DE1593303A1

DE1593303A1 - Process for the preparation of OEstr-5 (10) -en3,17-dione

Info

Publication number: DE1593303A1
Application number: DE19661593303
Authority: DE
Inventors: Toth Dipl-Ing Edith; Kovasits Dipl-Ing Mate; Goroeg Dr Sandor
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1965-05-22
Filing date: 1966-05-12
Publication date: 1970-07-16
Also published as: NL6607002A; GB1133154A; CH479571A; AT267084B; YU93766A; SE314369B; YU32137B; DK117702B

Description

PROF DR^TEDU*^NRSISTOTTER München, den 11.Mal 1966 PROF DR ^TE DU * ^N RSISTOTTER Munich, the 11th time 196 6 DR-!Wi?-W BiJNTE M/8237DR-! Wi? -W BiJNTE M / 8237 NoSli »5. HAYIMBIRASSIf M/öd Ji NoSli »5. HAYIMBIRASSIf M / öd Ji

VERFAHKEN ZUS HERSTELLUNG VON ÖSTR~5(10)~llT-3,17~DXe$METHOD OF MANUFACTURING ÖSTR ~ 5 (10) ~ llT-3.17 ~ DXe $

Das Östr-5(10)-en-3,17-dion oder £ androsten-3,17-dion ist ein wichtiges Ausgangsprodukt zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Nor-steroidäerivaten. Nach den Literaturangaben XT,B. Windholz. Angew.Ohem. 76, 249, 1964) wurde diese Verbindung bisher vorwiegend aus Androstenderivaten hergestellt, diese Methode enthält ab&r viele, technologisch schwierig ausführbare Schritte.The estr-5 (10) -en-3,17-dione or androstene-3,17-dione is an important starting product for the production of therapeutically valuable norsteroid derivatives. According to the references XT, B. Windwood. Angew.Ohem. 76 , 249, 1964), this compound has hitherto mainly been produced from androstened derivatives, this method contains many steps that are technologically difficult to carry out.

Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist eine einfache Methode zur Herstellung dieser Verbindung aus den leicht gänglichen Ostronderivafcon tnx echntten. Bisher ist eine rationelle Herstellung dieser Verbindung aus östrena«aiiiwM«aaThe aim of the present invention is a simple method of making this compound from the readily available Ostronderivafcon tnx echntten. So far, a rational production of this connection from oestrena "aiiiwM" aa

67/50 009829/174467/50 009829/1744

nicht gelungen _f da bei einer Reduktion des Hinges A nach der Methode von Birck auch die 17-Oxogruppe reduziert wurde und eine Reoxidation der Verbindung bringt, inuner auch· eine weitgehende Rearomatisierung des Ringes A mit sioh (vgl, A.I. Hingold, J.Am.Chem.Soc, £8, 2477, 1964). Die 17-Oxogruppe kann zwar durch Ketalisierung erfolgreich gegen die Reduktion geschützt werden (vgl. Japan. Patent. Pub!. 11.423/6Ij Ohem. Abstracts j?8, 10271^b, 1963*, S.H, Anaohenko, Bull. Acad. Sei., USSR» Div, Chem. Sei. 10, 1789, 1961)> aber die Abspaltung der Schutzgruppe nach der Reduktion, was naoh der Literatur (Franz. Pat. M,2070$ Chem, Abstracts 60, 13298^s, 1964} Japan. Pat. 11423/61, Ohem. Abstracts £8, 10271^b, 1963) durch Hydrolyse mit Mineral säuren vorgenommen wird, in jedem Fall von einer Umordnung dor Doppelbindungen Δ »-^ ' in die unerwünschte Δ -Stellung begleitet wird. Die Zurückführung der /^■-Doppelbindung in die Λ?^¹⁰'-Stellung kann nach der Literatur $Brit. Pat. 849 890) nur durch ein kompliziertes, mehrstufiges chemisches Verfahren durchgeführt werden.unsuccessful _f since the 17-oxo group was also reduced when the Hinges A was reduced using the Birck method and reoxidation of the compound resulted, in addition, extensive rearomatization of the ring A with sioh (cf. AI Hingold, J. Am. Chem. Soc, £ 8, 2477, 1964). The 17-oxo group can be successfully protected against the reduction by ketalization (cf. Japan. Patent. Pub !. 11.423 / 6Ij Ohem. Abstracts j? 8, 10271 ^b , 1963 *, SH, Anaohenko, Bull. Acad. Sci. , USSR »Div, Chem. Sci. 10, 1789, 1961)> but the cleavage of the protective group after the reduction, which according to the literature (Franz. Pat. M, 2070 $ Chem, Abstracts 60, 13298 ^s , 1964} Japan. Pat. 11423/61, Ohem. Abstracts £ 8, 10271 ^b , 1963) is carried out by hydrolysis with mineral acids, in each case is accompanied by a rearrangement of the double bonds Δ »- ^ 'into the undesired Δ position. The return of the / ^ ■ double bond to the Λ? ^ ¹⁰ 'position can be found in the literature $ Brit. Pat. 849 890) can only be carried out by a complicated, multi-stage chemical process.

