DE1072998B - Process for the preparation of substituted diphenyl ethers - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von substituierten Diphenyläthern Die 4-(4'- Hydroxy-3'- j od-phenoxy)-3,5- dij od-phenylessigsäure der Formel hat sich als besonders wertvolles Arzneimittel erwiesen.Process for the preparation of substituted diphenyl ethers 4- (4'-Hydroxy-3'-j od-phenoxy) -3,5-dij od-phenylacetic acid of the formula has proven to be a particularly valuable medicine.
Eine Synthese dieser Substanz ist von J. H. Wilkinson in Biochemical Journal 63 (1956), S. 601ff., beschrieben worden. Nach Wil kin so n wird 4-Hydroxy-3,5-dinitrophenylessigsäureester mit 4-Methoxy-phenol kondensiert, die beiden Nitrogruppen werden zu Aminogruppen reduziert und die Aminogruppen über die Diazoniumsalze durch Jodatome ersetzt. Nach der Entmethylierung wird schließlich das dritte Jodatom gesondert eingeführt.A synthesis of this substance is by J. H. Wilkinson in Biochemical Journal 63 (1956), pp. 601ff., Has been described. According to Wilkin so n is 4-hydroxy-3,5-dinitrophenylacetic acid ester condensed with 4-methoxyphenol, the two nitro groups become amino groups reduced and the amino groups replaced by iodine atoms via the diazonium salts. To Finally, after demethylation, the third iodine atom is introduced separately.
Diese Methode besitzt technische Nachteile, da es bekannt ist, daß der gleichzeitige Ersatz zweier Aminogruppen durch Jod schwierig ist und bei größeren Ansätzen nur zu geringen Ausbeuten führt. This method has technical disadvantages as it is known that the simultaneous replacement of two amino groups by iodine is difficult and with larger ones Approaches only leads to low yields.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Diphenyläthern der allgemeinen Formel worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R2 und R3 Wasserstoff, Jod oder die Methylgruppe bedeuten, gefunden, darin bestehend, daß man durch Umsetzung von 3-Jod-5-nitro-4-hydroxy-benzaldehyd in Gegenwart tertiärer organischer Basen mit aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäurehalogeniden, Zugabe von Phenolen der Formel worin R1, R2 und R3 die obenerwähnte Bedeutung besitzen, und Kondensation der erhaltenen Verbindungen mit Acylaminoessigsäuren erhältliche Oxazolonderivate der allgemeinen Formel entweder durch direktes Erhitzen mit einer Mischung von 9501,iger Essigsäure und konzentrierter Salzsäure oder durch Spaltung mit Alkalialkoholaten in Gegenwart von niedrigmolekularen Alkoholen bzw. wäßrigen Alkalien, Verseifung der Estergruppe der erhaltenen Acylaminozimtsäureesterderivate und Erhitzen der erhaltenen Verbindungen in einer Mischung von 950/,der Essigsäure und konzentrierter Salzsäure in Brenztraubensäurederivate der allgemeinen Formel überführt, diese mittels Hydroperoxyd in alkalischer Lösung zu den entsprechenden Essigsäurederivaten der allgemeinen Formel abbaut, gegebenenfalls die Carboxylgruppe veresterl, die Nitrogruppe mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder mit Hilfe von rotem Phosphor und konzentrierter Jodwasserstoffsäure zur Aminogruppe reduziert, letztere über die Diazoniumverbindung durch Jod ersetzt, die erhal- tenen Verbindungen der Formel gegebenenfalls mittels Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure entalkyliert und gegebenenfalls weiter jodiert, wobei in den Formeln R1, R2 und R3 die erwähnte Bedeutung besitzen.There has now been a process for the preparation of substituted diphenyl ethers of the general formula wherein R1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group and R2 and R3 are hydrogen, iodine or the methyl group, found consisting in that by reacting 3-iodo-5-nitro-4-hydroxy-benzaldehyde in the presence of tertiary organic bases with aliphatic or aromatic sulfonic acid halides, addition of phenols of the formula wherein R1, R2 and R3 have the abovementioned meaning, and condensation of the compounds obtained with acylaminoacetic acids, obtainable oxazolone derivatives of the general formula either by direct heating with a mixture of 9501 iger acetic acid and concentrated hydrochloric acid or by cleavage with alkali alcoholates in the presence of low molecular weight alcohols or aqueous alkalis, saponification of the ester group of the acylamino cinnamon ester derivatives obtained and heating of the compounds obtained in a mixture of 950% acetic acid and concentrated hydrochloric acid in pyruvic acid derivatives of the general formula converted, this by means of hydroperoxide in alkaline solution to the corresponding acetic acid derivatives of the general formula degrades, if necessary esterifies the carboxyl group, reduces the nitro group to the amino group with catalytically activated hydrogen or with the help of red phosphorus and concentrated hydriodic acid, the latter replaced by iodine via the diazonium compound, the compounds of the formula obtained optionally dealkylated by means of hydriodic acid or hydrobromic acid and optionally further iodized, where in the formulas R1, R2 and R3 have the meaning mentioned.
Die Entalkylierung erfolgt vorzugsweise mit Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure in Eisessig. The dealkylation is preferably carried out with hydrobromic acid or hydriodic acid in glacial acetic acid.
Die weitere Jodierung erfolgt in alkalischer Lösung mittels p-Toluolsulfonsäureamid -j odkalium, Jod-Jodkalium-Lösung, Jodsuccinimid oder Jodacetamid. The further iodination takes place in an alkaline solution using p-toluenesulphonic acid amide -iodkalium, iodine-iodopotassium solution, iodosuccinimide or iodoacetamide.
Es ist überraschend, daß gerade die saureVerseifung mit dem erwähnten Gemisch aus konzentrierter Salzsäure und konzentrierter Essigsäure zu praktisch 1000/0eigen Ausbeuten führt. Nach Org. Reactions, Vol. III (1946), S. 221, zweite Zeile von unten, wird die alkalische Verseifung von Oxazolonen wegen höherer Ausbeuten stets bevorzugt. It is surprising that just the acid saponification with the mentioned Mixture of concentrated hydrochloric acid and concentrated acetic acid too practical 1000/0 yields. After Org. Reactions, Vol. III (1946), p. 221, second Line from the bottom, the alkaline saponification of oxazolones is used because of higher yields always preferred.
