DE1097985B

DE1097985B - Process for the preparation of 4, 17ª ‡ -dimethyl-9ª ‡ -fluoro-11ª ‰ -oxytestosterone or of 4, 17ª ‡ -dimethyl-9ª ‡ -fluoro-11-ketotestosterone

Info

Publication number: DE1097985B
Application number: DEU6241A
Authority: DE
Inventors: John Claude Babcock; Raymond Leroy
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1958-06-02
Filing date: 1959-05-30
Publication date: 1961-01-26

Description

Verfahren zur Herstellung von 4,17 a-Dimethyl-9 a-fluor-11 ß-oxytestosteron bzw. von 4,17 a-Dimethyl-9 a-fluor-11-ketotestosteron Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-1lß-oxytestosteron und 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-11-ketotestosteron.Process for the preparation of 4,17 α-dimethyl-9 α-fluoro-11 β-oxytestosterone or of 4,17 a-dimethyl-9 a-fluoro-11-ketotestosterone is the subject of the invention a process for the preparation of 4,17a-dimethyl-9a-fluoro-1lß-oxytestosterone and 4,17a-dimethyl-9a-fluoro-11-ketotestosterone.

Die neuen Produkte sind wertvolle anabolische und androgene, die Bildung von Tumoren und Gonadotropin hemmende, antioestrogene und antifungale Mittel. Sie sind besonders als anabolische Mittel wertvoll und zeigen wegen ihres günstigen Verhältnisses von anabolischer zu androgener Wirksamkeit in den Fällen besondere Vorteile, in denen die klinische Behandlung eine verhältnismäßig geringe androgene Wirksamkeit erfordert.The new products are valuable anabolic and androgenic education anti-tumor and gonadotropin-inhibiting, anti-oestrogenic and antifungal agents. she are especially valuable as anabolic agents and show because of their cheapness Ratio of anabolic to androgenic effectiveness in the cases particular Advantages in which the clinical treatment is relatively low androgenic Effectiveness requires.

4,17a-Dimethyl-9a-fluor-llß-oxytestosteron wurde beispielsweise zur Festststellung der anabolischen und androgenen Wirksamkeit nach dem modifizierten Verfahren von Hershberger, Meyer und Shipley oral verabreicht. Die Ergebnisse sind im Vergleich mit denen der Grundsubstanzen 17a-Methyl-9a-fluor-llß-oxytestosteron (bekannt unter dem Handelsnamen »Halotestin«) und 17a-Methyltestosteron in der folgenden Tabelle aufgeführt Verbindung Wirksamkeit Ianabolischi androgen iVerhältn: 17a-Methyltestosteron ... 1,0 1 1,0 j 1:1 4,17a-Dimethyl-9a-fluor- 11ß-oxytestosteron .... 5,4 1,6 3,4:1 i i 17a-Methyl-9a-fluor-l lß- oxytestosteron (»Halo- testin«) .............. 20,0 9,5 E 2,1:1 Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß bei 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-llß-oxytestosteron das Verhältnis von anabolischer zu androgener Wirksamkeit wesentlich größer ist als bei 17a-Methyl-9a-fluor-llß-oxytestosteron. Sind daher die androgenen Nebenwirkungen der begrenzende Faktor, so kann mit 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-llß-oxytestosteron eine größere anabolische Wirkung als mit 17a-Methyl-9a-fluor-llß-oxytestosteron bei äquivalenten androgenen Dosen erzielt werden. Dies ist besonders bei der Pädiatrie und Geriatrie von Bedeutung, wo merkliche androgene Wirkungen eindeutig nicht angezeigt sind.For example, 4,17a-dimethyl-9a-fluoro-11ß-oxytestosterone was administered orally to determine the anabolic and androgenic effectiveness according to the modified method of Hershberger, Meyer and Shipley. The results are compared with those of the basic substances 17a-methyl-9a-fluoro-11ß-oxytestosterone (known under the trade name "Halotestin") and 17a-methyltestosterone in the following table Compound effectiveness Ianabolischi androgenic behavior: 17a-methyltestosterone ... 1.0 1 1.0 j 1: 1 4,17a-dimethyl-9a-fluoro 11ß-oxytestosterone .... 5.4 1.6 3.4: 1 i i 17a-methyl-9a-fluoro-1 lß- oxytestosterone (»halo- testin «) .............. 20.0 9.5 E 2.1: 1 From the table it can be seen that with 4,17a-dimethyl-9a-fluoro-11ß-oxytestosterone the ratio of anabolic to androgenic activity is much greater than with 17a-methyl-9a-fluoro-11ß-oxytestosterone. Therefore, if the androgenic side effects are the limiting factor, a greater anabolic effect can be achieved with 4,17a-dimethyl-9a-fluoro-11ß-oxytestosterone than with 17a-methyl-9a-fluoro-11ß-oxytestosterone at equivalent androgenic doses. This is particularly important in pediatrics and geriatrics, where noticeable androgenic effects are clearly not indicated.

