DE1115262B

DE1115262B - Process for the preparation of isoalloxazine derivatives

Info

Publication number: DE1115262B
Application number: DES67785A
Authority: DE
Inventors: Dr Istvan Molnar; Dr Theodor Wagner-Jauregg; Dr Otto Buech
Original assignee: Siegfried AG
Current assignee: Siegfried AG
Priority date: 1958-05-05
Filing date: 1958-05-05
Publication date: 1961-10-19

Description

Verfahren zur Herstellung von Isoalloxazinderivaten Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Isoalloxazinderivaten der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom und R2 und R3 Äthylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidylrest darstellen, und von ihren Salzen mit Säuren. Sie werden dadurch erhalten, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel gegebenenfalls unter Zusatz von Borsäure mit Alloxan kondensiert und erhaltene Basen gegebenenfalls anschließend mit Säure in ihre Salze überführt.Process for the preparation of isoalloxazine derivatives The invention relates to a process for the preparation of isoalloxazine derivatives of the general formula in which R1 represents a hydrogen or chlorine atom and R2 and R3 represent ethyl groups or, together with the nitrogen atom, a piperidyl radical, and of their salts with acids. They are obtained by using a compound of the general formula condensed with alloxane, optionally with the addition of boric acid, and the bases obtained are optionally subsequently converted into their salts with acid.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen entfalten am experimentell erzeugten Rattenpfotenödem eine beachtliche antiphlogistische Wirkung, die bedeutend stärker ist als die des bekannten 3,5-Dioxo-l ,2-diphenyl-4-n-butyl-pyrazolidins. In gleicher Weise sind bei intravenöser Verabreichung die therapeutischen Indizes dieser Verbindungen bis zu fünf- bis zehnmal höher als die des 3,5-Dioxo-l,2-diphenyl-4-n-butylpyrazolidins. Auch die therapeutische Breite ist größer als die des 3,5-Dioxo- 1 ,2-diphenyl-4-n-butyl-pyrazolidins. Die genannten günstigen Wirksamkeitsverhältnisse konnten sowohl im Formalin-, Dextran- als auch im Serotonin-Entzündungstest am Pfotenödem der nicht narkotisierten männlichen weißen Ratte nach der Methode von R. D omenj oz und Mitarbeitern (Arch. exp. Pathol. und Pharmakol., 230 [1957], S. 325, sowie Arzneimittelforschung, 8 [1958], S. 18) beobachtet werden. Die neuen Verbindungen besitzen außer antiphlogistischen auch fiebersenkende und analgetische Eigenschaften. The compounds obtainable according to the invention unfold experimentally produced rat paw edema a remarkable anti-inflammatory effect, which is significant is stronger than that of the well-known 3,5-dioxo-1,2-diphenyl-4-n-butyl-pyrazolidine. In the same way, when administered intravenously, the therapeutic indices are of these compounds up to five to ten times higher than that of 3,5-dioxo-1,2-diphenyl-4-n-butylpyrazolidine. The therapeutic range is also greater than that of 3,5-dioxo-1,2-diphenyl-4-n-butyl-pyrazolidine. The mentioned favorable efficacy ratios could both in formalin, dextran as well as in the serotonin inflammation test on the paw edema of the non-anesthetized males white rat according to the method of R. Domenjoz and co-workers (Arch. exp. Pathol. and Pharmakol., 230 [1957], p. 325, as well as Arzneimittelforschung, 8 [1958], p. 18) to be observed. The new compounds have anti-inflammatory as well antipyretic and analgesic properties.

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. The following example explains the method according to the invention.