Im vorliegenden Falle führt jedoch die alkalische Verseifung zur Zerstörung des Moleküls. Gleiche Beobachtungen machten I.A. Redkin, M.M. Shemyakin, J. Gen. Chem. UdSSR, 11(1941), S. 1175; C. A., 37(1943), S. 4054, und H. Burton, J. Chem. Soc., 1935, S. 1265.In the present case, however, the alkaline saponification leads to destruction of the molecule. The same observations were made by I.A. Redkin, M.M. Shemyakin, J. Gen. Chem. USSR, 11 (1941), p. 1175; C. A., 37: 4054 (1943) and H. Burton, J. Chem. Soc., 1935, p. 1265.
Aber auch saure Verseifungen von Oxazolonen bereiten Schwierigkeiten. So konnten J. R. Johnson, R. B. Hasbrouck, J. D. Dutcher, W. F. Bruce, J. Am. Chem.But acid saponifications of oxazolones also cause difficulties. For example, J. R. Johnson, R. B. Hasbrouck, J.D. Dutcher, W. F. Bruce, J. Am. Chem.
Soc., 67 (1945), S. 427, das Azlacton des 2-Nitrobenzaldehyds mit Hippursäure nicht in saurem Medium spalten.Soc., 67 (1945), p. 427, the azlactone of 2-nitrobenzaldehyde with Do not split hippuric acid in acidic medium.
Weiterhin war die glatte Reduktion der Nitrogruppe ohne sonstige Veränderung des Moleküls überraschend. Furthermore, the smooth reduction of the nitro group was without other Change in the molecule surprising.
Bei Reaktionen mit katalytisch angeregtem Wasserstoff wird grundsätzlich im Kern gebundenes Halogen, insbesondere Jod, sehr leicht angegriffen. So hat beispielsweise Harington im Biochem. J. 21 (1957), S. 169ff., Thyroxin mit katalytisch angeregtem Wasserstoff behandelt, und alle Jodatome wurden bei der Reduktion aus dem Molekül eliminiert.In reactions with catalytically excited hydrogen, in principle Halogen bound in the core, especially iodine, attacked very easily. For example, has Harington in Biochem. J. 21 (1957), p. 169ff., Thyroxine with catalytically excited Hydrogen treated, and all of the iodine atoms were removed from the molecule in the reduction eliminated.
Die Verfahrensprodukte sind teilweise neue Verbindungen und stellen wertvolle Pharmazeutika dar. Some of the products of the process are new compounds and represent valuable pharmaceuticals.
Beispiel 1 3',3,5-Trijodthyroessigsäure 50 g 2"-Phenyl-4"-[3-jod-5-nitro-4-(4'-methoxy-phenozy) -benzylidenj - oxazolon- (5)", erhältlich nach der in Patentanmeldung F 19164 IVb /12 q, Beispiel 2 b, angegebenen Vorschrift, werden zusammen mit 700 ccm 950/0iger Essigsäure und 350 ccm konzentrierter Salzsäure 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es entsteht eine klare Lösung, aus der die 4-(4'-Methoxy-phenoxy) -3-jod-5 - nitro - phenylbrenztraubensäure beim Erkalten auskristallisiert. Nach dem Absaugen wird mit Wasser gewaschen. Man erhält 36 g 4-(4'-Methoxy-phenoxy)-3jod-5-nitro-phenylbrenztraubensäure vom Schmelzpunkt 198 bis 2000 C.Example 1 3 ', 3,5-triiodothyroacetic acid 50 g of 2 "-phenyl-4" - [3-iodo-5-nitro-4- (4'-methoxy-phenozy) -benzylidenj-oxazolone- (5) ", obtainable according to the patent application F 19164 IVb / 12 q , Example 2 b, given instructions, are refluxed for 5 hours together with 700 cc of 950/0 acetic acid and 350 cc of concentrated hydrochloric acid, giving a clear solution from which the 4- (4'-methoxyphenoxy) -3- iodine-5-nitro-phenylpyruvic acid crystallizes out on cooling. After suctioning off, it is washed with water. 36 g of 4- (4'-methoxyphenoxy) -3iodo-5-nitro-phenylpyruvic acid with a melting point of 198 to 2000 ° C. are obtained.
Dasselbe Zwischenprodukt kann auch auf folgende Weise erhalten werden: 68 g 2''-Methyl-4''-[3-j od-5-nitro-4- (4'-methoxy-phen oxy)-benzyliden] -oxazolon-(5)" werden mit 700 ccm 950/0iger Essigsäure und 350 ccm konzentrierter Salzsäure 5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Es entsteht eine klare Lösung, aus der die 4-(4'-Methoxyphenoxy) -3-j od-5-nitro-phenylbrenztraubensäurebeim Er kalten auskristallisiert. Die Ausbeute beträgt 62 g, der Schmelzpunkt liegt bei 198 bis 200° C. The same intermediate can also be obtained in the following way: 68 g 2 "- methyl-4" - [3-j od-5-nitro-4- (4'-methoxyphen oxy) -benzylidene] -oxazolone- (5) " with 700 cc of 950/0 acetic acid and 350 cc of concentrated hydrochloric acid for 5 hours heated to boiling under reflux. A clear solution is formed from which the 4- (4'-methoxyphenoxy) -3-j od-5-nitro-phenylpyruvic acid crystallized out when cold. The yield is 62 g, the melting point is 198 to 200 ° C.
136 g 4-(4'-Methoxy-phenoxy) -3-jod- 5 -nitro -phenylbrenztraubensäure werden in 400 ccm 2n-Natronlauge gelöst. Unter Rühren und Kühlung auf + 20° C läßt man 50 ccm 350/0ges Wasserstoffperoxyd zutropfen. Nach 3 Stunden säuert man mit 550 ccm 2n-Salzsäure an, dabei kristallisiert die rohe 4- (4'-Methoxy-phenoxy) -3-jod-5-nitro-phenylessigsäure aus. Nach dem Umkristallisieren aus 950/0iger Essigsäure werden 102 g reine Substanz vom Schmelzpunkt 1590 C erhalten. 136 g of 4- (4'-methoxyphenoxy) -3-iodo-5-nitro-phenylpyruvic acid are dissolved in 400 ccm of 2N sodium hydroxide solution. Leaves to + 20 ° C with stirring and cooling 50 cc of 350 / 0ges hydrogen peroxide are added dropwise. After 3 hours you acidify with 550 ccm of 2N hydrochloric acid, during which the crude 4- (4'-methoxyphenoxy) -3-iodo-5-nitro-phenylacetic acid crystallizes the end. After recrystallization from 950/0 acetic acid, 102 g of pure substance are obtained obtained with a melting point of 1590 ° C.