Wir haben nun in überraschender Weise gefunden, daß die Hydrolyse der Ketale auch in mit V.asser mischbaren organischen Lösungsmitteln, durch die Einwirkung von solchen orga-We have now found, in a surprising way, that the hydrolysis of the ketals can also take place in organic water-miscible Solvents, by the action of such organic

"*2 nisclien Säuren, deren Dinaoziationskonstante zwischen 10 und 10"^ liegt, durchgeführt werden kann, aber in einer solchen Weise, daß die Doppelbindung in diesem Fall in die gewünschte /V^ ^-Stellung ungeordnet wird. In dieser Weise kann also bei einem entsprechenden Schutz der 17-Oxogruppo und durch die erfindungsgemäße Hydrolyse sowohl zu einer Rearomatisierung führendo und auch an sioh schwierig durchführbare"* 2 normal acids, whose dinaociation constant is between 10 and 10 "^ lies, can be done, but in such a Way that the double bond in this case is disordered in the desired / V ^ ^ position. That way can therefore with an appropriate protection of the 17-Oxogruppo and as a result of the hydrolysis according to the invention both to a rearomatization leading to and also difficult to carry out at sioh

•t-
- 2 -• t-
- 2 -

ORIGINALORIGINAL

009629/1744009629/1744

Oxydation, als auch die unerwünschte Umlagerung der Doppelbindungen vermieden werden., und somit wurde ein einfaches neues Verfahren £ur Herstellung von östr-5(10)-en-3>,17-dion ausOxidation as well as the unwanted rearrangement of the double bonds be avoided., and thus a simple new one was created Process for the preparation of oestr-5 (10) -en-3>, 17-dione from

Der Gegenstand der Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung von östr-5(10)-en-3>17-clion, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IThe subject of the invention is therefore a method for the production of oestr-5 (10) -en-3> 17-clion, which thereby is characterized in that a compound of the general formula I

(D(D

^Rl ^R l

worin R, eine Alkoxygruppe oder eine andere zum vorübergehenden Schutz der Hydroxyl.-Gruppe geeignete Gruppe und Hg ^^^e Ketal- oder Thioketalgruppe oder eine sonstige, in geschützte Form umgewandelte Oxogruppe vertreten, in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel mit einer eine Dissoziationskonstante von 10 bis 10*"^ zeugenden organischen Säure hydrolisiert.where R represents an alkoxy group or another group suitable for the temporary protection of the hydroxyl group and Hg ^^ ^e ketal or thioketal group or another oxo group converted into protected form, in a water-miscible solvent with a dissociation constant of 10 hydrolyzed to 10 * "^ generating organic acid.

Als Ausgangsstoff des erfindungsgemäßen Verfahrens kann z.B. 3-Methoxy-ö stra-2,5 (10 ) -dien-17-on-äthyl enketal angewendet werden, welches zweckmäßig aus 3-Methoxy-östra-l,.-;, 3t5(10)-trien-17-on-äthylenketal durch Birch-Eeduktion hergestellt wird; die Verbindung wird dann in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel gelöst und in Gegenwart von Wasser3-Methoxy-ö stra-2,5 (10) -dien-17-one-ethyl enketal, for example, can be used as the starting material for the process according to the invention be used, which is appropriate from 3-methoxy-östra-l, .- ;, 3t5 (10) -trien-17-one-ethylene ketal produced by Birch reduction will; the compound is then dissolved in a water-miscible solvent and in the presence of water

