DE1113936B

DE1113936B - Process for the preparation of hydantoin derivatives

Info

Publication number: DE1113936B
Application number: DES60334A
Authority: DE
Inventors: David Jack; Gerald Sutno
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Current assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date: 1957-10-23
Filing date: 1958-10-22
Publication date: 1961-09-21

Description

Verfahren zur Herstellung von Hydantoinderivaten Diese Erfindung bezieht sich auf eine verbesserte Herstellung von Hydantoinderivaten. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von 1-Aminohydantoinderivaten der allgemeinen Formel in welcher R entweder 2 Wasserstoffatomen oder einem zweiwertigen organischen Rest der Formel entspricht, in dem R1 und R, ein aliphatischer, aromatischer oder heterozyklischer Rest und einer der beiden Wasserstoff sein kann. Diese Verbindungen sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung des wertvollen Bakteriostaticums 1-(5'-Nitro-2'-furfuryliden-amino)-hydantoin.Process for Making Hydantoin Derivatives This invention relates to an improved preparation of hydantoin derivatives. The present invention relates to the preparation of 1-aminohydantoin derivatives of the general formula in which R either 2 hydrogen atoms or a divalent organic radical of the formula corresponds, in which R1 and R, an aliphatic, aromatic or heterocyclic radical and one of the two can be hydrogen. These compounds are important intermediate products for the production of the valuable bacteriostatic 1- (5'-nitro-2'-furfurylidene-amino) -hydantoin.

Bislang hat man 1-(5'-Nitro-2'-furfuryliden-amino)-hydantoin dadurch hergestellt, daß man 5-Nitrofurfurol oder dessen Diacetat mit 1-Aminohydantoinsulfat,. -hydrochlorid oder anderen löslichen 1-Aminohydantoinsalzen in wäßrig-alkoholischer Lösung kondensiert hat, üblicherweise in Gegenwart von Mineralsäuren. Die Herstellung der 1-Aminohydantoinsalze erfolgte entweder nach der Methode von Traube und H o f f a (Ber. dtsch. chem. Ges., 31, S. 167) oder aus 2-Semicarbazido-essigsäure (brit. Patentschrift 757822). Nach diesen Verfahren wird Hydrazinoessigsäure bzw. deren Ester durch Umsetzung von Monochloressigsäure bzw. deren Estern mit Hydrazin hergestellt. Diese Hydrazinverbindung wird in die entsprechende 2-Semicarbazido-essigsäure bzw. deren Ester umgewandelt, indem man sie mittels Natrium-oder Kaliumcyanat in schwach saurer oder alkalischer Lösung »cyaniert«. Durch Behandlung mit Mineralsäuren erhält man aus der Semicarbazido-essigsäure bzw. deren Estern ein 1-Aminohydantoinsalz. Die nach diesen bekannten Verfahren erzielten Ausbeuten betragen etwa 400/, der Theorie, bezogen auf Monochloressigsäure bzw. deren Ester; auf das Ausgangsmaterial Hydrazin bezogen, belaufen sich die Ausbeuten auf weniger als 40 °/a.So far, 1- (5'-nitro-2'-furfurylidene-amino) hydantoin has been prepared by treating 5-nitrofurfurol or its diacetate with 1-aminohydantoin sulfate. hydrochloride or other soluble 1-aminohydantoin salts has condensed in aqueous-alcoholic solution, usually in the presence of mineral acids. The 1-aminohydantoin salts were prepared either by the method of Traube and Hoffa (Ber. Dtsch. Chem. Ges., 31, p. 167) or from 2-semicarbazido-acetic acid (British patent 757822). According to this process, hydrazinoacetic acid or its ester is produced by reacting monochloroacetic acid or its esters with hydrazine. This hydrazine compound is converted into the corresponding 2-semicarbazido-acetic acid or its ester by "cyanating" it using sodium or potassium cyanate in a weakly acidic or alkaline solution. Treatment with mineral acids results in a 1-aminohydantoin salt from semicarbazido-acetic acid or its esters. The yields achieved by these known processes are about 400% of theory, based on monochloroacetic acid or its esters; Based on the starting material hydrazine, the yields are less than 40 ° / a.