102 g 4-(4'-Methoxy-phenoxy) -3 jod-5-nitro-phenylessigsäure werden in 520 ccm eines Gemisches aus gleichen Volumteilen Methanol und Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von Raney-Nickel unter Wasserstoff geschüttelt. Nach beendeter Reduktion wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende Sirup wird in 600 ccm heißer 2n-Salzsäure gelöst. Die Lösung wird filtriert und eingeengt, wobei das Hydrochlorid der 4-(4'-Methoxyphenoxy)-3-jod-5-amino-phenylessigsäure auskristallisiert. 102 g of 4- (4'-methoxyphenoxy) -3 iodo-5-nitro-phenylacetic acid in 520 ccm of a mixture of equal parts by volume of methanol and tetrahydrofuran dissolved and shaken under hydrogen after the addition of Raney nickel. After finished The reduction is filtered off from the catalyst and the filtrate under reduced pressure evaporated. The remaining syrup is dissolved in 600 cc hot 2N hydrochloric acid. The solution is filtered and concentrated, the hydrochloride of 4- (4'-methoxyphenoxy) -3-iodo-5-aminophenylacetic acid crystallized out.
Die Ausbeute beträgt 91 g.The yield is 91 g.
68 g 4-(4'-Methoxy-phenoxy) -3-jod-5-amino-pheny1 essigsäure werden unter Rühren in einem Gemisch von 160 ccm 950/0iger Essigsäure und 50 ccm konzentrierter Salzsäure gelöst. Unter guter Kühlung läßt man eine Lösung von 15 g Natriumnitrit in 50 ccm Wasser derart zutropfen, daß die Temperatur nicht über + 10"C ansteigt. Nach 30 Minuten Nachrühren setzt man 15 g Harnstoff zu und rührt noch weitere 30 Minuten. Diese Diazoniumsalzlösung trägt man unter kräftigem Rühren in ein Gemisch von 40 g Kaliumj odid, 40 g Jod, 500 ccm Wasser und 200 ccm Chloroform ein. Nach Ablauf von 2 Stunden wird das überschüssige Jod mit Natriumbisulfitlösung reduziert, die Chloroformschicht abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand besteht aus 4- (4'-Methoxy-phenoxy)-3,5-dijod-phenylessigsäure und wird aus 950/,der Essigsäure umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 60 g, der Schmelzpunkt liegt bei 164" C. 68 g of 4- (4'-methoxyphenoxy) -3-iodo-5-aminopheny1 acetic acid with stirring in a mixture of 160 cc 950/0 acetic acid and 50 cc more concentrated Dissolved hydrochloric acid. A solution of 15 g of sodium nitrite is left with good cooling add dropwise in 50 ccm of water in such a way that the temperature does not rise above + 10 "C. After 30 minutes of stirring, 15 g of urea are added and stirring is continued for a further 30 minutes Minutes. This diazonium salt solution is mixed with vigorous stirring of 40 g of potassium iodide, 40 g of iodine, 500 cc of water and 200 cc of chloroform. To After 2 hours, the excess iodine is reduced with sodium bisulfite solution, the chloroform layer separated and evaporated under reduced pressure. The firm one The residue consists of 4- (4'-methoxyphenoxy) -3,5-diiodo-phenylacetic acid and is from 950 /, the acetic acid recrystallized. The yield is 60 g, the melting point is 164 "C.
15 g 4-(4'-Methoxy-phenoxy) - 3,5 - dijod- phenylessigsäure werden in einem Gemisch von 30 ccm 950/0iger Essigsäure und 60 ccm Jodwasserstoffsäure (Dichte 1,70) 40 Minuten gelinde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 100 ccm Wasser. Die ausgeschiedene 4-(4'-Hydroxy-phenoxy) -3,5 - dijod-phenylessigsäure wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. 15 g of 4- (4'-methoxyphenoxy) - 3,5 - diiodophenylacetic acid in a mixture of 30 cc of 950/0 acetic acid and 60 cc of hydriodic acid (Density 1.70) gently refluxed for 40 minutes. Diluted after cooling one with 100 cc of water. The precipitated 4- (4'-hydroxyphenoxy) -3,5-diiodophenylacetic acid is suctioned off and washed with water.
Die Ausbeute beträgt 14 g, der Schmelzpunkt liegt bei 219° C.The yield is 14 g, the melting point is 219 ° C.
4,96 g 4-(4'-Hydroxy-phenoxy) -3,5-dijod-phenylessig- säure werden in 15 ccm 2n-Natronlauge gelöst und mit 250 ccm Wasser verdünnt. Unter Rühren läßt man 55 ccm einer 0,2molaren Jodlösung zutropfen. Nach 2 Stunden wird mit 2 n-Salzsäure angesäuert. Die 4-(3'-Jod-4'-hydroxy-phenoxy) -3, 5-dij od-phenylessigsäure scheidet sich kristallin aus. Die Ausbeute beträgt 6,4 g. Der Schmelzpunkt der wasserfreienVerbindung liegt bei 1840 C. 4.96 g of 4- (4'-hydroxyphenoxy) -3,5-diiodophenyl acetic acid become acid dissolved in 15 cc of 2N sodium hydroxide solution and diluted with 250 cc of water. Leaves with stirring 55 cc of a 0.2 molar iodine solution are added dropwise. After 2 hours, with 2N hydrochloric acid acidified. The 4- (3'-iodo-4'-hydroxyphenoxy) -3, 5-dij od-phenylacetic acid separates becomes crystalline. The yield is 6.4 g. The melting point of the anhydrous compound is at 1840 C.
Beispiel 2 3,3', 5,5'-Tetrajodthyroessigsäure 4,96 g 4-(4'- Hydroxy-phenoxy) -3,5-dij od-phenylessigsäure, die nach Beispiel 1 erhältlich ist, werden in 15 ccm 2n-Natronlauge gelöst und darauf mit 50 ccm Wasser verdünnt. Bei + 30° C wird eine Lösung von 4,50g Jod-succinimidin 50 ccm Wasser von gleicher Temperatur zugesetzt. Nach 31/2stündigem Stehen wird mit 2n-Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle von 3,3',5,5'-Tetrajod-thyroessigsäure werden abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute beträgt 4,99 g, der Schmelzpunkt liegt bei 2180 C (unter Zersetzung).Example 2 3,3 ', 5,5'-Tetraiodothyroacetic acid 4.96 g of 4- (4'-hydroxyphenoxy) -3,5-dijod-phenylacetic acid, which can be obtained according to Example 1, are dissolved in 15 cc of 2N sodium hydroxide solution and then diluted with 50 cc of water. At + 30 ° C a solution of 4.50 g iodosuccinimidine is added to 50 ccm water at the same temperature. After standing for 31/2 hours, it is acidified with 2N hydrochloric acid. The precipitated crystals of 3,3 ', 5,5'-tetraiodo-thyroacetic acid are filtered off with suction and washed with water. The yield is 4.99 g, the melting point is 2180 ° C. (with decomposition).