Auf Grund ihrer anabolischen Wirksamkeit sind die neuen Verbindungen bei der Zurückhaltung von Stickstoff (Protein), bei der Gewichtszunahme, bei der Wiederherstellung der 2-Juskelkraft und der Verbesserung des Wohlbefindens bei geschwächten Patienten von Nutzen. Ihre Fähigkeit, die Produktion von Erythrocyten zu vergrößern, macht sie besonders bei anämischen Zuständen wertvoll. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können wegen ihres günstigen Verhältnisses von anabolischer zu androgener Wirksamkeit und wegen ihrer großen Potenz bei zweckmäßigen geringen Dosierungen diese Wirkungen hervorrufen, während sie gar keine oder nur geringfügige androgene Wirksamkeit haben. Die Fähigkeit dieser Verbindungen, Gewichtszunahmen zu verursachen, macht sie ferner als wertvolles Zusatzmittel für Tier- und Geflügelfutter von Nutzen.Because of their anabolic effectiveness, the new compounds are with the retention of nitrogen (protein), with the weight gain, with the Restoration of the 2-Juskelkraft and the improvement of well-being in the weakened Benefit patients. Your ability to increase the production of erythrocytes, makes them especially valuable in anemic states. Those which can be produced according to the invention Compounds can be used because of their favorable anabolic to androgenic ratio Efficacy and because of their great potency at appropriate low dosages produce these effects while having no or minimal androgenic effects Have effectiveness. The ability of these compounds to cause weight gain also makes it useful as a valuable additive in animal and poultry feed.

Die Verbindungen haben insofern einen entschiedenen Vorteil gegenüber den bisher bekannten selektiven anabolischen und androgenen Mitteln, als sie auch bei oraler Verabreichung sehr aktiv sind.In this respect, the connections have a distinct advantage over them the previously known selective anabolic and androgenic agents, as well as them are very active when administered orally.

Die Umsetzung von Steroidketonen zu Enaminen sowie von 44-3-Ketosteroiden zu den 4-Halogenderivaten mit Alkylhalogeniden ist an sich bekannt. Ferner wurde bereits die Oxydation der llß-ständigen Hydroxylgruppe zur Bildung der entsprechenden Ketoverbindungen durchgeführt. Gemäß der vorliegenden Erfindung werden nun unter Anwendung derartiger bekannter Verfahrensmaßnahmen die neuen, wie bereits erwähnt, eine überlegene therapeutische Wirksamkeit aufweisenden Substanzen erhalten.The conversion of steroid ketones to enamines and of 44-3 keto steroids the 4-halogen derivatives with alkyl halides are known per se. Furthermore, was the oxidation of the 11β-position hydroxyl group to form the corresponding one Keto compounds performed. According to the present invention are now under Application of such known procedural measures the new, as already mentioned, obtained substances exhibiting superior therapeutic efficacy.

Die neuen Produkte können wie folgt nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden: 17a-Methyl-9afluor-llß-oxytestosteron wird mit einem sekundären cyclischen Amin zu einem 3-Enamin des 17a-Methyl-9a-fluor-llß-oxytestosterons umgesetzt. Das Enamin wird dann mit einem Methylierungsmittel in einem trockenen organischen Lösungsmittel zu dem 3-Enamin des 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-ll,B-oxytestosterons umgesetzt. Die Hydrolyse dieser Verbindung ergibt 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-1lß-oxytestosteron. Dieses läßt sich unter Verwendung eines geeigneten Oxydationsmittels zu dem entsprechenden 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-11-ketotestosteron oxydieren.The new products can be prepared as follows by methods known per se be prepared: 17a-methyl-9afluor-llß-oxytestosterone is with a secondary cyclic amine converted into a 3-enamine of 17a-methyl-9a-fluoro-11ß-oxytestosterone. The enamine is then treated with a methylating agent in a dry organic solvent to the 3-enamine of 4,17a-dimethyl-9a-fluoro-II, B-oxytestosterone implemented. Hydrolysis of this compound gives 4,17a-dimethyl-9a-fluoro-1lß-oxytestosterone. This can be converted to the corresponding one using a suitable oxidizing agent Oxidize 4,17a-dimethyl-9a-fluoro-11-ketotestosterone.