Beispiel 7-Chlor-9-(y-piperidyl-ß-oxypropyl)-isoalloxazin 13,5 g l-Amino-5 -chlor-N1-(y -piperidyl-B-oxypropyl)-anilin werden unter Kühlung in Eisessig gelöst und zu einer 6,4 g Borsäure enthaltenden Eisessiglösung von 7,7 g Alloxan gegeben. Nach mehrstündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird kurz erhitzt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, filtriert und das Filtrat zur Freisetzung der Base mit 40 ccm konzentriertem Ammoniak versetzt. Das abgesch iedene 7-Chlor-9-(y-piperidyl-ß-oxypropyl)-isoalloxazin wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 800 C getrocknet. Die getrocknete Base wird mit heißer 2n-Schwefelsäure versetzt, bis sich eine klare Lösung vom pE-Wert 2,5 bis 4 bildet, die darauf mit dem doppelten Volumen absoluten Alkohol versetzt und 24 Stunden im Kühlschrank stehengelassen wird. Das Sulfat von 7-Chlor-9-(y-piperidylß-oxypropyl)-isoalloxazin (19 g) scheidet sich in losen, verfilzten Nadeln ab und wird auf der Nutsche mit Alkohol und Äther gewaschen. Das Salz schmilzt nach dem Trocknen im Hochvakuum bei 210° C unter Zersetzung. Die Kristalle enthalten ll/2 Mol Kristallwasser. Example 7-chloro-9- (γ-piperidyl-β-oxypropyl) -isoalloxazine 13.5 g 1-Amino-5-chloro-N1- (γ-piperidyl-B-oxypropyl) -aniline are cooled in glacial acetic acid dissolved and a glacial acetic acid solution containing 6.4 g of boric acid of 7.7 g of alloxan given. After standing for several hours at room temperature, the mixture is briefly heated and im Evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in water and filtered and 40 cc of concentrated ammonia are added to the filtrate to liberate the base. The separated 7-chloro-9- (y-piperidyl-ß-oxypropyl) -isoalloxazine is suction filtered, washed with water and dried in vacuo at 800.degree. The dried base will mixed with hot 2N sulfuric acid until a clear solution with a pE value of 2.5 to 4 forms, which are then mixed with twice the volume of absolute alcohol and Is left in the refrigerator for 24 hours. The sulfate of 7-chloro-9- (γ-piperidylß-oxypropyl) -isoalloxazine (19 g) separates out in loose, matted needles and gets on the nutsche with Alcohol and ether washed. The salt melts after drying in a high vacuum 210 ° C with decomposition. The crystals contain 1/2 mol of water of crystallization.

Das als Ausgangsstoff benötigte 2-Amino-5-chlor-Nl-(y-piperidyl-ß-oxypropyl)-anilin wird auf folgende Weise hergestellt: 32g oc-Amino-ß-oxy-y-piperidylpropan werden mit 400 ccm Xylol und 42 g 2,4-Dichlor-l-nitrobenzol versetzt und 16 Stunden auf einem Ölbad erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches schüttelt man mit n-Schwefelsäure aus und extrahiert die vereinigten sauren Extrakte n'it Äther, um emulgiertes Xylol zu entfernen. Die saure wäßrige Lösung wird dann bis zur alkalischen Reaktion mit konzentrierter Natronlauge versetzt und das frei gemachte 2-Nitro-5-chlor-N-(y-piperidyl-ß-oxypropyl)-anilin in Äther aufgenommen. Beim Verdunsten der mit Kaliumcarbonat getrockneten ätherischen Lösung bleibt die freie Base als Ö1 zurück, das bei der Neutralisation mit Salzsäure ein leicht kristallisierendes gelbes Hydrochlorid ergibt. Nach dem Umkristallisieren aus heißem Alko- hol schmilzt dieses zwischen 189 und 190"C; Ausbeute an gereinigtem Salz etwa 60°/o der Theorie. The 2-amino-5-chloro-Nl- (y-piperidyl-ß-oxypropyl) aniline required as starting material is made in the following way: 32g oc-amino-ß-oxy-y-piperidylpropane become 400 cc of xylene and 42 g of 2,4-dichloro-l-nitrobenzene were added and the mixture was carried out for 16 hours heated in an oil bath. After the reaction mixture has cooled, it is also shaken n-sulfuric acid and extracted the combined acidic extracts n'it ether to to remove emulsified xylene. The acidic aqueous solution then becomes alkaline Reaction with concentrated sodium hydroxide solution and the liberated 2-nitro-5-chloro-N- (γ-piperidyl-ß-oxypropyl) aniline absorbed into ether. When evaporating the essential dried with potassium carbonate In the solution, the free base remains as oil, which is the result of neutralization with hydrochloric acid a readily crystallizing yellow hydrochloride results. After recrystallization from hot alcohol hol this melts between 189 and 190 "C; yield of purified Salt about 60 per cent of theory.