Beispiel 3 4-(4'-Hydroxy-phenoxy)-3,5-dijod-phenylessigsäure 40 g 4- (4'-Methoxy-phenoxy) -3-j od-5-nitro-phenylessigsäure, erhältlich nach Beispiel 1, werden mit 80 ccm Jodwasserstoffsäure (Dichte 1,70), 120 ccm 950/0iger Essigsäure und 20 g rotem Phosphor 1 Stunde unter Rückfluß gelinde zum Sieden erhitzt. Dann wird vom roten Phosphor abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck auf ungefähr 50 ccm eingeengt und die Lösung auf PH 6,5 eingestellt.Example 3 4- (4'-Hydroxyphenoxy) -3,5-diiodo-phenylacetic acid 40 g of 4- (4'-methoxyphenoxy) -3-iod-5-nitro-phenylacetic acid, obtainable according to Example 1, are mixed with 80 cc of hydriodic acid (density 1.70), 120 cc of 950/0 acetic acid and 20 g red phosphorus heated gently to boiling under reflux for 1 hour. The red phosphorus is then filtered off, the filtrate is concentrated to approximately 50 cc under reduced pressure and the solution is adjusted to pH 6.5.
Die 4- (4' -Hydroxy-phenoxy) -3 -j od-5 - amino -phenylessigsäure scheidet sich kristallin aus und wird abgesaugt. The 4- (4'-hydroxy-phenoxy) -3 -j od-5-amino-phenylacetic acid separates out in crystalline form and is suctioned off.
Aus heißem Wasser umkristallisiert werden 30 g Substanz erhalten, die mit 5 Mol Wasser kristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 77 bis 80" C.Recrystallized from hot water, 30 g of substance are obtained, which crystallized with 5 moles of water. The melting point is 77 to 80 "C.
10 g 4-(4'-Hydroxy-phenoxy)-3jod-5-amino-phenylessigsäure werden in 50 ccm 950/,der Essigsäure und 20 ccm konzentrierter Salzsäure gelöst und unter Kühlung und Rühren mit 15 ccm 2n-Natriumnitritlösung bei + 5° C diazotiert. Die so erhaltene Diazoniumsalzlösung wird in eine Lösung von 6 g Kaliumjodid in 50 ccm Wasser eingerührt. Nach einer Stunde ist die Reaktion beendet. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt, die dabei entstehenden Kristalle von 4-(4'-Hydroxy-phenoxy)-3,5-dijod-phenylessigsäure abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 950/0iger Essigsäure umkristallisiert. 10 g of 4- (4'-hydroxyphenoxy) -3iodo-5-aminophenylacetic acid are used dissolved in 50 ccm 950 /, the acetic acid and 20 ccm concentrated hydrochloric acid and under Cooling and stirring with 15 ccm 2N sodium nitrite solution at + 5 ° C diazotized. the thus obtained diazonium salt solution is in a solution of 6 g of potassium iodide in 50 ccm Stir in water. The reaction has ended after one hour. The reaction mixture is concentrated to a small volume under reduced pressure, the resulting Sucked off crystals of 4- (4'-hydroxyphenoxy) -3,5-diiodo-phenylacetic acid, with water washed and recrystallized from 950/0 acetic acid.
Die Ausbeute beträgt 4,8 g. Der Schmelzpunkt liegt bei 2190 C. Der daraus hergestellte Methylester schmilzt bei 192" C.The yield is 4.8 g. The melting point is 2190 C. The methyl ester made from it melts at 192 "C.
Beispiel 4 4-(4'-Methoxy-phenoxy) -3,5-dij od-phenylessigsäure 17 g 4-(4' -Methoxy-phenoxy) -3,5-dijod-a-benzoyl amino - zimtsäuremethylester, erhältlich nach der in Patentanmeldung F 19 164 IVb/12 q, Beispiel 2 e, angegebenen Vorschrift, werden mit einer Mischung von 100 ccm 950/0iger Essigsäure und 50 ccm konzentrierter Salzsäure 9 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Es entsteht eine klare Lösung, aus der sich dann die gebildete 4-(4'-Methoxy-phenoxy)-3,5-dijod-phenylbrenztraubensäure kristallin ausscheidet. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt. Die Ausbeute beträgt 13 g, der Schmelzpunkt liegt bei 205O C.Example 4 4- (4'-methoxyphenoxy) -3,5-dijod-phenylacetic acid 17 g of 4- (4'-methoxyphenoxy) -3,5-diiodo-a-benzoylamino-cinnamic acid methyl ester, obtainable according to the instructions given in patent application F 19 164 IVb / 12 q, Example 2 e, are mixed with a mixture of 100 cc of 950/0 acetic acid and 50 cc of concentrated hydrochloric acid heated to boiling under reflux for 9 hours. A clear solution is formed from which the 4- (4'-methoxyphenoxy) -3,5-diiodophenylpyruvic acid then precipitates in crystalline form. After cooling, it is suctioned off. The yield is 13 g, the melting point is 2050 C.
24 g 4- (4'-Methoxy-phenoxy) -3,5- dij od-phenylbrenztraubensäure werden unter Rühren in 300 ccm 2n-Natronlauge gelöst. Bei + 15O C läßt man innerhalb 10 Minuten 30 ccm 350/,ige Wasserstoffperoxydlösung zutropfen. 24 g of 4- (4'-methoxyphenoxy) -3,5-dijod-phenylpyruvic acid are dissolved in 300 ccm of 2N sodium hydroxide solution with stirring. At + 15O C one leaves within Add dropwise 30 ccm of 350% hydrogen peroxide solution for 10 minutes.