Erfindungsgemäß können Hydantoinderivate der obigen Formel dadurch hergestellt werden, daß man ein Semicarbazon der allgemeinen Formel mit einem Monohalogenessigester in einem praktisch wasserfreien Lösungsmittel, welches ein alkalisches Kondensationsmittel enthält, kondensiert und daraus das Kondensationsprodukt des 1-Aminohydantoins entweder isoliert oder gegebenenfalls durch Hydrolyse in die freie Aminoverbindung bzw. deren Salze überführt. Vorzugsweise wird als alkalisches Kondensationsmittel ein Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethylat bzw. -äthylat, verwendet; die Reaktion wird bevorzugt in praktisch wasserfreiem Äthanol oder Methanol ausgeführt.According to the invention, hydantoin derivatives of the above formula can be prepared by using a semicarbazone of the general formula with a monohaloacetic ester in a practically anhydrous solvent which contains an alkaline condensing agent, and the condensation product of 1-aminohydantoin is either isolated or optionally converted into the free amino compound or its salts by hydrolysis. An alkali metal alcoholate, such as sodium methylate or ethylate, is preferably used as the alkaline condensing agent; the reaction is preferably carried out in practically anhydrous ethanol or methanol.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man zunächst Kondensationsprodukte des 1-Aminohydantoins mit einem Aldehyd bzw. Keton; diese Verbindungen lassen sich durch Hydrolyse in 1-Aminohydantoin bzw. seine Salze überführen.In the process according to the invention, condensation products are first obtained of 1-aminohydantoin with an aldehyde or ketone; these connections can be converted into 1-aminohydantoin or its salts by hydrolysis.

Letzteres kann in sehr guter Gesamtausbeute mit anderen Aldehyden oder Ketonen,kondensiert werden.. Die primären Kondensationsprodukte können aber auch direkt mit einem anderen Aldehyd oder -Keton umgesetzt werden, wobei letztere die urspiünglich vorhandene Carbonylverbindung verdrängen. Diese Umsetzungen gehören jedoch nicht zum Gegenstand der Erfindung.The latter can be used in very good overall yield with other aldehydes or ketones, are condensed .. The primary condensation products but can also be reacted directly with another aldehyde or ketone, the latter displacing the carbonyl compound originally present. These However, implementations are not part of the subject matter of the invention.