26g des salzsauren Salzes von 2-Nitro-5-chlor-N-(y-piperidyl-ß-oxypropyl)-anilin werden in 1000 ccm Wasser gelöst und in einem Emailtopf mit 200 g Eisenfeilspänen bei Siedehitze gerührt. Nach dem Verschwinden der gelben Farbe wird die Lösung filtriert und abwechselnd mit Natriumsulfid und Essigsäure behandelt. Nach dem Abfiltrieren des Eisensulfids wird die Lösung durch Zugabe von 5 bis 10 ccm Eisessig auf den pH-Wert 4 bis 5 eingestellt. Das 2-Amino-5-chlor-Nl-(y-piperidyl-ß-oxypropyl)-anilin wird darauf mit Ammoniak in Freiheit gesetzt, ausgeäthert und durch Abdampfen des Äthers gewonnen. Es schmilzt ohne weitere Reinigung scharf bei 1070 C. 26g of the hydrochloric acid salt of 2-nitro-5-chloro-N- (γ-piperidyl-ß-oxypropyl) aniline are dissolved in 1000 ccm of water and placed in an enamel pot with 200 g of iron filings stirred at boiling heat. After the yellow color has disappeared, the solution is filtered and treated alternately with sodium sulfide and acetic acid. After filtering off the iron sulfide is the solution by adding 5 to 10 ccm of glacial acetic acid to the pH 4 to 5 adjusted. 2-Amino-5-chloro-Nl- (γ-piperidyl-ß-oxypropyl) aniline is then set free with ammonia, etherified and by evaporation of the Ether won. It melts sharply at 1070 ° C. without further purification.

Nach zweimaliger Umkristallisation ist es farblos und schmilzt bei 108° C.After two recrystallizations it is colorless and melts at 108 ° C.

In gleicher Weise, wie in dem vorstehenden Beispiel beschrieben, werden die in der Tabelle aufgeführten Isoalloxazine hergestellt. In the same way as described in the previous example, the isoalloxazines listed in the table are produced.

Tabelle 9-(y-Diäthylamino-ß-oxypropyl)-isoalloxazine Substituent in Stellung | Salz | Zersetzungspunkt 6171 9 Oc - I C1 -CH2-CHOH-CH2-N(C2H5)2 H2SO4 228 bis 30 C1 Cl -CH2-CHOH-CH2-N(C2H5)2 H2SO4 219 Das für die Herstellung des 7-Chlor-9-(y-Diäthylamino-ß-oxypropyl)-isoalloxazins verwendete 2-Amino - 5-chlor-Nl-(y-diäthylamino -ß- oxypropyl) - anilin wurde nicht isoliert, sondern unmittelbar nach seiner Herstellung aus der entsprechenden 2-Nitroverbindung, die in Form ihres Hydrochlorids bei 1680 C schmolz, weiterverarbeitet.Table 9- (γ-Diethylamino-β-oxypropyl) -isoalloxazine Substituent in position | Salt | Decomposition point 6171 9 Oc - I C1 -CH2-CHOH-CH2-N (C2H5) 2 H2SO4 228 to 30 C1 Cl -CH2-CHOH-CH2-N (C2H5) 2 H2SO4 219 The 2-amino-5-chloro-Nl- (γ-diethylamino-β-oxypropyl) - aniline used for the preparation of 7-chloro-9- (γ-diethylamino-β-oxypropyl) -isoalloxazine was not isolated, but immediately after its production from the corresponding 2-nitro compound, which melted in the form of its hydrochloride at 1680 C, further processed.

Das für die Herstellung des 6,7-Dichlor-9-(y-diäthylamino -ß - oxypropyl) - isoalloxazins verwendete 2-Amino -4,5-dichlor-N1-(y - diäthylamino -ß - oxypropyl)-anilin schmolz bei 74" C. That for the production of 6,7-dichloro-9- (y-diethylamino -ß-oxypropyl) - isoalloxazins used 2-Amino -4,5-dichloro-N1- (y - diethylamino -ß - oxypropyl) aniline melted at 74 "C.

Für die Verfahren zur Herstellung der 2-Nitro- und 2 - Amino - N1 - (y - amino -ß - oxypropyl) - anilinderivate wird im Rahmen der Erfindung kein Schutz begehrt. For the process of making the 2-nitro and 2-amino-N1 - (y - amino - ß - oxypropyl) - aniline derivatives is not in the context of the invention Protection desired.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of isoalloxazine derivatives of the general formula in which R, a hydrogen or chlorine atom and R2 and R3 represent ethyl groups or together with the nitrogen atom a piperidyl radical, and of their salts with acids, characterized in that a compound of the general formula condensed with alloxane, optionally with the addition of boric acid, and any bases obtained subsequently converted into their salts with acid.

Publications considered: Journ. amer. chem. soc., 68 [1946], p. 883 ff., Especially p. 886, last paragraph.