Nach 3stündigem Nachrühren wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle, die aus 4- (4' -Methoxy-phenoxy) -3,5 - dij od-phenylessigsäure bestehen, werden abgesaugt und aus 950/0iger Essigsäure umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 15 g, der Schmelzpunkt liegt bei 164O C. After 3 hours of stirring, it is acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitated crystals from 4- (4'-methoxyphenoxy) -3,5-dij od-phenylacetic acid exist, are suctioned off and recrystallized from 950/0 acetic acid. The yield is 15 g, the melting point is 164O C.
Beispiel 5 4-(4'-Methoxy-3'jod-phenoxy)-3,5-dijod-phenylessigsäure a) 100 g 2"-Methyi4"-[(4'-methoxy-3'-j od-phenoxy) -3jod-5-nitrobenzyliden]-oxazolon-(5"), erhältlich gemäß Patentanmeldung F 19164 IVb/12 q, Beispiel 4b, werden in einer Mischung von 400 ccm Eisessig und 150 ccm konzentrierter Salzsäure 3 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird die gebildete 4-(4'-Methoxy-3'-j od-phenxoy) -3 -j od-5 -nitrophenyl-brenztraubensäure abgesaugt und aus einem Gemisch von 300 ccm Eisessig und 50 ccm Dimethylformamid umkristallisiert. Example 5 4- (4'-Methoxy-3'iodo-phenoxy) -3,5-diiodo-phenylacetic acid a) 100 g of 2 "-Methyi4" - [(4'-methoxy-3'-iod-phenoxy) -3iodo-5-nitrobenzylidene] -oxazolone- (5 "), available according to patent application F 19164 IVb / 12 q, Example 4b, are in a Mixture of 400 cc of glacial acetic acid and 150 cc of concentrated hydrochloric acid for 3 hours am Reflux heated to boiling. After cooling, the 4- (4'-methoxy-3'-j od-phenxoy) -3 -j od-5 -nitrophenyl-pyruvic acid and extracted from a mixture recrystallized from 300 cc of glacial acetic acid and 50 cc of dimethylformamide.
Die Ausbeute beträgt 66 g, der Schmelzpunkt 206 bis 209O C (unter Zersetzung). b) Von der unter Beispiel 5 a erhaltenen Substanz werden 68g unter Rühren und Kühlen in 330 ccm 1 n-Natronlauge bei einer + 20O C nicht übersteigenden Temperatur mit 21 ccm 350/0igem Wasserstoffperoxyd versetzt. Nach 21/2 Stunden wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, dabei kristallisiert die rohe (4'-Methoxy-3'-j od-phenoxy)-3-jod-5-nitro-phenylessigsäure aus. Nach Umkristallisieren aus Äthylenchlorid erhält man 45 g reines Produkt vom Schmelzpunkt 152 bis 153O C (korrigiert). c) In 200 ccm Methanol werden 45 g der unter Beispiel 5b erhaltenen 4-(4'-Methoxy-3'-jod-phenoxy)-3-jod-5-nitro-phenylessigsäure gelöst und nach Zugabe von Raney-Nickel hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird vom Katalysator abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Es werden 30 g reine 4-(4'-Methoxy-3'jod-phenoxy)-3jod-5-amino-phenylessigsäure vom Schmelzpunkt 155 bis 156O C (korrigiert) erhalten. d) Unter Rühren und Kühlen werden 5,0 g der unter Beispiel 5 c erhaltenen 4-(4'-Methoxy-3'-jod-phenoxy) 3-jod-5-amino-phenylessigsäure in einem Gemisch von 11 ccm 950/0iger Essigsäure und 3,5 ccm konzentrierter Salzsäure gelöst. Dann läßt man bei einer + 10O C nicht übersteigenden Temperatur eine Lösung von 1,0 g Natriumnitrit in 3,5 ccm Wasser zufließen. Nach 30 Minuten weiterem Rühren wird diese Diazoniumsalzlösung in ein gut gekühltes Gemisch von 3,0 g Kaliumjodid, 3,0 g Jod und 1,0 g Harnstoff in 35 ccm Wasser und 15 ccm Chloroform gegossen. Nach einer Stunde wird überschüssiges Jod mit Natriumhydrogensulfitlösung reduziert und die Chloroformlösung abgetrennt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Äthylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 5,0 g 4 - (4' - Methoxy -3' - j od-phenoxy) -3,5 - dijod-phenylessigsäure vom Schmelzpunkt 166 bis 167° C. The yield is 66 g, the melting point 206 to 209O C (below Decomposition). b) Of the substance obtained under Example 5 a, 68g are under Stirring and cooling in 330 ccm of 1N sodium hydroxide solution at a temperature not exceeding + 20O C Temperature with 21 ccm of 350/0 hydrogen peroxide. After 21/2 hours it will acidified with concentrated hydrochloric acid, the crude (4'-methoxy-3'-j od-phenoxy) -3-iodo-5-nitro-phenylacetic acid. After recrystallization from ethylene chloride 45 g of pure product with a melting point of 152 to 1535 ° C. (corrected) are obtained. c) 45 g of the 4- (4'-methoxy-3'-iodo-phenoxy) -3-iodo-5-nitro-phenylacetic acid obtained in Example 5b are added to 200 cc of methanol dissolved and hydrogenated after the addition of Raney nickel. When the hydrogenation is complete suctioned off the catalyst and the filtrate evaporated in vacuo. The residue will recrystallized from benzene. There are 30 g of pure 4- (4'-methoxy-3'iodophenoxy) -3iodo-5-aminophenylacetic acid obtained from melting point 155 to 1560 C (corrected). d) With stirring and cooling 5.0 g of 4- (4'-methoxy-3'-iodo-phenoxy) 3-iodo-5-aminophenylacetic acid obtained under Example 5c in a mixture of 11 cc of 950/0 acetic acid and 3.5 cc of concentrated hydrochloric acid solved. A solution is then left at a temperature not exceeding + 10O C of 1.0 g Sodium nitrite in 3.5 ccm of water flow. After stirring for another 30 minutes this diazonium salt solution is in a well-cooled mixture of 3.0 g of potassium iodide, Poured 3.0 g of iodine and 1.0 g of urea into 35 cc of water and 15 cc of chloroform. To one hour excess iodine is reduced with sodium hydrogen sulfite solution and separated the chloroform solution. The solvent is distilled off in vacuo and the residue is recrystallized from ethylene chloride. 5.0 g of 4 - (4 ' - Methoxy -3 '- iodo-phenoxy) -3,5-diiodo-phenylacetic acid with a melting point of 166 up to 167 ° C.
