DE1101441B

DE1101441B - Process for the production of basic mercaptans

Info

Publication number: DE1101441B
Application number: DEV15884A
Authority: DE
Inventors: Dr Gottfried Faust; Dr Helmut Wunderlich
Original assignee: CHEMISCHE WERKE RADEBEUL VEB
Current assignee: CHEMISCHE WERKE RADEBEUL VEB
Priority date: 1959-02-04
Filing date: 1959-02-04
Publication date: 1961-03-09

Description

Verfahren zur Herstellung von basischen Mercaptanen Mit der ständig wachsenden Bedeutung der basischen Alkohole als Grundstoffe der Arzneimittelindustrie finden auch Strukturhomologe dieser basischen Alkohole steigendes Interesse. Insbesondere gilt dies für die den basischen Alkoholen strukturell eng verwandten basischen Mercaptane vom Typ wobei R1 und R2 vornehmlich niedere Alkylreste bezeichnen, die auch unter sich ringgeschlossen sein können wie z. B. als Glieder eines Piperidin-, Pyrrolidin- usw.Process for the production of basic mercaptans With the steadily growing importance of basic alcohols as raw materials in the pharmaceutical industry, structural homologues of these basic alcohols are also gaining increasing interest. This applies in particular to the basic mercaptans of the type that are structurally closely related to the basic alcohols where R1 and R2 primarily denote lower alkyl radicals which can also be ring-closed among themselves, such as, for. B. as members of a piperidine, pyrrolidine, etc.

Restes und wobei X eine normal- oder verzweigtkettige Alkankette mit wenigstens 2 C-Atomen bezeichnet.Radical and where X is a normal- or branched-chain alkane chain with denotes at least 2 carbon atoms.

Solche Mercaptane sind einmal auf Grund ihrer Basennatur und zum anderen auf Grund der Besonderheit der stark reduzierend wirkenden SH-Gruppen pharmakologisch interessant und sind beispielsweise geeignet, tierische Organismen vor Strahlenschäden zu schützen. Such mercaptans are on the one hand due to their base nature and on the other others due to the peculiarity of the strongly reducing SH groups pharmacologically interesting and are, for example, suitable to protect animal organisms from radiation damage to protect.

Während Synthesemöglichkeiten für basische Alkohole in umfangreicher Weise in ausgereiften industriellen Verfahren vorliegen, ist die chemische Literatur über entsprechende basische Mercaptane noch spärlich. Auf Grund ihrer Besonderheit, die in der Instabilität der SH-Gruppe und ihrer leichten Weiteroxydation zu Nebenprodukten nach dem untenstehenden Formelschema I begründet liegt: Formelschema I S H Oxydation -SO3H 2-SH Oxydation -S-S- sind die üblichen Synthesemethoden für basische Alkohole nur bedingt übertragbar.While there are extensive possibilities for synthesizing basic alcohols in mature industrial processes, the chemical literature on corresponding basic mercaptans is still sparse. Due to their peculiarity, which is based on the instability of the SH group and its easy further oxidation to by-products according to the formula I below: Formula I SH Oxidation -SO3H 2-SH oxidation -SS- the usual synthesis methods for basic alcohols can only be transferred to a limited extent.

So führt die einfache Übertragung der bekannten Verfahren zur Darstellung von Aminoalkoholen aus sekundären Aminen und Äthylenoxyd auf die entsprechenden Mercaptane, wobei Äthylensulfid eingesetzt werden muß, zu den gewünschten Mercaptanen und liefert Neben- oder Hauptprodukte nicht näher definierter Natur. The simple transfer of the known methods leads to the representation of amino alcohols from secondary amines and ethylene oxide to the corresponding Mercaptans, whereby ethylene sulfide must be used, to the desired mercaptans and supplies by-products or main products of an unspecified nature.

Die ebenfalls ausgereifte Synthese basischer Alkohole aus sekundären Aminen und ß-Chloralkanolen läßt sich auch nur bedingt auf Mercaptane übertragen, weil die hierzu erforderlichen p-Chlormercaptane auf Grund ihrer Ähnlichkeit mit Schwefellost gefährlich zu handhabende Ausgangsstoffe solcher Synthesen darstellen. The also mature synthesis of basic alcohols from secondary Amines and ß-chloroalkanols can only be transferred to mercaptans to a limited extent, because the p-chloro mercaptans required for this because of their Resemblance to Sulfur must represent dangerous to handle starting materials of such syntheses.