Diese Umsetzungen und die dabei erhaltenen Verbindungen können schematisch wie folgt dargestellt werden: In dieser Formel bedeuten R eine ß-Oxy- oder Ketogruppe und n und n' ganze Zahlen von 1 bis 2 einschließlich.These reactions and the resulting compounds can be shown schematically as follows: In this formula, R is a β-oxy or keto group and n and n 'are integers from 1 to 2 inclusive.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird in der Stufe I die in 3-Stellung des 17a-Methyl-9a-fluor-llßoxytestosterons befindliche 3-Ketogruppe durch Umsetzung mit einem sekundären cyclischen Amin in das 3-Enaminderivat umgewandelt. Zu den hierfür brauchbaren Aminen gehören z. B. Pyrrolidin, Morpholin, Homomorpholin, Piperidin, C-allz:lsubstituierte Pyrrolidine, z. B. 2,4-Dimethylpyrrohdin, 3-Isopropylpyrrolidin, 3,3-Dimethylpyrrolidin. Von diesen Aminen wird Pvrrolidin bevorzugt. Das Amin wird gewöhnlich in einem molaren Überschuß über das Ausgangsmaterial verwendet, um optimale Enaminausbeuten zu erhalten. Obgleich auch ein großer molarer Aminüberschuß bei der Umsetzung verwendet werden kann, liegt das bevorzugte Verhältnis von Amin zu dem Ausgangssteroid gewöhnlich zwischen 1,1 und 7, insbesondere zwischen 1,2 und 2 Mol Amin pro Mol Steroid.In the process according to the invention, stage I is in the 3-position of the 17a-methyl-9a-fluoro-11ßoxytestosterons located 3-keto group by reaction converted to the 3-enamine derivative with a secondary cyclic amine. To the usable for this purpose amines include z. B. pyrrolidine, morpholine, homomorpholine, piperidine, C-allz: oil-substituted pyrrolidines, e.g. B. 2,4-dimethylpyrrohdin, 3-isopropylpyrrolidine, 3,3-dimethylpyrrolidine. Of these amines, pvrrolidine is preferred. The amine will usually used in a molar excess over the starting material in order to achieve optimum To obtain enamine yields. Although also a large molar excess of amine the reaction can be used, the preferred ratio of amine to the starting steroid usually between 1.1 and 7, especially between 1.2 and 2 moles of amine per mole of steroid.

Die Verwendung eines Katalysators ist für eine vollständige und schnelle Umsetzung bei einigen der obengenannten Amine vorteilhaft. Es können Säurekatalysatoren, z. B. para-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Sulfoessigsäure, wasserfreie Salzsäure, konzentrierte Schwefelsäure, andere organische und anorganische Säuren, verwendet werden. Eine Sulfonsäure, wie para-Toluolsulfonsäure, wird bevorzugt. Wenn Pyrrolidin verwendet wird, werden auch ohne Verwendung eines Katalysators ausgezeichnete Ausbeuten erzielt.The use of a catalyst is for complete and quick Implementation advantageous for some of the above-mentioned amines. Acid catalysts, z. B. para-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, sulfoacetic acid, anhydrous hydrochloric acid, concentrated sulfuric acid, other organic and inorganic acids, are used will. A sulfonic acid such as para-toluenesulfonic acid is preferred. When pyrrolidine is used, excellent yields are obtained even without the use of a catalyst achieved.