Beispiel 6 4- (4'-Methoxy-3 '-methyl-phenoxy) -3, 5-dij odphenylessigsäure a) 46 g 4-(4'-Methoxy-3'-methyl-phenoxy)-3jod-5-nitrobenzaldehyd, 15,5 g Acetursäure und 13,5 g wasserfreies Natriumacetat werden in 150 ccm Essigsäureanhydrid auf dem Dampfbad 3 Stunden erhitzt. Dabei scheidet sich das gebildete 2"-Methyl-4"-[4-(4'-methoxy-3' - methyl - phenoxy) -3-jod -5- nitrobenzyliden) - oxazolon-(5") aus. Es wird abgesaugt, zunächst mit Tetrachlorkohlenstoff und dann mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute beträgt 46 g, der Schmelzpunkt 1910 C (korrigiert). b) In einem Gemisch von 1100 ccm Eisessig und 550 ccm konzentrierter Salzsäure werden 126 g der unter Beispiel 6 a erhaltenen Substanz 4 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Aus der klaren Lösung scheidet sich beim Abkühlen die entstandene 4(4'-Methoxy-3'-methylphenoxy)-3jod-5-nitro-phenylbrenztraubensäure aus, die abgesaugt und mit Wasser gewaschen wird. Die Ausbeute beträgt 109 g, der Schmelzpunkt 205 bis 206° C (unter Zersetzung). c) Unter Kühlen und Rühren werden 109 g der unter Beispiel 6b gewonnenen 4-(4'-Methoxy-3'-methyl-phenoxy)-3jod-5-nitro-phenylbrenztraubensäure in 300 ccm Wasser und 450 ccm 1 n-Natronlauge gelöst. Dann läßt man bei einer Temperatur von nicht mehr als t 20° C 30 ccm 350/0ges Wasserstoffperoxyd zutropfen. Nach weiteren 5 Stunden Rühren wird mit 250 ccm 2n-Salzsäure angesäuert. Die dabei ausgeschiedene Substanz wird mit 700 ccm Chloroform aufgenommen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels kristallisiert man den Rückstand aus einem Gemisch von Äthylenchlorid und Petroläther um. Example 6 4- (4'-Methoxy-3'-methyl-phenoxy) -3, 5-diiodophenylacetic acid a) 46 g of 4- (4'-methoxy-3'-methyl-phenoxy) -3-iodo-5-nitrobenzaldehyde, 15.5 g of aceturic acid and 13.5 g of anhydrous sodium acetate are dissolved in 150 cc of acetic anhydride on the Steam bath heated for 3 hours. The 2 "-methyl-4" - [4- (4'-methoxy-3 ' - methyl - phenoxy) -3-iodine -5- nitrobenzylidene) - oxazolon- (5 "). It is suctioned off, washed first with carbon tetrachloride and then with water. The yield is 46 g, the melting point 1910 C (corrected). b) In a mixture of 1100 cc of glacial acetic acid and 550 cc of concentrated hydrochloric acid are 126 g of the obtained under Example 6a The substance is heated to boiling under reflux for 4 hours. Separates from the clear solution On cooling, the 4 (4'-methoxy-3'-methylphenoxy) -3iodo-5-nitro-phenylpyruvic acid formed off, which is suctioned off and washed with water. The yield is 109 g, the Melting point 205 to 206 ° C (with decomposition). c) With cooling and stirring 109 g of the 4- (4'-methoxy-3'-methyl-phenoxy) -3-iodo-5-nitro-phenylpyruvic acid obtained in Example 6b dissolved in 300 cc of water and 450 cc of 1N sodium hydroxide solution. Then left at one temperature of not more than t 20 ° C, add 30 ccm of 350/0 total hydrogen peroxide. After further Stirring for 5 hours is acidified with 250 cc of 2N hydrochloric acid. The one eliminated Substance is taken up with 700 ccm of chloroform. After evaporation of the solvent the residue is crystallized from a mixture of ethylene chloride and petroleum ether around.
Man erhält 86 g 4-(4'-Methoxy-3'-methyl-phenoxy)-3jod-5-nitro-phenylessigsäure vom Schmelzpunkt 1550 C (korrigiert). d) 40 g der unter Beispiel 6c erhaltenen 4-(4'-Methoxy-3'-methyl-phenoxy)-3jod-5-nitro-phenylessigsäure werden in 350 ccm Methanol gelöst und mit Raney-Nickel als Katalysator reduziert. Nach beendeter Hydrierung wird vom Katalysator abgesaugt und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 28 g 4-(4'-Methoxy-3'-methyl-phenoxy)-3 - jod - 5 - amino - phenylessigsäure, deren Schmelzpunkt 1580 C (korrigiert) beträgt. e) Unter Rühren und Kühlen werden 28 g der unter Beispiel 6 d erhaltenen 4-(4'-Methoxy-3'-methyl-phenoxy) -3-jod-5-amino-phenylessigsäure in einem Gemisch von 190 ccm 950/0iger Essigsäure und 45 ccm konzentrierter Salzsäure gelöst. Bei einer + 100 C nicht übersteigenden Temperatur wird eine Lösung von 8,6 g Natriumnitrit in 35 ccm Wasser zutropfen gelassen. Nach weiteren 30 Minuten wird die so bereitete Diazoniumsalzlösung unter gutem Rühren in eine Mischung von 22 g Jod, 22 g Kaliumjodid und 9 g Harnstoff in 500 ccm Wasser und 250 ccm Chloroform eingegossen. Nach 2 Stunden wird das überschüssige Jod mit Natriumhydrogensulfitlösung reduziert und die Chloroformschicht abgetrennt.86 g of 4- (4'-methoxy-3'-methyl-phenoxy) -3-iodo-5-nitro-phenylacetic acid are obtained with a melting point of 1550 C (corrected). d) 40 g of the 4- (4'-methoxy-3'-methyl-phenoxy) -3iodo-5-nitro-phenylacetic acid obtained under Example 6c are dissolved in 350 cc of methanol and reduced with Raney nickel as a catalyst. When the hydrogenation has ended, the catalyst is filtered off with suction and dried in vacuo evaporates. The residue is recrystallized from benzene. 