DE1088968B - Process for the preparation of polynuclear, heterocyclic compounds containing a 4-oxo-3, 4-dihydro-pyrimidine ring - Google Patents

Process for the preparation of polynuclear, heterocyclic compounds containing a 4-oxo-3, 4-dihydro-pyrimidine ring

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DE1088968B
DE1088968B DEF26078A DEF0026078A DE1088968B DE 1088968 B DE1088968 B DE 1088968B DE F26078 A DEF26078 A DE F26078A DE F0026078 A DEF0026078 A DE F0026078A DE 1088968 B DE1088968 B DE 1088968B
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Description

Verfahren zur Herstellung von mehrkernigen, heterocyclischen, einen 4-Oxo-3 ,4-dihydro-pynmidinnng enthaltenden Verbindungen Es wurde gefunden, daß man mehrkernige, heterocyclische, einem 4-Oxo-3,4-dihydro-pyrimidinring enthaltende Verbindungen erhält, wenn man cyclische o-Aminocarbonsäuren mit unsubstituierter Aminogruppe oder deren N-Carbonsäureanhydride mit Lactimäthern, -thioäthern oder -estern umsetzt. Process for the production of polynuclear, heterocyclic, one 4-Oxo-3, 4-dihydro-pynmidinnng containing compounds It has been found that one polynuclear, heterocyclic, containing a 4-oxo-3,4-dihydro-pyrimidine ring Compounds obtained when one cyclic o-aminocarboxylic acids with unsubstituted Amino group or their N-carboxylic acid anhydrides with lactimethers, lactimethioethers or -ester implements.

Die Reaktion, die sich waluscheinlich in zwei Stufen vollzieht, sei an dem Beispiel der Umsetzung vonAnthranilsäure mit Caprolactimmethyläther erläutert: Zunächst wird in an sich bekannter Weise die Methoxygruppe des Lactimäthers durch die Aminogruppe der o-Aminobenzoesäure ersetzt. Das entstandene cyclische Amidin spaltet anschließend in seiner tautomeren Form 1 Mol Wasser ab, wobei 2, 3-Pentamethylen4-oxo-3, 4-dihydro-chinazolin entsteht: Die Reaktion vollzieht sich in den meisten Fällen außerordentlich leicht durch Zusammengeben der Komponenten in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, höheren Alkoholen, Aceton, Glykolmonoalkyläther, Glykolmonomethylätheracetat, Essigester, Tetrahydrofuran oder aromatischen Kohlenwasserstoffen. Auch Wasser ist als Lösungsmittel verwendbar.The reaction, which apparently takes place in two stages, is illustrated using the example of the reaction of anthranilic acid with caprolactim ethyl ether: First, the methoxy group of the lactimether is replaced by the amino group of the o-aminobenzoic acid in a manner known per se. The resulting cyclic amidine then splits off 1 mol of water in its tautomeric form, with 2,3-pentamethylene-4-oxo-3, 4-dihydro-quinazoline being formed: In most cases, the reaction takes place extremely easily by combining the components in a suitable solvent such as methanol, ethanol, higher alcohols, acetone, glycol monoalkyl ethers, glycol monomethyl ether acetate, ethyl acetate, tetrahydrofuran or aromatic hydrocarbons. Water can also be used as a solvent.

Oft ist nur geringes oder gar kein Erwärmen notwendig.Often little or no heating is necessary.

Man kann die Umsetzung auch ohne Lösungsmittel durch einfaches Zusammenschmelzen der Komponenten durchführen. Die noch nicht ringgeschlossenen Zwischenverbindungen lassen sich nur in wenigen Fällen isolieren.The reaction can also be carried out without a solvent by simply melting them together of the components. The not yet ring-closed interconnections can only be isolated in a few cases.

Macht der erstrebte Ringschluß aus sterischen Gründen ausnahmsweise einmal Schwierigkeiten, so kann er durch Erhitzen, beispielsweise in Eisessig, erreicht werden.Makes the desired ring closure for steric reasons exceptionally once difficulties arise, it can be achieved by heating, for example in glacial acetic acid will.