Feuchtigkeit ist für hohe Ausbeuten schädlich, und bei den bevorzugten Reaktionsbedingungen wird das bei der Enaminbildung entstehende Wasser nach üblichen Verfahren entfernt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei etwas über Raumtemperatur, d. h. bei über 25°C, z. B. zwischen etwa 25 und 150°C, durchgeführt. Die Reaktionszeiten liegen zwischen etwa 5 Minuten und mehreren Tagen und hängen zum Teil von dem bei der Umsetzung verwendeten Lösungsmittel oder den Lösungsmitteln, dem Verhältnis der Reaktionsteilnehmer, dem Amin, der Wasserentfernung und der Temperatur ab. Die bei der Umsetzung verwendeten Lösungsmittel sind organische Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Pentan, Hexan, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Methanol, Äthanol, tert.-Butylalkohol, Tetrahydrofuran und Dioxan.Moisture is detrimental to high yields, and the preferred ones The water formed during the enamine formation is subject to the usual reaction conditions Procedure removed. The reaction is preferably carried out at a little above room temperature, d. H. at over 25 ° C, e.g. B. between about 25 and 150 ° C performed. The response times are between about 5 minutes and several days and depend in part on this the solvent used in the reaction or the solvents, the ratio the reactant, the amine, the water removal and the temperature. the Solvents used in the reaction are organic solvents, e.g. B. Benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, pentane, hexane, chloroform, methylene chloride, Carbon tetrachloride, methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, tetrahydrofuran and Dioxane.

Das 3-Enamin des 17a-Methyl-9a-fluor-llß-oxytestosterons wird dann in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Methanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Pentan, Hexan, chloriertem Kohlenwasserstoff, Dimethylformamid oder Dioxan mit einem Überschuß des Methylierungsmittels, z. B. Methyljodid, Methylchlorid, Methylbromid, Dimethylsulfat, Methyl-para-toluolsulfonat, zu dem 3-Enamin des 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-llßoxytestosterons methyliert. Eine Behandlung besteht darin, daß man das isolierte und getrocknete Enamin mit einem Methyljodidüberschuß in trockenem absolutem Methanol behandelt und 48 Stunden am Rückflußkühler erhitzt.The 3-enamine of 17a-methyl-9a-fluoro-llß-oxytestosterone is then in a dry inert organic solvent such as ethanol, methanol, isopropanol, tert-butanol, pentane, hexane, chlorinated hydrocarbon, dimethylformamide or Dioxane with an excess of the methylating agent, e.g. B. methyl iodide, methyl chloride, Methyl bromide, dimethyl sulfate, methyl para-toluene sulfonate, to the 3-enamine of 4,17a-dimethyl-9a-fluoro-11-oxytestosterone methylated. One treatment consists in getting the isolated and dried Enamine treated with excess methyl iodide in dry absolute methanol and heated under the reflux condenser for 48 hours.

Das so erhaltene 3-Enamin des 4,17a-Dimethyl-9afluor-llß-oxytestosterons wird dann mit Wasser, einer wäßrigen Säure oder Base oder Gemischen von Alkanol und Wasser hydrolysiert. Durch diese Behandlung wird die 3-Enamingruppe entfernt und die d 4-3-Ketogruppe in dem Steroidkern wiederhergestellt, so daß man 4,17a-Dimethyl-9a-fiuor-llß-oxytestosteron erhält. Ein bevorzugtes Verfahren zur Hydrolyse des 3-Enamins des 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-liß-oxytestosterons besteht in seiner Behandlung in einer wäßrigen Methanollösung bei Raumtemperatur während etwa 10 bis 65 Stunden. Das Hydrolysegemisch wird mit Wasser verdünnt (falls eine Base für die Hydrolyse verwendet wurde, wird es angesäuert) und mit Äther, Methylenchlorid, Benzol, Toluol od. dgl. extrahiert. Durch die Verdampfung des Lösungsmittels wird 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-1 lß-oxytestosteron erhalten, das durch Umkristallisieren oder auf chromatographischem Wege gereinigt werden kann.The 3-enamine of 4,17a-dimethyl-9afluoro-11ß-oxytestosterone thus obtained is then with water, an aqueous acid or base, or mixtures of alkanol and hydrolyzed water. This treatment removes the 3-enamine group and the d 4-3-keto group in the steroid nucleus is restored to give 4,17a-dimethyl-9a-fluoro-11ß-oxytestosterone receives. A preferred process for the hydrolysis of the 3-enamine of 4,17a-dimethyl-9a-fluoro-liß-oxytestosterone consists in treating it in an aqueous methanol solution at room temperature for about 10 to 65 hours. The hydrolysis mixture is made with water diluted (if a base was used for hydrolysis, it is acidified) and extracted with ether, methylene chloride, benzene, toluene or the like. By evaporation of the solvent, 4,17a-dimethyl-9a-fluoro-1 lß-oxytestosterone is obtained can be purified by recrystallization or by chromatography.