Der Syntheseweg solcher Verbindungen führt wegen dieser Schwierigkeiten deshalb oft über Intermediärprodukte. So läßt sich z. B. Diäthylaminoäthanthiol nachTschoubarundLetellier-Dupre (Bu11.[5] 1947, 792) durch saure Hydrolyse von Thiobenzoesäurediäthylaminoäthylester erhalten, der seinerseits die schwer zugängliche Thiobenzoesäure voraussetzt. The synthetic route of such compounds leads because of these difficulties therefore often through intermediary products. So z. B. diethylaminoethane thiol according to Tschoubar and Letellier-Dupre (Bu11. [5] 1947, 792) by acid hydrolysis of diethylaminoethyl thiobenzoate obtained, which in turn requires thiobenzoic acid, which is difficult to access.

Es wurde nun gefunden, daß man zu überraschend glatten Synthesen mit einfach zugänglichen Ausgangsprodukten gelangt, wenn man Anilin und N H3 mit CS2 2 in das bekannte NH4-Salz der Phenyldithiocarbamidsäure überführt, diese mit reaktionsfähigen Derivaten von bekannten leicht zugänglichen Aminoalkoholen zu bislang nicht bekannten basischen Estern verestert und diese Ester anstatt der Hydrolyse einer Aminolyse, z. B. in Gegenwart von Anilin, unterwirft. Auf diese Weise gelangt man von einfachen Rohstoffen wie Anilin, N H3, C 2 und basischen Alkoholen zu basischen Mercaptanen. It has now been found that one can lead to surprisingly smooth syntheses with easily accessible starting products, if one uses aniline and N H3 with CS2 2 converted into the well-known NH4 salt of phenyldithiocarbamic acid, this with reactive derivatives of known easily accessible amino alcohols to date unknown basic esters are esterified and these esters instead of hydrolysis aminolysis, e.g. B. in the presence of aniline, subjected. Got this way from simple raw materials like aniline, N H3, C 2 and basic alcohols to basic Mercaptans.

Die angewendete Aminolyse führt im Gegensatz zur Hydrolyse, die bekanntlich bei Carbaminsäureestern erschwert ist, zu einer hinreichend schnell ablaufenden Aufspaltung. Im Gegensatz zur Hydrolyse läßt sich die Aminolyse, die als erfindungsgemäßes Verfahren beschrieben ist, in sauerstofffreien, nicht oxydierend wirkenden, insbesondere nicht wäßrigen Lösungsmitteln ausführen und schafft somit eine wesentliche Voraussetzung zur Vermeidung unerwünschter Nebenreaktionen. The applied aminolysis leads in contrast to hydrolysis, which is known in the case of carbamic acid esters is made more difficult, to a sufficiently rapid one Splitting up. In contrast to hydrolysis, the aminolysis, which can be used as the present invention Method is described in oxygen-free, non-oxidizing, in particular run non-aqueous solvents and thus creates an essential requirement to avoid unwanted side reactions.

Die Verfahrensweise ist in Schema II am Beispiel der Verwendung von Anilin formelmäßig beschrieben: Schema II R1,R2 = niedere Alkylreste Vorzüglich eignet sich Anilin als Rohstoff für die Synthese, weil sich einmal aus Ani]in leicht Phenyldithiocarbamidsäure herstellen Iäßt und weil zum anderen bei der Aminolyse des Esters dieser Säure der vom basischen Mercaptan wegen seiner Kristallisationsfreudigkeit leicht abtrennbare symmetrische Diphenylthioharnstoff entsteht.The procedure is described in Scheme II using an aniline as an example: Scheme II R1, R2 = lower alkyl radicals Aniline is excellently suited as a raw material for the synthesis because on the one hand phenyldithiocarbamic acid can easily be prepared from ani] in and on the other hand because the aminolysis of the ester of this acid produces the symmetrical diphenylthiourea, which is easily separable from the basic mercaptan because of its tendency to crystallize .