28 g of 4- (4'-methoxy-3'-methyl-phenoxy) -3 are obtained - iodine - 5 - aminophenylacetic acid, the melting point of which is 1580 C (corrected). e) With stirring and cooling, 28 g of the 4- (4'-methoxy-3'-methyl-phenoxy) obtained in Example 6 d -3-iodo-5-aminophenylacetic acid in a mixture of 190 ccm 950/0 acetic acid and 45 cc of concentrated hydrochloric acid dissolved. If the temperature does not exceed + 100 C. A solution of 8.6 g of sodium nitrite in 35 cc of water is added dropwise at temperature. After a further 30 minutes, the diazonium salt solution thus prepared is stirred well into a mixture of 22 g of iodine, 22 g of potassium iodide and 9 g of urea in 500 cc of water and poured 250 cc of chloroform. After 2 hours the excess iodine will be with Sodium hydrogen sulfite solution reduced and the chloroform layer severed.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 26 g 4- (4' - Methoxy- 3' -methyl-phenoxy) -3,5 - dij od-phenylessigsäure vom Schmelzpunkt 1690 C (korrigiert). f) 6 g der unter Beispiel 6e erhaltenen 4-(4'-Methoxy-3'-methyl-phenoxy)-3,5-dijod-phenylessigsäure werden in einem Gemisch von 10 ccm Jodwasserstoffsäure (Dichte 1,70) und 10 ccm Eisessig 30 Minuten am RückfLuß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Wasser auf etwa 100 ccm verdünnt, wobei sich die gebildete 4-(4'-Oxy-3'-methyl-phenoxy)-3,5-dijod-phenylessigsäure abscheidet. Die Substanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Schmelzpunkt beträgt 181" C (korrigiert), die Ausbeute 5,70 g.After the solvent has been distilled off, the residue is eliminated Benzene recrystallized. 26 g of 4- (4'-methoxy-3'-methylphenoxy) -3.5 are obtained - Diiodo-phenylacetic acid with a melting point of 1690 C (corrected). f) 6 g of the below Example 6e obtained 4- (4'-methoxy-3'-methyl-phenoxy) -3,5-diiodo-phenylacetic acid are in a mixture of 10 ccm hydriodic acid (density 1.70) and 10 ccm Glacial acetic acid heated to boiling under reflux for 30 minutes. After cooling, the solution becomes diluted with water to about 100 cc, the 4- (4'-oxy-3'-methyl-phenoxy) -3,5-diiodo-phenylacetic acid formed separates. The substance is filtered off with suction, washed with water and dried. Of the Melting point is 181 "C (corrected), the yield 5.70 g.
Beispiel 7 4-(4'-Oxy-3',5'-dimethyl-phenoxy)-3,5-dijodphenylessigsäure a) 55 g (4'-Methoxy-3 5 4-(4'-Methoxy-3',5'-dimethyl-phenoxy)-3jod-5-nitrobenzaldehyd, 16 g Acetursäure und 10 g wasserfreies Natriumacetat werden in 120 ccm Essigsäureanhydrid auf dem Dampfbad 21/2 Stunden erhitzt. Example 7 4- (4'-Oxy-3 ', 5'-dimethyl-phenoxy) -3,5-diiodophenylacetic acid a) 55 g (4'-methoxy-3 5 4- (4'-methoxy-3 ', 5'-dimethyl-phenoxy) -3-iodo-5-nitrobenzaldehyde, 16 g of aceturic acid and 10 g of anhydrous sodium acetate are dissolved in 120 cc of acetic anhydride heated on the steam bath for 21/2 hours.
Hierbei entsteht das 2" - Methyl-4" - [4- (4' -methoxy-3',5' - dimethyl - phenoxy) -3 - jod -5 - nitrobenzyliden]-oxazolon-(5"), das sich im Verlauf der Reaktion aus der Lösung abscheidet. Nach dem Abkühlen wird die Substanz abgesaugt und mit Tetrachlorkohlenstoff und Wasser gewaschen. Man erhält 52 g 2"-Methyl-4" - [4- (4' -methoxy-3',5' - dimethyl-phenoxy) - 3 - jod-5 -nitrobenzyliden] - oxazolon - (5") vom Schmelzpunkt 273° C. b) In einem Gemisch von 300 ccm Eisessig und 150 ccm konzentrierter Salzsäure werden 42 g der unter Beispiel 7a beschriebenen Substanz 21/2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen scheidet sich die 4 - (4' - Methoxy - 3',5' - dimethyl - phenoxy) - 3 - jod-5-nitro-phenylbrenztraubensäure aus. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält 36 g 4-(4'-Methoxy-3',5' -dimethyl- phenoxy)-3-jod-5-nitro-phenylbrenztraubensäure vom Schmelzpunkt 198 bis 2000 C (unter Zersetzung). c) Unter Kühlen und Rühren werden 75 g der unter Beispiel 7 b hergestellten 4- (4'-Methoxy-3' , 5'-dimethylphenoxy)-3-j od-5-nitro-phenylbrenztraubensäure in einem Gemisch von 225 ccm 2n-Natronlauge und 375 ccm Wasser gelöst. Dann läßt man bei einer Temperatur unterhalb von + 200 C 28 ccm 350/0ges Wasserstoffperoxyd zutropfen. Nach weiterem 2stündigem Nachrühren wird mit 275 ccm 2n-Salzsäure angesäuert; dabei scheidet sich die gebildete 4-(4'-Methoxy-3',5'-dimethylphenoxy)-3jod-5-nitro-phenylessigsäure aus. Die Substanz wird abgesaugt und nach dem Umkristallisieren aus Eisessig in einer Ausbeute von 65 g erhalten. Der Schmelzpunkt beträgt 1980 C (korrigiert). d) In einem Gemisch von 400ccm Methanol und 200 ccm Tetrahydrofuran werden 48 g der unter Beispiel 7c erhaltenen (4'-Methoxy3 , 4-(4'-Methoxy-3',5'-dimethyl-phenoxy)-3-jod-5-nitro-phenylessigsäure mit Raney-Nickel als Katalysator reduziert. Nach beendeter Hydrierung wird vom Katalysator abgesaugt und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird in das Natriumsalz übergeführt, dieses aus Wasser umkristallisiert und hierauf mit Essigsäure zerlegt. Es werden 30 g 4-(4'-Methoxy-3',5' -dimethyl- phenoxy)-3-jod-5-amino-phenylessigsäure vom Schmelzpunkt 1610 C (korrigiert) erhalten. e) Unter Rühren und Kühlen werden 30 g der unter Beispiel 7d erhaltenen 4-(4'-Methoxy-3',5'-dimethylphenoxy)-3jod-5-amino-phenylessigsäure in einem Ge- misch von 195 ccm Eisessig und 45 ccm konzentrierter Salzsäure gelöst. Bei einer + 10° C nicht übersteigenden Temperatur wird eine Lösung von 9,0 g Natriumnitrit in 35 ccm Wasser zugetropft. Nach 30 Minuten wird die so bereitete Diazoniumsalzlösung unter gutem Rühren in eine Mischung von 23 g Jod, 23 g Kaliumjodid und 9 g Harnstoff in 520 ccm Wasser und 260 ccm Chloroform