Das 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-llß-oxytestosteron wird zu dem entsprechenden 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-11-ketotestosteron oxydiert. Ganz allgemein kann die Oxydation nach einer großen Vielzahl von Methoden durchgeführt werden, z. B. durch Oxydation des 4,17a-Dimethyl-9afluor-llß-oxytestosterons in saurer Lösung, z. B. Essigsäurelösung, mit Chromtrioxyd, Natriumbichromat, Kaliumbichromat u. dgl., unter Verwendung von molaren Mengen oder einem leichten Überschuß von z. B. 10 bis 30 °/o oder auch durch Oxydieren mit einem Halogenamid oder Halogenimid einer Säure, z. B. N-Bromacetamid, N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid, die in Pyridin, Dioxan oder anderen geeigneten Lösungsmitteln gelöst werden. Nach Abschluß der Oxydation wird das Oxydationsmittel durch Zusatz von Methylalkohol, Äthylalkohol u. dgl. für die als Oxydationsmittel verwendete Chromsäure oder eines Bisulfits für N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid und andere N-Halogenacylamide und -imide zerstört. Dann wird das 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-11-ketotestosteron nach üblichen Verfahren, wie Kristallisation, Extraktion mit mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, z. B. Methvlenchlorid, Äther, Benzol, Toluol, Hexan u. dgl., gewonnen. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und das erhaltene 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-11-ketotestosteron durch Umkristallisieren, Chromatographie od. dgl. gereinigt.The 4,17a-dimethyl-9a-fluoro-11ß-oxytestosterone becomes the corresponding one 4,17a-dimethyl-9a-fluoro-11-ketotestosterone oxidized. In general, oxidation can be carried out by a wide variety of methods, e.g. B. by oxidation of 4,17a-dimethyl-9afluoro-llß-oxytestosterone in acidic solution, e.g. B. acetic acid solution, with chromium trioxide, sodium dichromate, potassium dichromate and the like using molar amounts or a slight excess of e.g. B. 10 to 30% or through Oxidation with a haloamide or haloimide of an acid, e.g. B. N-bromoacetamide, N-chlorosuccinimide or N-bromosuccinimide, those in pyridine, dioxane or other suitable ones Solvents are dissolved. When the oxidation is complete, the oxidant becomes by adding methyl alcohol, ethyl alcohol and the like for the oxidizing agent Chromic acid or a bisulfite used for N-bromoacetamide, N-bromosuccinimide and other N-haloacylamides and imides are destroyed. Then the 4,17a-dimethyl-9a-fluoro-11-ketotestosterone according to conventional methods such as crystallization, extraction with miscible with water Solvents, e.g. B. Methvlenchlorid, ether, benzene, toluene, hexane and the like., Obtained. The solvent is then distilled off and the 4,17a-dimethyl-9a-fluoro-11-ketotestosterone obtained by recrystallization, chromatography or the like. Purified.

Das 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-llß-ketotestosteron und das 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-11-ketotestosteron können in einer großen Vielzahl von Dosierungsformen einzeln oder gemischt mit gleichzeitig wirkenden Verbindungen präpariert und verabreicht werden. Sie können mit einem aus festem Material oder einer Flüssigkeit bestehenden Träger gemischt werden, in dem die Verbindung gelöst, dispergiert oder suspensiert werden kann. Die festen Produkte können die Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Pillen od. dgl. haben, vorzugsweise in Dosierungseinheiten, die eine einfache Verabreichung und genaue Dosierungen erlauben. Die flüssigen Produkte können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Syrupen oder Elixieren vorliegen. Die neuen Produkte können auch nach bekannten Verfahren als Zusatz für Tierfutter verwendet werden.The 4,17a-dimethyl-9a-fluoro-11ß-ketotestosterone and the 4,17a-dimethyl-9a-fluoro-11-ketotestosterone can come in a wide variety of dosage forms individually or mixed with at the same time active compounds are prepared and administered. You can go with one solid material or a liquid existing carrier are mixed in the the compound can be dissolved, dispersed or suspended. The solid products May be in the form of tablets, powders, capsules, pills or the like, preferably in dosage units that allow easy administration and precise dosages. The liquid products can be in the form of solutions, emulsions, suspensions, syrups or elixirs are present. The new products can also be produced according to known processes can be used as an additive for animal feed.