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen basischen Mercaptane können durch Destillation gereinigt oder aber auch in tertiäre bzw. quaternäre Salze übergeführt werden, die ihrerseits als Therapeutica oder als Zwischenprodukte zur Darstellung solcher Verwendung finden können. The basic mercaptans obtained by the process according to the invention can be purified by distillation or converted into tertiary or quaternary salts which in turn can be used as therapeutics or as intermediates Representation of such use can be found.

Im folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Beispiele erläutert: Beispiel 1 34 Teile aus Alkohol umkristallisiertes Ammoniumsalz der Phenyldithiocarbamidsäure werden in etwa 200 Teilen Wasser gelöst und zu dieser Lösung 20 Teile Dimethylaminoäthylchlorid unter Rühren langsam zugetropft. The process of the invention is illustrated below by way of examples explained: Example 1 34 parts of the ammonium salt of phenyldithiocarbamic acid recrystallized from alcohol are dissolved in about 200 parts of water and add 20 parts of dimethylaminoethyl chloride to this solution slowly added dropwise with stirring.

Nach mehrstündigem Rühren wird die Suspension mit Benzol ausgeschüttelt, die Benzolschicht zweimal mit Wasser gewaschen und mit getrocknet. Nachdem das Benzol abdestilliert wurde, erhält man den Phenyldithiocarbamidsäuredimethylaminoäthylester. F. nach Umkristallisation aus Alkohol 103 bis 105°C.After several hours of stirring, the suspension is shaken out with benzene, the benzene layer washed twice with water and dried with. After the benzene Was distilled off, the phenyldithiocarbamic acid dimethylaminoethyl ester is obtained. F. after recrystallization from alcohol 103 to 105 ° C.

Berechnet .............. N 11,67 %; gefunden ............... N 11,70 %, 11,81%. Calculated .............. N 11.67%; found ............... N 11.70 %, 11.81%.

35 Teile Phenyldithiocarbamidsäuredimethylaminoäthylester werden mit 16 Teilen Anilin in etwa 200 Teilen absolutem Benzol 5 Stunden unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung wird der ausgefallene N,N'-Diphenylthioharnstoff abgesaugt und das Filtrat unter Stickstoffatmosphäre über eine Kolonne destilliert. Die Hauptfraktion geht bei Kp.760 = 118 bis 140°C über. Im Vakuum siedet das Dimethylaminoäthylmercaptan bei Kp.1820 = 34 bis 40°C. 35 parts of Phenyldithiocarbamidsäuredimethylaminoäthylester are with 16 parts of aniline in about 200 parts of absolute benzene for 5 hours under a nitrogen atmosphere refluxed. After cooling, the precipitated N, N'-diphenylthiourea becomes suctioned off and the filtrate is distilled over a column under a nitrogen atmosphere. The main fraction passes over at a boiling point of 760 = 118 to 140 ° C. The dimethylaminoethyl mercaptan boils in vacuo at bp 1820 = 34 to 40 ° C.

Beispiel 2 Für die Darstellung der tertiären oder quaternären Salze ist eine Destillation nicht unbedingt erforderlich sondern man kann hierzu die rohe benzolische Lösung verwenden. Anderenfalls erfolgt die Darstellung der tertiären und quaternären Salze von Dimethylammoäthylmercaptan aus den Destillaten in üblicher Weise. Example 2 For the preparation of the tertiary or quaternary salts a distillation is not absolutely necessary but you can use the raw Use a benzene solution. Otherwise the tertiary is shown and quaternary salts of dimethylammoethyl mercaptan from the distillates in the usual way Way.

F. vom Hydrochlorid des Dimethylaminoäthyhnercaptans 158 bis 1600C. F. vom Methyljodid des Dimethylamino äthylmercaptans 178 bis 1800C.F. from the hydrochloride of dimethylaminoethyhnercaptan 158 to 1600C. F. of the methyl iodide of dimethylamino ethyl mercaptans 178 to 1800C.

