DE1110166B

DE1110166B - Process for the preparation of 1- (3,5-dibromophenyl) -4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1,3,5-triazine

Info

Publication number: DE1110166B
Application number: DEP20496A
Authority: DE
Inventors: Myron Wolf Fisher
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1957-04-24
Filing date: 1958-04-14
Publication date: 1961-07-06

Description

Verfahren zur Herstellung von 1-(3,5-Dibromphenyl)-4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1,3,5-triazin Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von I-(3,5-Dibromphenyl)-4, 6-diamino-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1,3,5-triazin und dessen Säureadditionssalzen. Process for the preparation of 1- (3,5-dibromophenyl) -4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1,3,5-triazine The invention relates to a process for the preparation of I- (3,5-dibromophenyl) -4, 6-diamino-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1,3,5-triazine and its acid addition salts.

Die Produkte nach dem vorliegenden Verfahren besitzen eine außergewöhnliche Wirksamkeit, wenn man sie als antibakterielle Mittel zusammen mit antibakteriell wirksamem Sulfonamid oder Sulfonamiden verwendet, wobei die antibakterielle Gesamtwirkung als eine synergistische angesehen werden kann. Derzeit werden Sulfonamide im weiten Umfange als antibakterielle Mittel allein oder zusammen mit Antibiotika verwendet. Die Sulfonamide leiten ihre gute Wirkung aus ihrer Fähigkeit ab, eine Synthese von Pteroylverbindungen zu verhinderndie bekanntlich für das Wachstum vieler Bakterienarten notwendig sind. Bei der Behandlung von Streptokokken-, Meningokokken-, Gonokokken- und Pneumokokkeninfektionen sind die Sulfonamide die Mittel der Wahl. Der Verlauf der Behandlung erfordert gewöhnlich eine wiederholte Verabreichung wesentlicher Sulfonamidmengen, und in vielen Fällen, insbesondere wenn die Behandlung außergewöhnlich stark und übermäßig lang war, führen sie zu unerwünschten Nebenwirkungen. Auf der anderen Seite verursacht eine unzureichende Dosierung oft das Auftreten einer resistenten pathogenen Infektion. Infolgedessen ist es zur Zeit dringend notwendig, Mittel für die Verstärkung der antibakteriellen Wirksamkeit von Sulfonamiden zu schaffen und für die Herabsetzung auf ein Mindestmaß oder vollständige Vermeidung von unerwünschten Nebenwirkungen der Art, wie sie mit der Anwendung dieser Verbindungen verknüpft sind. The products according to the present process have an exceptional one Effectiveness when you use them as antibacterial agents along with antibacterial effective sulfonamide or sulfonamides used, with the overall antibacterial effect can be viewed as a synergistic one. Currently, sulfonamides are widely used Extensively used as antibacterial agents alone or with antibiotics. The sulfonamides derive their good effects from their ability to synthesize Pteroyl compounds are known to prevent the growth of many types of bacteria are necessary. In the treatment of streptococcal, meningococcal, gonococcal and pneumococcal infections, the sulfonamides are the drugs of choice. The history treatment usually requires repeated administration of essentials Sulphonamide levels, and in many cases, especially when the treatment is exceptional strong and excessively long, they lead to undesirable side effects. On the on the other hand, an inadequate dosage often causes the appearance of a resistant one pathogenic infection. As a result, there is an urgent need to raise funds for to create the reinforcement of the antibacterial effectiveness of sulfonamides and for minimizing or completely avoiding undesirable Side effects of the kind associated with the use of these compounds are.

Nach der Erfindung wird das neue Dihydrotriazin hergestellt, indem man 3,5-Dibromanilin mit Dicyandiamid und Aceton entweder direkt oder stufenweise in Gegenwart von Säure umsetzt und das Produkt als freie Base oder als Säureadditionssalz isoliert. According to the invention, the new dihydrotriazine is prepared by 3,5-dibromaniline with dicyandiamide and acetone either directly or in stages reacts in the presence of acid and the product as a free base or as an acid addition salt isolated.