Das Verfahren ist sehr variationsfähig, da zahlreiche Lactimäther,-thioäther und -ester bzw. Aminosäuren als Ausgangsstoffe zur Verfügung stehen. Als Lactimäther seien genannt: Butyrolactimäther, Valerolactimäther, Caprolactimäther, Alkylcaprolactimäther, Capryllactimäther und Lactimäther mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen im Ring. Auch mehrkernige Lactimäther sind geeignet, z. B. der y,y-Pentamethylenbutyrolactimmethyl äther der Formel Für gewöhnlich werden die leicht zugänglichen Lactimmethyläther oder -äthyläther eingesetzt. Jedoch sind auch die Lactimäther höherer Alkohole bzw. die Lactimthioäther geeignet. EndIich sind auch Lactimester venvendbar, wie sie durch UmIagerung beispielsweise von Cyclohexanonoxim-p-toluolsulfoester erhältlich sind.The process is very versatile, as numerous lactim ethers, thioethers and esters or amino acids are available as starting materials. As lactimethers are mentioned: Butyrolactimäther, Valerolactimäther, Caprolactimäther, Alkylcaprolactimäther, Capryllactimäther and Lactimäther with 10 to 20 carbon atoms in the ring. Polynuclear lactimethers are also suitable, e.g. B. the y, y-Pentamethylenbutyrolactimmethyl ether of the formula Usually the easily accessible lactime methyl ether or ethyl ether are used. However, the lactim ethers of higher alcohols or the lactim thioethers are also suitable. Finally, lactime esters can also be used, such as are obtainable by rearrangement, for example, of cyclohexanone oxime-p-toluenesulfoester.

Auch geeignete cyclische o-Aminosäuren mit unsubstituierter Aminogruppe sind in großer Zahl vorhanden. Also suitable cyclic o-amino acids with unsubstituted amino groups are available in great numbers.

In der 2-Aminocyclopentan--- bzw. -hexanearbonsäure liegen geeignete, cycloaliphatische Aminosäuren vor. In the 2-aminocyclopentane --- or -hexanearboxylic acid are suitable, cycloaliphatic amino acids.

Besonders zahlreich sind die aromatischen o-Aminocarbonsäuren mit unsubstituierter Aminogruppe, als deren einfachste die Anthrardlsäure genannt sei. Diese kann im aromatischen Ring durch Alkylgruppen, Halogen-, Nitro-, Sulfonsäure-, Sulfonamid-, Carbonsäure- oder Carbonamidgruppen oder mehrere dieser Substituenten substituiert - sein. o-Aminocarbonsäuren höherer Ringsysteme sind beispielsweise 2-Naphthylamin-t- oder 3-carbonsäure oder auch die 4,4'-Diaminodiphenyl-3,3-dicarbonsäure, welche gleich zweimal mit cyclischen Lactimäthern, -thioäthem oder -estern reagieren kann. Endlich seien auch heterocyclische Verbindungen erwähnt, bei denen eine primäre Aminogruppe in o-Stellung zu einer Carboxylgruppe steht. The aromatic o-aminocarboxylic acids are particularly numerous unsubstituted amino group, the simplest of which is anthrardic acid. This can be achieved in the aromatic ring by alkyl groups, halogen, nitro, sulfonic acid, Sulfonamide, carboxylic acid or carbonamide groups or several of these substituents substituted - be. o-Aminocarboxylic acids of higher ring systems are for example 2-naphthylamine-t- or 3-carboxylic acid or 4,4'-diaminodiphenyl-3,3-dicarboxylic acid, which react twice with cyclic lactimethers, thioethers or esters can. Finally, heterocyclic compounds should also be mentioned, in which a primary Amino group is in o-position to a carboxyl group.

An Stelle der aromatischen o-Aminocarbonsäuren kann man auch deren Umsetzungsprodukte mit Phosgen - die N-Carbonsäureanhydride der genannten Säuren - zu der Reaktion mit cyclischen Lactimäthern einsetzen, d. h. also z. B. statt 2-Aminobenzoesäure das sogenannte Isatosäureanhydrid. Diese Variante bietet aber keine besonderen Vorteile, weil sie einen Umweg bedeutet und man zudem schärfere Reaktionsbedingungen anwenden muß. Instead of the aromatic o-aminocarboxylic acids, one can also use them Reaction products with phosgene - the N-carboxylic anhydrides of the acids mentioned - use for the reaction with cyclic lactim ethers, d. H. so z. B. instead 2-aminobenzoic acid is the so-called isatoic anhydride. However, this variant offers no particular advantages, because it means a detour and you also sharpen it Must apply reaction conditions.

Die erhaltenen neuen Verbindungen sind meist farblos und wolkristallisiert. Sie besitzen schwach basische Eigenschaften und bilden mit Mineralsäuren Salze. The new compounds obtained are mostly colorless and wolcrystallized. They have weakly basic properties and form salts with mineral acids.

Einige von ihnen fluoreszieren im ultravioletten Licht. Some of them fluoresce in ultraviolet light.

Man kann sie für zahlreiche, weitere Synthesen verwenden. They can be used for numerous other syntheses.

Sie sollen als solche oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von Pharmazeutika, Pflanzenschutzmitteln oder Farbstoffen verwendet werden. They are intended as such or as intermediates for manufacture be used by pharmaceuticals, pesticides or dyes.