Für das beanspruchte Verfahren sind geeignete Semicarbazone das Aceton- und Benzaldehydsemicarbazon; ein geeignet substituierter Essigsäureester ist der Monochloressigsäure-äthylester. Je nach Ausgangsmaterial können verschiedene 1-Aminohydantoinderivate aus der Reaktionsmischung isoliert werden. Geht man vom Benzaldehyd-semicarbazon aus, so erhält man die Natriumverbindung des 1-Benzylidenaminohydantoins, welche durch Ansäuern des Reaktionsgemisches in das freie 1-Benzylidenaminohydantoin übergeführt wird. Wird vom Acetonsemicarbazon ausgegangen, so erhält man als Reaktionsprodukt die Natriumverbindung des 1-Isopropylidenaminohydantoins; durch einfaches Ansäuern kann das freie 1-Isopropylidenaminohydantoin nicht isoliert werden. Säuert man das Reaktionsgemisch jedoch in geeigneter Weise mit Schwefelsäure an, so erhält man 1-Aminohydantoinsulfat; in ähnlicher Weise können auch andere Salze isoliert werden. Durch Zugabe von Benzaldehyd oder anderen geeigneten Aldehyden oder Ketonen zu der angesäuerten Reaktionsmischung erhält man 1-Benzylidenaminohydantoin bzw. entsprechende Aldehyd- oder Ketonderivate. So erhält man z. B. in bekannter Weise durch Zugabe von 5-Nitrofurfurol oder dessen Diacetat 1-(5'-Nitro-2'-furfuryüdenamino)-hydantoin.Suitable semicarbazones for the claimed process are the acetone and benzaldehyde semicarbazone; a suitably substituted acetic acid ester is Monochloroacetic acid ethyl ester. Depending on the starting material, various 1-aminohydantoin derivatives can be used be isolated from the reaction mixture. If you go from the benzaldehyde semicarbazone from, the sodium compound of 1-benzylideneaminohydantoin is obtained, which converted into the free 1-benzylideneaminohydantoin by acidifying the reaction mixture will. If the starting point is acetone semicarbazone, the reaction product is obtained the sodium compound of 1-isopropylideneaminohydantoin; by simple acidification the free 1-isopropylideneaminohydantoin cannot be isolated. If you acidify that However, a suitable reaction mixture with sulfuric acid is obtained 1-aminohydantoin sulfate; other salts can be isolated in a similar manner. By adding benzaldehyde or other suitable aldehydes or ketones to the acidified reaction mixture gives 1-benzylideneaminohydantoin or equivalent Aldehyde or ketone derivatives. So you get z. B. in a known manner by adding of 5-nitrofurfurol or its diacetate 1- (5'-nitro-2'-furfuryüdenamino) hydantoin.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Beispiel 1 16,3g Benzaldehyd-semicarbazon werden unter Erwärmen in einer Lösung von 2,3g Natrium in 50m1 absolutem Äthanol gelöst. Dann tropft man 6,125g Monochloressigsäure-äthylester mit einer solchen Geschwindigkeit zu, daß das Reaktionsgemisch ohne Zufuhr von Wärme siedet. Dann läßt man 10 Minuten unter Rückfluß sieden und fügt hierauf nochmals eine Lösung von 1,15 g Natrium in 25 ml absolutem Äthanol sowie 3,1 g Chloressigester in der oben beschriebenen Weise zu. Dann läßt man die Reaktionsmischung wieder 10 Minuten unter Rückfluß sieden. Hierauf werden weitere 1,15 g Natrium, gelöst in 25 ml absolutem Äthanol, und 3,1 g Chloressigester abwechselnd in kleinen. äquivalenten Portionen zugefügt, wobei man das Reaktionsgemisch nach jeder Esterzugabe kurz aufkochen läßt. Zum Schluß läßt man nochmals 30 Minuten unter Rückfluß sieden. Nun wird die Hauptmenge des Alkohols abdestilliert und trocken aufbewahrt, so daß er erneut eingesetzt werden kann. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure kongosauer gemacht; der erhaltene farblose Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und bei 100 bis 110°C getrocknet. Ausbeute 18,5 g; F. 228 bis 240°C. Durch Umkristallisieren, aus wäßrigem Äthanol erhält man 13,8 g 1-Benzylidenaminohydantoin vom F. 253 bis 254°C.The following examples serve to illustrate the invention Procedure. Example 1 16.3 g of benzaldehyde semicarbazone are heated in a Solution of 2.3 g of sodium dissolved in 50 ml of absolute ethanol. 6.125 g are then added dropwise Monochloroacetic acid ethyl ester at such a rate that the reaction mixture boils without the addition of heat. Then allowed to reflux for 10 minutes and then adds another solution of 1.15 g of sodium in 25 ml of absolute ethanol and 3.1 g of chloroacetic ester in the manner described above. Then you let them Reflux the reaction mixture again for 10 minutes. Thereupon more 1.15 g of sodium, dissolved in 25 ml of absolute ethanol, and 3.1 g of chloroacetic ester alternately in small. equivalent portions added, with the reaction mixture after each time the ester is added, bring it to the boil briefly. Finally, it is left in for another 30 minutes To reflux. Most of the alcohol is now distilled off and dry kept so that it can be used again. The residue is diluted with Hydrochloric acid made Congo acidic; the colorless precipitate obtained is filtered off, washed well with water and dried at 100 to 110 ° C. Yield 18.5 g; F. 228 up to 240 ° C. Recrystallization from aqueous ethanol gives 13.8 g of 1-benzylideneaminohydantoin from 253 to 254 ° C.

Beispiel 2 Man verfährt zunächst wie im Beispiel 1 beschrieben. Der nach Abdestillieren des Äthanols erhaltene Rückstand wird unter Rühren mit 200m1 einer 2°/Qigen Natronlauge versetzt. Dann filtriert man die ungelösten Teile ab und säuert das Filtrat mit Salzsäure an (Kongorot). Das ausgefallene 1-Benzylidenaminohydantoin wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 15 g; F. 245 bis 250°C.Example 2 The procedure initially described in Example 1 is followed. Of the after distilling off the ethanol residue obtained is stirred with 200 ml a 2% sodium hydroxide solution added. The undissolved parts are then filtered off and acidify the filtrate with hydrochloric acid (Congo red). The precipitated 1-benzylideneaminohydantoin is filtered off, washed with water and dried. Yield 15 g; F. 245 to 250 ° C.

