the product which separates out from 140 ml Butanol recrystallized, whereby the threo-acetyl modification is obtained.

Es werden auf diese Weise 20,3 g (67,5°/0) threo-Isomer (Fp. 164 bis 165°C) und 3,25 g (10,6°/o) erythro-Isomer (Fp. 191 bis 193'C) erhalten. Aus der Mutterlauge können noch 0,7 g threo-Isomer erhalten werden, womit die Gesamtausbeute an threo-p-Nitrophenyl-2-acetamino-1,3-propandiol rund 70"/, ergibt.In this way, 20.3 g (67.5%) of threo isomer (melting point 164 to 165 ° C) and 3.25 g (10.6%) of erythro isomer (melting point 191 to 193 ° C) were obtained. From the Mother liquor can still be obtained 0.7 g of threo isomer, which increases the overall yield of threo-p-nitrophenyl-2-acetamino-1,3-propanediol about 70 "/, results.

2. Die im Beispiel 1 beschriebene Reduktion kann auch in der Weise durchgeführt werden; daß Calciumborhydrid im Reaktionsgemisch aus Natriumborhydrid und Chlorcaleium hergestellt wird.2. The reduction described in Example 1 can also be carried out in the manner be performed; that calcium borohydride in the reaction mixture of sodium borohydride and Chlorcaleium is produced.

Man verfährt wie folgt: 300 ccm absoluter Alkohol werden auf -20°C gekühlt. Hierin löst man 4,92 g Natriumborhydrid, und das Gemisch wird mit einer Lösung von 8,4 g wasserfreiem Chlorcaleium in 300 ccm Alkohol bei -5'C (16°/o Überschuß) versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten bei Temperaturen zwischen -25 und -30°C gerührt, und im Verlauf einer Stunde wird bei gleicher Temperatur eine auf -5' C gekühlte Suspension von 30,24 g p-Nitro-a-acetamino-ß-oxypropiophenon in 300 ccm Alkohol zugegeben. Die weitere Verarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 und ergibt die gleiche Ausbeute.The procedure is as follows: 300 cc of absolute alcohol are brought to -20 ° C chilled. 4.92 g of sodium borohydride are dissolved therein, and the mixture is treated with a Solution of 8.4 g of anhydrous Chlorcaleium in 300 ccm of alcohol at -5'C (16% excess) offset. The solution is stirred for 30 minutes at temperatures between -25 and -30 ° C, and in the course of an hour, a cooled to -5 ° C at the same temperature Suspension of 30.24 g of p-nitro-a-acetamino-ß-oxypropiophenone in 300 cc of alcohol admitted. The further processing is carried out as in Example 1 and results in the same Yield.

3. Man löst 0,492 g Natriumborhydrid in 30 ccm absolutem Alkohol bei -20°C, fügt eine auf -5°C gekühlte Lösung von 0,84 g wasserfreiem Chlorcalcium in 30 ccm absolutem Alkohol hinzu und rührt 1/2 Stunde bei -25 bis -35°C.3. Dissolve 0.492 g of sodium borohydride in 30 cc of absolute alcohol -20 ° C, add a solution, cooled to -5 ° C, of 0.84 g of anhydrous calcium chloride in Add 30 cc of absolute alcohol and stir for 1/2 hour at -25 to -35 ° C.

Dieser Lösung wird im Verlauf einer Stunde eine auf -5'C gekühlte Suspension von 3,7 g p-Nitrox-dichloracetamino-ß-oxypropiophenon in 30 ccm absolutem Alkohol zugegeben. Nach 7- bis 8stündigem Rühren bei -30 bis -35°C wird über Nacht stehengelassen. Darauf wird die Lösung mit Salzsäure (1:1) auf pg 4 eingestellt, sodann im Vakuum schonend eingedampft. Der Rückstand wird in Benzin suspendiert, letzteres dekantiert, in 25 ccm destilliertem Wasser aufgenommen und mit 180 ccm Äthylacetat ausgeschüttelt. Dann wird das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedämpft und die ausgeschiedene Substanz mit Benzin aufgenommen und filtriert. Ausbeute 3,3 g; Fp. 137 bis 139°C. Diese Substanz enthält vorwiegend die threo-Modifikation neben geringen Mengen an erythro-Isomeren. Mit 180 ccm Dichloräthan umkristallisiert, erhält man 2,65 g (72 °/o) reines threo-1-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamino-1,3-propandiol. Fp. 149 bis 150°C.This solution is cooled to -5'C in the course of one hour Suspension of 3.7 g of p-nitrox-dichloroacetamino-ß-oxypropiophenone in 30 ccm of absolute Alcohol added. After 7 to 8 hours of stirring at -30 to -35 ° C, overnight ditched. The solution is then adjusted to pg 4 with hydrochloric acid (1: 1), then gently evaporated in a vacuum. The residue is suspended in gasoline, the latter decanted, taken up in 25 ccm of distilled water and with 180 ccm Shaken out ethyl acetate. The filtrate is then evaporated to dryness in vacuo and the excreted substance is taken up with gasoline and filtered. Yield 3.3 G; Mp 137-139 ° C. This substance mainly contains the threo modification besides small amounts of erythro isomers. Recrystallized with 180 ccm dichloroethane, 2.65 g (72%) of pure threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloroacetamino-1,3-propanediol are obtained. Mp 149-150 ° C.

Durch Eindampfen der Mutterlauge gewinnt man noch etwas erythro-Modifikation.Some erythro modification is obtained by evaporating the mother liquor.

Es ist zwar bereits aus der österreichischen Patentschrift 194 843 bekannt, die Reduktion von ß-(p-Nitrophenylserinderivaten mittels komplexer Metallhydride vorzunehmen und dabei auch Erdalkaliborhydride, z. B. das Calciumborhydrid, zu verwenden.It is already from the Austrian patent specification 194 843 known, the reduction of ß- (p-nitrophenylserine derivatives by means of complex metal hydrides make and thereby also alkaline earth borohydrides, z. B. the calcium borohydride to use.

Infolgedessen stellt die vorliegende Erfindung gegenüber dieser Vorveröffentlichung eine Auswahlerfindung dar, da aus der österreichischen Patentschrift weder zu entnehmen noch herzuleiten war, daß bei der Anwendung von Calciumborhydrid, wie sie hier vorgeschlagen wird, überwiegend die gewünschte threo-Modifikation anfällt.As a result, the present invention overcomes this prior publication is a selection invention, since neither can be found in the Austrian patent specification it could still be deduced that when calcium borohydride was used, as suggested here the desired threo modification is predominantly incurred.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of threo-lp-nitrophenyl-2-acylamino-1,3-propanediols by reduction of p-nitro-ca-acylamino-ß-oxypropiophenones by means of complex metal borohydrides in the presence of hydroxyl-containing or hydroxyl-free solvents with expediently under O 'C lying temperatures, characterized in that calcium borohydride is used for this purpose.

2. The method according to claim 1, characterized in that the reduction in the presence of alcohol below 0 'C, expediently at temperatures between -25 and -35 ° C is carried out.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that that a calcium borohydride solution is used for the reduction, which is obtained in this way that an alcoholic sodium borohydride solution with a calcium halide, is expedient with calcium chloride.

4. The method according to claim 1 to 3, characterized in that that one uses optically active ketones for the reduction. Considered publications: Austrian patent specification No. 194 843.