Die Reaktion kann unter weiterer Variierung der Bedingungen durchgeführt werden. Nach einem Verfahren setzt man das 3,5-Dibromanilin, das Dicyandiamid und Aceton in Gegenwart eines sauren Mediums bei Raumtemperatur oder einer höheren Temperatur um. Nach einer anderen Arbeitsweise wird ein 3,5-Dibromanilinsalz mit dem Dicyandiamid zur Reaktion gebracht und das anfallende Biguanidsalz mit Aceton in Gegenwart einer kleinen Menge Säure, z. B. von 0,01 Mol, reagieren gelassen. The reaction can be carried out with further variation of the conditions will. According to one method, the 3,5-dibromaniline, the dicyandiamide and Acetone in the presence of an acidic medium at room temperature or a higher temperature around. In a different procedure, a 3,5-dibromaniline salt is made with the dicyandiamide brought to reaction and the resulting biguanide salt with acetone in the presence of a small amount of acid, e.g. B. of 0.01 mol, allowed to react.

Zweckmäßig führt man die Reaktion bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur, durch. Vorzugsweise wird ein organisches Lösungs- mittel, wie Methanol oder überschüssiges Aceton, verwendet.The reaction is expediently carried out at an elevated temperature, preferably at reflux temperature. An organic solution is preferably middle, such as methanol or excess acetone is used.

Das nach dem vorliegenden Verfahren erhaltene Dihydrotriazin besitzt basische Eigenschaften und bildet mit Salzen Säureadditionssalze. Es kann für seine antibakterielle Wirkung nicht nur in Form der freien Base verwendet werden, sondern auch in Form eines Salzes, z. B. des Hydrohalogenides, Sulfates, Phosphates, Acetates und ähnlicher Salze. Das Hydrochlorid ist besonders wertvoll, weil es eine erhöhte Wasserlöslichkeit besitzt und leicht in reiner Form erhältlich ist. The dihydrotriazine obtained by the present process possesses basic properties and forms acid addition salts with salts. It can be for his antibacterial effect can be used not only in the form of the free base, but also in the form of a salt, e.g. B. of the hydrohalide, sulfate, phosphate, acetate and similar salts. The hydrochloride is particularly valuable because it has increased levels Has water solubility and is readily available in pure form.

Wie oben angegeben, ergeben die Produkte nach dem Verfahren der Erfindung bei Verwendung mit einem antibakteriellen Sulfonamid einen synergistischen antibakteriellen Effekt, d. h., der kombinierte antibakterielle Effekt des Sulfonamides und des Dihydrotriazins ist größer als die Summierung ihrer Einzelwirkungen. Soweit es möglich war, das optimale Verhältnis von Sulfonamid zu Dihydrotriazin zu bestimmen, liegt es bei ungefähr 100: 1. Jedoch bei 3-Sulfonamido-6-methoxypyridazin scheint das Optimum bei etwa 50 bis 100 Teilen Sulfonamid auf 1 Teil Dihydrotriazin zu liegen. Bei diesen Verhältnissen ist die Wirksamkeit des Sulfonamids im allgemeinen auf das 5- bis 10fach erhöht. Bei ihrer Verwendung können die neuen Produkte im allgemeinen mit Sulfonamidverbindungen, die für sich wirksam sind, bei der Bekämpfung von pathogenen bakteriellen Infektionen verwendet werden und sind für eine orale Verabreichung geeignet. Im allgemeinen besitzen die in Frage kommenden Sulfonamide eine allgemeine Strukturgruppierung Als Beispiele vieler Sulfonamide, auf die die Erfindung anwendbar ist, seien erwähnt Sulfacetamid, Sulfadiazin, Sulfamerazin, Sulfamethazin, Sulfathiadiazol, Sulfisoxazol, Sulfathiazol, p-Nitrosulfathiazol, Phthalylsulfathiazol, Salicylazosulfapyridin, Succinylsulfathiazol und 3-Sulfanilamido-6-methoxypyridazin. Geeignete Derivate der Sulfonamide, z. B. Aminsalze der Metallsalze, können ebenfalls verwendet werden, wie auch viele Kombinationen, z. B. eine Kombination aus Sulfacetamid, Sulfadiazin und Sulfamerozin, verwendet werden können.As indicated above, the products of the process of the invention when used with an antibacterial sulfonamide give a synergistic antibacterial effect, that is, the combined antibacterial effect of the sulfonamide and the dihydrotriazine is greater than the sum of their individual effects. As far as it was possible to determine the optimal ratio of sulfonamide to dihydrotriazine, it is about 100: 1. However, for 3-sulfonamido-6-methoxypyridazine the optimum seems to be about 50 to 100 parts sulfonamide per 1 part dihydrotriazine. At these ratios, the effectiveness of the sulfonamide is generally increased 5 to 10 times. When used, the new products can generally be used with sulfonamide compounds which are in themselves effective in the control of pathogenic bacterial infections and are suitable for oral administration. In general, the sulfonamides in question have a general structural grouping As examples of many sulfonamides to which the invention is applicable, there may be mentioned sulfacetamide, sulfadiazine, sulfamerazine, sulfamethazine, sulfathiadiazole, sulfisoxazole, sulfathiazole, p-nitrosulfathiazole, phthalylsulfathiazole, salicylazosulfapyridine, succinylsulfathiazole and 3-6-sulfathiazole. Suitable derivatives of sulfonamides, e.g. Amine salts of the metal salts can also be used, as can many combinations, e.g. B. a combination of sulfacetamide, sulfadiazine and sulfamerozine can be used.