Beispiel 1 Zu einer Aufschlämmung von 274 Gewichtsteilen 2-Aminobenzoesäure in 200 Gewichtsteilen Aceton läßt man unter Rühren in 2 Stunden 280 Gewichtsteile Caprolactimmethyläther derartig unter Kühlung zutropfen, daß die Temperatur nicht über 100 C ansteigt. Die Aminobenzoesäure geht rasch in Lösung; nach 2 Stunden scheidet sich ein Vorprodukt reichlich aus, das sich bei vorsichtigem Erwärmen auf 30° C innerhalb von 2 Stunden wieder klar löst. Zur Beendigung der Reaktion läßt man die Temperatur in 4 Stunden allmählich auf 40 bis 600 C ansteigen. Beim Abkühlen in Eiswasser entsteht ein dicker Brei von farblosen Kristallen, der nach dem Absaugen mit einem Gemisch von Aceton-Äther und zuletzt mit Äther ausgewaschen wird. Man erhält 265 Gewichtsteile = 6201o der Theorie des 2,3-Pentamethylen-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolins der Formel Das Rohprodukt schmilzt bei 95 bis 97" C. Eine Probe aus Glykolmonomethylätheracetat kristallisiert, zeigt den gleichen Schmelzpunkt. Die Verbindung ist in verdünnter Natronlauge unlöslich, bildet aber in wäßriger Lösung mit t Mol Salzsäure ein wasserlösliches, gut knstallisierendes, salzsaures Salz; F. 220 bis 222" C. Das Borfluorid ist : schwer löslich in Wasser und schmilzt bei 204 bis 205° C; das Nitrat zersetzt sich bei 1700 C.EXAMPLE 1 To a suspension of 274 parts by weight of 2-aminobenzoic acid in 200 parts by weight of acetone, 280 parts by weight of caprolactim methyl ether are added dropwise with stirring over a period of 2 hours, with cooling such that the temperature does not rise above 100.degree. The aminobenzoic acid dissolves rapidly; After 2 hours, a preproduct separates in abundance, which, when carefully heated to 30 ° C, dissolves again clearly within 2 hours. To end the reaction, the temperature is allowed to rise gradually to 40 to 600 ° C. in the course of 4 hours. When cooling in ice water, a thick paste of colorless crystals is formed which, after suction, is washed out with a mixture of acetone-ether and finally with ether. 265 parts by weight = 6201o of the theory of 2,3-pentamethylene-4-oxo-3,4-dihydro-quinazoline of the formula The crude product melts at 95 to 97 "C. A sample of glycol monomethyl ether acetate crystallizes, shows the same melting point. The compound is insoluble in dilute sodium hydroxide solution, but forms a water-soluble, readily crystallizing, hydrochloric acid salt in aqueous solution with t mol of hydrochloric acid; F. 220 up to 222 "C. Boron fluoride is: sparingly soluble in water and melts at 204 to 205 ° C; the nitrate decomposes at 1700 C.

Beispiel 2 Man mischt 132 Gewichtsteile (1 Mol) 2-Aminobenzoesäure mit 140 Gewichtsteilen (1 Mol) Caprolactimmethyläther. Die Mischung erwärmt sich nach kurzer Zeit und schmilzt zusammen. Trotz Kühlung erwärmt sich die Mischung auf 85 "C. Man läßt abkühlen und versetzt dann mit etwa dem gleichen Volumen Aceton. Bei 200 C kristallisiert die neue Verbindung reichlich aus. Das entstandene 2, 3-Pentamethylen-4-oxo-3, 4-dihydrochinazolin (vgl. Beispiel 1) kann in wenig Toluol bei 500 G wieder gelöst werden und kristallisiert nun bei -20" C rein aus. Example 2 132 parts by weight (1 mole) of 2-aminobenzoic acid are mixed with 140 parts by weight (1 mol) of caprolactim methyl ether. The mixture heats up after a short time and melts together. Despite cooling, the mixture warms up to 85 "C. It is allowed to cool and then about the same volume of acetone is added. At 200 C the new compound crystallizes out in abundance. The resulting 2,3-pentamethylene-4-oxo-3, 4-dihydroquinazoline (see. Example 1) can be redissolved in a little toluene at 500 g and now crystallizes out pure at -20 "C.

F. 95 bis 97" C. Ausbeute etwa 40 bis 50 01,.F. 95 to 97 "C. Yield about 40 to 50 01 ,.

Beispiel 3 82 Gewichtsteile 4-Chlor-2-aminobenzoesäure werden mit 70 Gewichtsteilen Caprolactimmethyläther übergossen. Nach kurzer Zeit tritt Reaktion ein, die durch Eiskühlung gebremst wird. Alles verwandelt sich in einen Sirup, aus dem sich nach Zugabe von Aceton und guter -Kühlung Kristalle abscheiden. Sie werden mit Aceton und Äther gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. Example 3 82 parts by weight of 4-chloro-2-aminobenzoic acid are mixed with 70 parts by weight of caprolactim methyl ether poured over it. A reaction occurs after a short time which is slowed down by ice cooling. Everything turns into a syrup, off after adding acetone and cooling well, crystals separate out. you will be washed with acetone and ether and recrystallized from acetone.