—2 -5 und von einer eine· Dissoziationskonstante von 10 bis 10 ^y zeigenden organischen Säure bei Zimmertemperatur odor bei erhöhter Temperatur hydrolysiert. Die erforderliche Heaktions--2 -5 and hydrolyzed by an organic acid showing a dissociation constant of 10 to 10 ^y at room temperature or at elevated temperature. The required heaction

BAD ORIGINAL 009829/1744 BATH ORIGINAL 009829/1744

zeit und die optimale Hcaktionstcmporatur hangt von der angewendeten Säure und auch vom Lösungsmittel ab. Nach Beendigung der Hydrolyse wird der Überschuß dta» als Hydrolysiermittel angewendeten Säure neutralisiert, wobei das Östr~5G-O)-en-J5,17-dion im allgemeinen aus der Lösung gefällt wird und durch Filtrieren isoliert v/erden kann. In anderen Fällen kann das Endprodukt nach der NeutralisicruiiG mit organischen Lösungsmitteln extrahiert werden; das Endprodukt kann dann nach Reinigung und nach Entfernen des Lösungsmittels isoliert werden.time and the optimal activity temperature depends on the applied Acid and also from the solvent. After completion After hydrolysis, the excess dta »acts as a hydrolyzing agent applied acid neutralized, whereby the estr ~ 5G-O) -en-J5,17-dione is generally precipitated from solution and can be isolated by filtration. In other cases, the end product can after neutralization with organic solvents to be extracted; the end product can then be isolated after purification and after removal of the solvent.

Als mit üasser mischbare Lösungsmittel können zum erfindungsgeiiiäßen Verfahre:- Alkohole, z.B. Methanol oder Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan usw. und als Hydrolysiermittol organische Säuren von Dissoziationskonstanten zwischen 10 und 10 ^ z.B. Malonsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure u.a. verwendet werden.As a water-miscible solvent, according to the invention Process: - Alcohols, e.g. methanol or ethanol, acetone, tetrahydrofuran, dioxane etc. and as a hydrolysis agent organic acids with dissociation constants between 10 and 10 ^ e.g. malonic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, nicotinic acid, Isonicotinic acid, etc. can be used.

Nähere Einzelheiten dos erfiiidungöge-mäßen Verfahrens werden durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht.Further details of the method according to the invention are illustrated by the examples below.

Example 1 :

19,63 g 3-Methoxy-östra-2,5(10)-dien-17-on-äthylcnketal werden unter Stickstoff-Atmosphäre in 1^30 ml Methanol gelöst. Nach der Auflösung v/ird eine Lösung von 16,8 g Malonsäure in 120 ml Wasser zugesetzt r: d bei 7O⁰O JO Hinuten lang hydrolysiert. Mo wäßrige Lösung v/ird mit Benzol extrahiert und die vereinigte organische Phase wird mit "wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen und nach Entfernen des Lösungsmittels werden 15i99 g östr-5(10)-on-3,]7-dion (9&% d.Th.) erhalten. Diose Verbindung wird auf Gru d des charakteristischen infraroten Spektrum identifiziert:19.63 g of 3-methoxy-oestra-2,5 (10) -dien-17-one-ethylcnketal are dissolved in 1 ^ 30 ml of methanol under a nitrogen atmosphere. R after the dissolution v / ill be added to a solution of 16.8 g of malonic acid in 120 ml water: d hydrolyzed long O JO Hinuten at 7O ^0th Mo aqueous solution is extracted with benzene and the combined organic phase is washed neutral with water. After drying and after removal of the solvent, 1599 g of est-5 (10) -one-3,] 7-dione (9% d This compound is identified on the basis of the characteristic infrared spectrum:

009829/1744009829/1744

S bei 35,78/U C17-0.0) und 5,83/U O-ol·S at 35.78 / U C17-0.0) and 5.83 / U O-ol

Das aus n-Heptan umkristallisierte Produkt schmilzt bei 140-143⁰O.
Analyse:The product recrystallized from n-heptane melts at 140-143 ⁰ O.
Analysis:

berechnet 0 79,37% H 8,88%calculated 0 79.37% H 8.88%

gefunden 0 79,18% H 8,99%found 0 79.18% H 8.99%

Example 2

0,984 g 3-Methoxy-östra-2,5(10)-dien-17-on-äthylenketal werden unter Stickstoffstrom in 30 ml Aceton gelöst. Nach der Auflösung wird die !Hydrolyse durch Zugabe von 0,7564 Oxalsäure mit 2 Mol Eristallwassergehalt und 40stündigeö Kochen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet; es werden 0,8 g (98,7% d. Th.) Östr-5(lO)-en-3»17-<lion erhalten. Das Produkt wird auf Grund des infraroten Spektrums identifiziert*0.984 g of 3-methoxy-oestra-2,5 (10) -dien-17-one ethyl ketal are dissolved in 30 ml of acetone under a stream of nitrogen. After dissolution, the hydrolysis is increased by adding 0.7564 Oxalic acid with 2 mol of crystalline water content and a 40-hour oil The reaction mixture is boiled under reflux. The reaction mixture is worked up as in Example 1; 0.8 g (98.7% of theory) of estr-5 (10) -en-3 »17- <lion are obtained. The product is identified based on the infrared spectrum *

I OHOl,
A max ^{bei 5}'⁷⁸ /^u G.7-°*0> ^und 5,83/U (3-0=0) I OHOL,
A max ^{at 5} ^'78 / ^U G.7- ° * 0> ^and 5.83 / U (3-0 = 0)

Das aus n-Heptan umkristallisierte Produkt schmilzt bei 139-143⁰O
Analyse:The recrystallized from n-heptane product melts at 139-143 ⁰ O
Analysis:

berechnet: 0 79»37% H 8,81% gefunden·. 0 79,34% H 8,91%Calculated: 79 »37%, H 8.81% found. 0 79.34% H 8.91%

Example 3

18,65 g 3-Methoxy-östra-2,5(10)-dien-17~on-äthylGn~ ketal werden unter Stickstoffatmosphäre in 1383 ml 33%ieom wäßrigem Äthanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 15,G g18.65 g of 3-methoxy-oestra-2,5 (10) -dien-17-one-ethyl-gn-ketal are dissolved in 1383 ml of 33% aqueous ethanol under a nitrogen atmosphere. The solution obtained is with 15, G g

— j.- j.

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

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Malonsäure versetzt und 15 Minuten bei 80 0 gehalten* Dann wird das Reaktionsgemisch auf O⁰O abgekühlt und die Malonsäure mit wäßriger Natriumhyärogencarbonatlösung neutralisiert. Das ausgefällte östr-5(10)-en-3»l?-dion w±e& abfiltriert, neutral gewaschen und getrocknet. Es werden 15»08 S (98% d.Th,) östr-5(10)-en-3,17-dion erhalten. F 142-146⁰C. Das Produkt wird auf Grund des infraroten Spektrums identifiziert:Malonic acid is added and kept at 80 0 for 15 minutes. The reaction mixture is then ^{cooled to 0 0} and the malonic acid is neutralized with aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The precipitated oestr-5 (10) -en-3 »l? -Dione was filtered off, washed neutral and dried. 15 »08 S (98% of theory) oestr-5 (10) -en-3,17-dione are obtained. F 142-146 ⁰ C. The product is identified on the basis of the infrared spectrum:

, OHOl,
max ^{bei 5}»⁷⁸ ^7-C=O) und 5,83 (3-0=0), OHOL,
max ^{at 5} » ⁷⁸ ^ 7-C = O) and 5.83 (3-0 = 0)

AnalyseχAnalysisχ

berechnet 0 79,37?*, H 8,83% gefunden 0 79 »39%, H 8,89%calculated 0 79.37? *, H 8.83% found 0 79 »39%, H 8.89%

009121/1744009121/1744

Claims

PATENT CLAIMS: "1593303 1. Process for the preparation of estr-5 (10) -en-; 5,17-dione from estrone derivatives, characterized in that one a compound of the general formula I.

(D(D

wherein R, an alkoxy group or another, ßUD protection of Suitable group for a hydroxyl group and Ep is a ketal or thioketal group or represent another oxo group converted into a protected form, in a water-miscible Lb>

2. The method according to claim 1, characterized in that an organic acid is used as the acid,

3 »Method according to claim 1, characterized by ge & ermEc-Iciaic-ij, that lower alcohols or acetone are used as solvents.

4 ·. Method according to claim 1, characterized in that that 3-methoxy-oestra-2,5 (10) -dien-17-one-äthylenkctal in aqueous ethanol hydrolyzed with malonic acid,

5. The method according to claim 4, characterized in that that the oestr-5 (10) -en-3 »! 7" "όϋοη isolated from the reaction mixture by precipitation or by extraction with a suitable solvent.

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

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