Die Erfindung wird durch das nachstehende Beispiel erläutert: Beispiel Ein Gemisch aus 57,5 g 3,5-Dibromanilin-hydrochlorid, 0,22 Mol Dicyandiamid und 600 ccm n-Propanol wird 5 Stunden gerührt und auf Rückfluß temperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert und der Filterkuchen aus Dibromphenylbiguanid-hydrochlorid mit 50 bis 100 ccm n-Propanol gewaschen, um etwaige Spuren einer Färbung zu entfernen. Ein Gemisch von 18,6 g Dibromphenylbiguanid-hydrochlorid, 250 ccm Aceton, 100 ccm Methanol und 0,01 Mol Chlorwasserstoff in 4 n-Isopropanollösung wird unter Rühren 12 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, abgekühlt und filtriert. Man gibt 300 ccm wasserfreien Äther zum Filtrat und fängt das sich abscheidende 1- (3,5- Dibromphenyl) -4,6- diamino - 1,2- dihydro-2,2-dimethyl-1,3,5-triazin-monohydrochlorid auf und trocknet es; F. 200 bis 2100 C. Die Verbindung kann durch Digerieren in Isopropanol und Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden. The invention is illustrated by the following example: Example A mixture of 57.5 g of 3,5-dibromaniline hydrochloride, 0.22 mol of dicyandiamide and 600 cc of n-propanol is stirred for 5 hours and heated to reflux temperature. That Reaction mixture is cooled, filtered and the filter cake made of dibromophenyl biguanide hydrochloride washed with 50 to 100 cc of n-propanol to remove any traces of staining. A mixture of 18.6 g of dibromophenyl biguanide hydrochloride, 250 cc of acetone, 100 cc Methanol and 0.01 mol of hydrogen chloride in 4N isopropanol solution are added with stirring Heated to reflux temperature for 12 hours, cooled and filtered. You give 300 ccm anhydrous ether to the filtrate and catches the precipitating 1- (3,5-dibromophenyl) -4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1,3,5-triazine-monohydrochloride on and it dries; F. 200 to 2100 C. The compound can be prepared by digestion in isopropanol and recrystallization from methanol.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of 1- (3,5-dibromophenyl) -4,6-diamino -1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1,3,5-triazine and its acid addition salts, thereby characterized in that 3,5-dibromaniline with dicyandiamide and acetone either directly or reacted gradually in the presence of an acid and the product as a free base or acid addition salt isolated.

Publications considered: German Patent No. 879 696. When the application is announced, there is a declaration of priority right of transfer has been laid out.