Beispiel 1 a) 3-Pyrrolidylenamin des 17a-llethyl-9a-fluor-I lß-oxytestosterons 1,8g 17a-Methyl-9a-fluor-llß-oxytestosteron wurden in 10 ccm Methylenchlorid und 10 ccm absolutem Methanol gelöst und die Lösung durch Destillation auf etwa 13 ccm eingeengt. Die Lösung wurde dann leicht gekühlt, und es wurden 1,8 ccm Pyrrolidin zugegeben. Nach Abschluß der Umsetzung (nach etwa 3 Minuten) wurde das Gemisch gekühlt und das kristalline Enamin des 3-Pyrrolidylenamins des 17a-Methyl-9a-fluor-llß-oxytestosterons abfiltriert. Es schmolz bei 175 bis 178° C und hatte eine Ultraviolettabsorption von A, lrerI@a"ar ranx 274 m#t (M122 200).Example 1 a) 3-Pyrrolidylenamine of 17a-llethyl-9a-fluoro-lß-oxytestosterone 1.8 g of 17a-methyl-9a-fluoro-11ß-oxytestosterone were dissolved in 10 ccm of methylene chloride and 10 ccm of absolute methanol dissolved and the solution by distillation to about 13 ccm constricted. The solution was then cooled slightly and there was 1.8 cc of pyrrolidine admitted. When the reaction was complete (after about 3 minutes) the mixture was cooled and the crystalline enamine of 3-pyrrolidyleneamine of 17a-methyl-9a-fluoro-11ß-oxytestosterone filtered off. It melted at 175 to 178 ° C and had ultraviolet absorption from A, lrerI @ a "ar ranx 274 m # t (M122 200).

b) 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-llß-oxytestosteron Eine Lösung von 1,8 g 3-Pyrrolidylenamin des 17a-Methyl-9a-fluor-llß-oxytestosterons, 10 ccm Methylenchlorid und 10 ccm absolutem Methanol (über Magnesium getrocknet) sowie 10 ccm Methyljodid wurde 48 Stunden am Rückflußkühler behandelt. Das überschüssige Methyljodid wurde durch Destillation entfernt, und es blieb das rohe 3-Pyrrolidylenamin des 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-11ß-oxytestosterons zurück.b) 4,17a-dimethyl-9a-fluoro-llß-oxytestosterone A solution of 1.8 g of 3-pyrrolidyleneamine of 17a-methyl-9a-fluoro-11ß-oxytestosterone, 10 ccm of methylene chloride and 10 cc of absolute methanol (dried over magnesium) and 10 cc of methyl iodide was refluxed for 48 hours. The excess methyl iodide was removed by distillation, and it remained the crude 3-pyrrolidyleneamine of 4,17a-dimethyl-9a-fluoro-11ß-oxytestosterone return.