Beispiel 3 62 Teile Ammoniumsalz der Phenyldithiocarbamidsäure werden in etwa 400 Teilen Wasser gelöst und zu dieser Lösung 49 Teile Piperidinoäthylchlorid unter Rühren langsam zugetropft. Nach mehrstündigem Rühren wird die Suspension wiederholt mit Benzol ausgeschüttelt und die vereinigten Benzolextrakte mit CaCl2 getrocknet. Example 3 62 parts of the ammonium salt of phenyldithiocarbamic acid become dissolved in about 400 parts of water and added of this solution 49 parts of piperidinoethyl chloride slowly added dropwise with stirring. After several hours of stirring, the suspension is repeated extracted with benzene and the combined benzene extracts dried with CaCl2.

Der getrockneten benzolischen Lösung des Phenyldithiocarbamidsäure-ß-piperidinoäthylesters fügt man 30 Teile Anilin zu und kocht 6 bis 8 Stunden unter Sauerstoffausschluß am Rückfiuß. Nach Abkühlung wird der ausgefallene Diphenylthioharnstoff abgesaugt und das Filtrat fraktioniert destilliert. Piperidinoäthylmercaptan: Kp.14-15 83 bis 86°C.The dried benzene solution of the phenyldithiocarbamic acid ß-piperidinoethyl ester 30 parts of aniline are added and the mixture is boiled for 6 to 8 hours with the exclusion of oxygen at the hindfoot. After cooling, the precipitated diphenylthiourea is filtered off with suction and the filtrate is fractionally distilled. Piperidinoethyl mercaptan: bp 14-15 83 up to 86 ° C.

Beispiel 4 38 Teile des nach Beispiel 1 dargestellten Phenyldithiocarbamidsäuredimethylaminoäthylesterswerdenmit 20 Teilen n-Butylamin und 50 Teilen Benzol 10 Stunden unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht. Man filtriert und destilliert das Filtrat fraktioniert. Die zwischen 100 und 140°C übergehende Fraktion wird wiederholt, gegebenenfalls im Vakuum, fraktioniert destilliert. Die bei Kp.l8~2o=34 bis 40°C übergehende Fraktion wird getrennt aufgefangen. Example 4 38 parts of the dimethylaminoethyl phenyldithiocarbamate prepared according to Example 1 are used 20 parts of n-butylamine and 50 parts of benzene for 10 hours under a nitrogen atmosphere refluxed. It is filtered and the filtrate is fractionally distilled. the between 100 and 140 ° C passing fraction is repeated, if necessary in a vacuum, fractionally distilled. The fraction passing over at b.p. 18 ~ 20 = 34 to 40 ° C collected separately.

PATENTANSPRt1CHE: 1. Verfahren zur Herstellung von basischen Mercaptanen der allgemeinen Formel wobei R1 und R2 vornehmlich niedere Alkylreste bezeichnen, die auch unter sich ringgeschlossen sein können und wobei X eine normal- oder verzweigtkettige Alkankette mit wenigstens 2 C-Atomen bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß basische Ester der Phenyldithiocarbamidsäure der allgemeinen Formel wobei X, R1 und R2 dieselbe Bedeutung haben wie oben, der Aminolyse mit primären Aminen in nicht oxydierenden inerten Lösungsmitteln, wie Benzol, unter O2-Ausschluß unterworfen werden, aus dem entstandenen Reaktionsgemisch die Nebenprodukte nach bekannten Methoden abgetrennt, das Hauptprodukt gegebenenfalls durch Destillation gereinigt und gegebenenfalls in seine tertiären oder quaternären Salze übergeführt wird.PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of basic mercaptans of the general formula where R1 and R2 primarily denote lower alkyl radicals which can also be ring-closed among themselves and where X denotes a normal or branched chain alkane chain with at least 2 carbon atoms, characterized in that basic esters of phenyldithiocarbamic acid of the general formula where X, R1 and R2 have the same meaning as above, are subjected to aminolysis with primary amines in non-oxidizing inert solvents such as benzene, with exclusion of O2, the by-products are separated from the resulting reaction mixture by known methods, the main product is optionally purified by distillation and is optionally converted into its tertiary or quaternary salts.

Claims

2. The method according to claim 1, characterized in that for aminolysis Aniline is used.