eingegossen. Nach 2 Stunden wird überschüssiges Jod mit Natriumhydrogensulfitlösung reduziert und die Chloroformschicht anschließend abgetrennt. Letztere wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird nach Digerieren mit Benzol abgesaugt. Man erhält so 19 g 4-(4'-Methoxy-3',5'-dimethyl-phenoxy)-3,5-dijod-phenylessigsäure vom Schmelzpunkt 203 bis 204"C (korrigiert). f) In einem Gemisch von 15 g Jodwasserstoffsäure (Dichte = 1,7) und 15 ccm Eisessig werden 7,7 g der unter Beispiel 7 e erhaltenen 4-(4'-Methoxy-3',5'-dimethylphenoxy)-3,5-dijod-phenylessigsäure 1 Stunde am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird die Lösung mit Wasser auf etwa 100 ccm verdünnt und die dabei sich ausscheidende 4- (4'-Oxy-3 , 4-(4'-Oxy-3',5'-dimethyl-phenoxy)-3,5-dijod-phenylessigsäure abgesaugt. Die Ausbeute beträgt 6,9 g, der Schmelzpunkt der Substanz liegt bei 2080 C (korrigiert).This produces the 2 "- methyl-4" - [4- (4 '-methoxy-3', 5 '- dimethyl - phenoxy) -3 - iodine -5 - nitrobenzylidene] -oxazolon- (5 "), which is in the course of Reaction separates from the solution. After cooling, the substance is sucked off and washed with carbon tetrachloride and water. 52 g of 2 "-methyl-4" are obtained - [4- (4'-methoxy-3 ', 5'-dimethyl-phenoxy) -3-iodo-5-nitrobenzylidene] -oxazolone - (5 ") with a melting point of 273 ° C. b) In a mixture of 300 ccm of glacial acetic acid and 150 ccm of concentrated hydrochloric acid are 42 g of the substance described in Example 7a Heated to boiling under reflux for 21/2 hours. After cooling, it separates 4 - (4 '- methoxy - 3', 5 '- dimethyl - phenoxy) - 3 - iodo-5-nitro-phenylpyruvic acid the end. The precipitate is filtered off with suction and washed with water. 36 g of 4- (4'-methoxy-3 ', 5' -dimethyl phenoxy) -3-iodo-5-nitro-phenylpyruvic acid with a melting point of 198 to 2000 C (with decomposition). c) With cooling and stirring, 75 g of the example 4- (4'-methoxy-3 ', 5'-dimethylphenoxy) -3-iod-5-nitro-phenylpyruvic acid prepared in 7b dissolved in a mixture of 225 cc of 2N sodium hydroxide solution and 375 cc of water. Then lets one at a temperature below + 200 C 28 ccm 350 / 0ges hydrogen peroxide drip. After stirring for a further 2 hours, it is acidified with 275 ccm of 2N hydrochloric acid; the 4- (4'-methoxy-3 ', 5'-dimethylphenoxy) -3iodo-5-nitro-phenylacetic acid formed separates out the end. The substance is suctioned off and after recrystallization from glacial acetic acid in obtained in a yield of 65 g. The melting point is 1980 C (corrected). d) In a mixture of 400 cc of methanol and 200 cc of tetrahydrofuran, 48 g the (4'-methoxy-3, 4- (4'-methoxy-3 ', 5'-dimethyl-phenoxy) -3-iodo-5-nitro-phenylacetic acid obtained under Example 7c reduced with Raney nickel as a catalyst. After the hydrogenation has ended, the catalyst is removed suctioned off and the solution evaporated to dryness in vacuo. The raw product will converted into the sodium salt, this recrystallized from water and then with Acetic acid decomposed. There are 30 g of 4- (4'-methoxy-3 ', 5'-dimethyl-phenoxy) -3-iodo-5-aminophenylacetic acid obtained from melting point 1610 C (corrected). e) With stirring and cooling 30 g of the 4- (4'-methoxy-3 ', 5'-dimethylphenoxy) -3iodo-5-aminophenylacetic acid obtained in Example 7d in a business a mixture of 195 cc of glacial acetic acid and 45 cc of concentrated hydrochloric acid dissolved. At a temperature not exceeding + 10 ° C, a solution of 9.0 g of sodium nitrite is produced added dropwise in 35 cc of water. After 30 minutes, the thus prepared diazonium salt solution while stirring well into a mixture of 23 g iodine, 23 g potassium iodide and 9 g urea Poured into 520 cc of water and 260 cc of chloroform. After 2 hours there will be excess Iodine reduced with sodium hydrogen sulfite solution and then the chloroform layer severed. The latter is evaporated to dryness in vacuo. The remaining residue is filtered off with suction after digestion with benzene. 19 g of 4- (4'-methoxy-3 ', 5'-dimethyl-phenoxy) -3,5-diiodo-phenylacetic acid are obtained in this way from melting point 203 to 204 "C (corrected). f) In a mixture of 15 g hydriodic acid (Density = 1.7) and 15 cc of glacial acetic acid, 7.7 g of the obtained under Example 7e are obtained 4- (4'-methoxy-3 ', 5'-dimethylphenoxy) -3,5-diiodo-phenylacetic acid at reflux for 1 hour heated to boiling. The solution is then diluted to about 100 cc with water and the 4- (4'-oxy-3, 4- (4'-oxy-3 ', 5'-dimethyl-phenoxy) -3,5-diiodo-phenylacetic acid which separates out in the process sucked off. The yield is 6.9 g, the melting point of the substance is 2080 C (corrected).
Claims (1)
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| EP0093653A1 (en) * | 1982-04-30 | 1983-11-09 | SPIRAL Société à responsabilité limitée dite : | Process for the preparation of iodo-thyronines and iodo-thyroacetic acids by electrochemical reduction at a controlled potential |
| US4472433A (en) * | 1978-08-08 | 1984-09-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Phenoxyphenyl acetic acids and their medicinal use |
| WO1999000353A1 (en) * | 1997-06-27 | 1999-01-07 | Karo Bio Ab | Novel thyroid receptor ligands and method |
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