10 ccm 5°/oiges wäßriges Methanol wurden dem obigen rohen 3-Pyrrolidylenamin zugegeben und das Gemisch 65 Stunden bei 25° C stehengelassen. Das Hydrolysierungsgemisch wurde dann mit Wasser bis zur Erzielung einer merklichen Trübung verdünnt und mit sechs 50-ccm-Portionen Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Säure (2,5fach normale Salzsäure), Alkali, (5 °/o Natriumhydroxyd) und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels blieben 0,50 g neutraler Stoff zurück, der in 15 ccm Methylenchlorid gelöst und über 25 g synthetischem Magnesiumsilikat chromatographiert wurde. Waschen mit 35-ccm-Fraktionen von 10 °/o Aceton in Hexangemischen ergab in den Fraktionen 17 bis 26 214 mg des gewünschten Produktes. Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan-Gemischen ergab 163 mg 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-llß-oxytestosteron mit einem Schmelzpunkt bei 203 bis 206°C und einer Ultraviolettabsorption von.? 250 m"a. (d31 15,300).10 cc of 5% aqueous methanol were added to the above crude 3-pyrrolidyleneamine added and the mixture left to stand at 25 ° C. for 65 hours. The hydrolyzing mixture was then diluted with water until a noticeable cloudiness was achieved and with six 50cc portions of ether extracted. The combined extracts were acidified (2.5 times normal hydrochloric acid), alkali, (5% sodium hydroxide) and water and then dried over sodium sulfate. After removal of the solvent remained 0.50 g of neutral substance, which was dissolved in 15 ccm of methylene chloride and dried over 25 g synthetic magnesium silicate was chromatographed. Wash with 35 cc fractions of 10% acetone in hexane mixtures gave fractions 17 to 26 214 mg des desired product. Recrystallization from methylene chloride-hexane mixtures resulted 163 mg of 4,17a-dimethyl-9a-fluoro-llß-oxytestosterone with a melting point of 203 up to 206 ° C and an ultraviolet absorption of.? 250 m "a. (D31 15,300).

Analyse für C21 H31 F 0a : Berechnet ... C = 71,97,H = 8,92,F = 5,42 0%; gefunden ... C = 71,74,H = 9,02,F = 5,39 °/o. Beispiel e 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-ll-ketotestosteron Zu einer Lösung von 500 mg 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-11ß-oxytestosteron, die in 3 ccm Eisessig gelöst waren, wurde eine Lösung von 500 ccm Natriumdichromatdihydrat gegeben, das in 3 ccm Eisessig gelöst war. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Daraufhin wurde das überschüssige Oxydationsmittel durch Hinzufügen von 1 ccm Methanol zerstört und das Gemisch 1/2 Stunde bei etwa 25°C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam mit Wasser verdünnt, bis Kristallisation begann. Das Gemisch wurde gekühlt, und das kristalline 4,17a-Dimethyl-9a-lluor-11-ketotestosteron wurde auf einem Filter gesammelt. Umkristallisation aus wäßrigem Methanol ergab reines 4,17a-Dimethyl-9a-fluor-11-ketotestosteron, einen leicht gefärbten kristallinen Stoff; F. = 205 bis 208°; y.max --- 3460, 3430, 1730, 1675, 1665 und 1620 cm-'.Analysis for C21 H31 F 0a: Calculated ... C = 71.97, H = 8.92, F = 5.42 0%; Found ... C = 71.74, H = 9.02, F = 5.39%. Example e 4,17a-Dimethyl-9a-fluoro-II-ketotestosterone A solution of 500 cc of sodium dichromate dihydrate was added to a solution of 500 mg of 4,17a-dimethyl-9a-fluoro-11ß-oxytestosterone dissolved in 3 cc of glacial acetic acid given, which was dissolved in 3 cc of glacial acetic acid. The mixture was left to stand at room temperature for 6 hours. The excess oxidizing agent was then destroyed by adding 1 cc of methanol and the mixture was left to stand at about 25 ° C. for 1/2 hour. The reaction mixture was then slowly diluted with water until crystallization began. The mixture was cooled and the crystalline 4,17a-dimethyl-9a-lluoro-11-ketotestosterone was collected on a filter. Recrystallization from aqueous methanol gave pure 4,17a-dimethyl-9a-fluoro-11-ketotestosterone, a slightly colored crystalline substance; M.p. = 205 to 208 °; y.max --- 3460, 3430, 1730, 1675, 1665 and 1620 cm- '.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of 4,17a-dimethyl-9a-fluoro-llß-oxytestosterone or of 4,17a-dimethyl-9a-fluoro-11-ketotestosterone, characterized in that one after known methods 17a-methyl-9a-fluoro-llß-oxytestosterone with a secondary cyclic amine converts the resulting 3-enamine of 17a-methyl-9a-fluoro-118-oxytestosterone treated with a methylating agent, the resulting 3-enamine of 4,17a-dimethyl-9a-fluoro-11ß-oxytestosterone hydrolyzed and the obtained 4,17a-dimethyl-9a-fluoro-11ß-oxytestosterone optionally oxidized in the 11-position. Publications considered: Journ. Amer. Chem. Soc., 79, 5315 (195).