Beispiel 3 14,5 g Aceton-semicarbazon werden in einer Lösung von 2,875 g Natrium in 60 ml absolutem Äthanol gelöst. Diese Lösung wird mit einer solchen Geschwindigkeit in 7,66 g Monochloressigsäure-äthylester eingetropft,-daß die Temperatur der Reaktionsmischung etwa 60°C beträgt. Dann rührt man etwa 30 Minuten nach und erhitzt noch 5 Minuten zum Sieden. Nun läßt man weitere 2,875 g Natrium, gelöst in 60 ml absolutem Äthanol, sowie 7,66 g des Chloressigesters schnell zutropfen (Temperatur etwa 50 bis 60°C). Die Mischung wird 1 Stunde bei 50 bis 60°C nachgerührt und dann noch 15 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Der nach Abdestillieren von 60 ml Alkohol erhaltene Sirupöse Rückstand enthält in praktisch quantitativer Ausbeute das Natriumsalz des 1-Isopropylidenaminohydantoins sowie eine äquivalente Menge Natriumchlorid. Beispiel 4 10,8 g Natriurnmethylat werden unter Erwärmen in 90 ml absolutem Äthanol (vergällt) gelöst und mit 23 g Aceton-semicarbazon versetzt. Die erhaltene Lösung wird langsam unter Rühren zu einer Mischung aus 12,25 g Monochloressigsäure-äthylester und 30 ml absolutem Äthanol (vergällt) gegeben, wobei die Temperatur auf 55 bis 60°C gehalten wird. Man rührt noch 30 Minuten bei derselben Temperatur nach. Dann werden unter dauerndem Rühren weitere 10,8 g Natriummethylat, gelöst in 100 ml absolutem Spiritus, sowie 12,35 g Chloressigester bei 55 bis 60'C zugegeben. Man rührt noch 30 Minuten bei etwa 60'C nach, läßt das Reaktionsgemisch abkühlen und fügt unter kräftigem Rühren eine Mischung aus 100 ml Wasser und 22 g konzentrierter Schwefelsäure zu. Nun erhitzt man 5 Minuten auf etwa 78'C und läßt die erhaltene Lösung abkühlen. Nach 1stündigem Rühren bei 15°C werden die farblosen Kristalle abfiltriert, mit wäßrigem Alkohol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 48,7 g; hiervon sind etwa 44 °/0 1-Aminohydantoinsulfat, der Rest besteht hauptsächlich aus Natriumsulfat.Example 3 14.5 g of acetone semicarbazone are dissolved in a solution of 2.875 g of sodium in 60 ml of absolute ethanol. This solution is added dropwise to 7.66 g of ethyl monochloroacetate at such a rate that the temperature of the reaction mixture is about 60.degree. The mixture is then stirred for about 30 minutes and heated to boiling for a further 5 minutes. A further 2.875 g of sodium, dissolved in 60 ml of absolute ethanol, and 7.66 g of the chloroacetic ester are then rapidly added dropwise (temperature about 50 to 60 ° C.). The mixture is stirred at 50 to 60 ° C. for 1 hour and then refluxed for a further 15 minutes. The syrupy residue obtained after distilling off 60 ml of alcohol contains the sodium salt of 1-isopropylideneaminohydantoin and an equivalent amount of sodium chloride in practically quantitative yield. Example 4 10.8 g of sodium methylate are dissolved in 90 ml of absolute ethanol (denatured) while warming, and 23 g of acetone semicarbazone are added. The resulting solution is slowly added, with stirring, to a mixture of 12.25 g of ethyl monochloroacetate and 30 ml of absolute ethanol (denatured), the temperature being kept at 55 to 60.degree. The mixture is stirred for a further 30 minutes at the same temperature. Then, with constant stirring, a further 10.8 g of sodium methylate, dissolved in 100 ml of absolute spirit, and 12.35 g of chloroacetic ester at 55 to 60 ° C. are added. The mixture is stirred for a further 30 minutes at about 60.degree. C., the reaction mixture is allowed to cool and, with vigorous stirring, a mixture of 100 ml of water and 22 g of concentrated sulfuric acid is added. The mixture is then heated to about 78 ° C. for 5 minutes and the solution obtained is allowed to cool. After stirring for 1 hour at 15 ° C., the colorless crystals are filtered off, washed with aqueous alcohol and dried. Yield 48.7 g; About 44% of this is 1-aminohydantoin sulphate, the remainder consists mainly of sodium sulphate.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of hydantoin derivatives of the general formula in .which R either 2 hydrogen atoms or a divalent organic radical of the formula corresponds to where R ,. and R, an aliphatic, aromatic or heterocyclic radical and one of the two can be hydrogen, characterized in that one is a semicarbazone of the general formula where R1 and R2 have the above meaning, condensed with a monohaloacetic acid ester in a practically anhydrous solvent which contains an alkaline condensing agent, and therefrom the condensation product of 1-aminohydantoin. either isolated or, if appropriate, converted into the free amino compound or its salts by hydrolysis.