-Man erhält das 7-Chlor-2, 3-pentamethylen-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin in Form stark lichtbrechender, farbloser Rhomben; F. 113 bis 115° C. Die Verbindung ist nicht diazotierbar und zeigt den berechneten Chlorgehalt.7-chloro-2,3-pentamethylene-4-oxo-3,4-dihydro-quinazoline is obtained in the form of highly refractive, colorless rhombuses; 113 to 115 ° C. The compound cannot be diazotized and shows the calculated chlorine content.

Ausbeute 40 bis 5001,.Yield 40 to 5001.

In gleicher Weise liefert die 5-Chlor-2-aminobenzoesäure das 6-Chlor-2, 3-pentamethylen-4-oxo-3, 4-dihydrochinazolin; F. 107 bis 108° C. Dieses Isomere ist leichter in Aceton löslich. In the same way, 5-chloro-2-aminobenzoic acid gives 6-chloro-2, 3-pentamethylene-4-oxo-3, 4-dihydroquinazoline; M.p. 107-108 ° C. This isomer is more soluble in acetone.

Beispiel 4 Zur Aufschlämmung von 91 Gewichtsteilen 4-Nitro-2-aminobenzoesäure in 250 Gewichtsteilen Methanol läßt man unter Kühlung unterhalb 10° C in 1 Stunde 70 Gewichtsteile Caprolactimmethyläther zutropfen. Die tieforangegefärbte, breiige Reaktionsmasse wird unter lebhafter Erwärmung dünn und nach anschließendem, 5stündigem Erwärmen auf 60° C wieder dickbreüg und hellgelb. Man versetzt nach dem Erkalten mit 250 Gewichtsteilen Wasser. Nach dem Absaugen und Waschen mit Wasser wird der Filterrückstand - zur Entfernung von unveränderter Nitroaminobenzoesäure - mit überschüssiger, kalter, verdünnter Kalilauge verrührt, erneut abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Von dem trockenen Rohprodukt erhält man 67 Gewichtsteile = 7201o der Theorie; F. 145 bis 147° C. Das Rohprodukt kristallisiert gut aus 10 Gewichtsteilen Äthanol und schmilzt dann bei 150 bis 151° C. Die Verbindung ist das 7-Nitro-2,3-pentamethylen-4-oxo-3,4-diiiydro-chinazolin der Formel Die Verbindung ist in verdünnter Salzsäure bei schwachem Erwärmen löslich und läßt sich aus der Lösung mit Sodalösung ausfällen.Example 4 To the suspension of 91 parts by weight of 4-nitro-2-aminobenzoic acid in 250 parts by weight of methanol, 70 parts by weight of caprolactim ethyl ether are added dropwise with cooling below 10 ° C. in 1 hour. The deep orange colored, pulpy reaction mass becomes thin with vigorous warming and after subsequent heating at 60 ° C. for 5 hours again thick, pale and light yellow. After cooling, 250 parts by weight of water are added. After suctioning off and washing with water, the filter residue - to remove unchanged nitroaminobenzoic acid - is stirred with excess, cold, dilute potassium hydroxide solution, suctioned off again and washed neutral with water. Of the dry crude product, 67 parts by weight = 720 o of theory; F. 145 to 147 ° C. The crude product crystallizes well from 10 parts by weight of ethanol and then melts at 150 to 151 ° C. The compound is 7-nitro-2,3-pentamethylene-4-oxo-3,4-diiiydro- quinazoline of the formula The compound is soluble in dilute hydrochloric acid with gentle heating and can be precipitated from the solution with soda solution.

Beispiel 5 27,2 Gewichtsteile Benzidin-3,3'-dicarbonsäure werden in 300 Gewichtsteilen Aceton unter Rühren zum Sieden erhitzt, während 28 Gewichtsteile Caprolactimmethyläther in 15 Minuten zutropfen. Es entsteht ein dicker, weißer Brei, der 4 Stunden unter Rückfluß gekocht wird. Example 5 27.2 parts by weight of benzidine-3,3'-dicarboxylic acid become heated to boiling in 300 parts by weight of acetone with stirring, while 28 parts by weight Caprolactim ethyl ether add dropwise in 15 minutes. There arises a thick, white pulp which is refluxed for 4 hours.

Nach dem Erkalten wird das Kondensationsprodukt abgesaugt und mit Aceton ausgewaschen. Es werden 21 Gewichtsteile = 50 °/0 der Theorie eines Kondensationsproduktes der Konstitution erhalten. Die Verbindung kristallisiert gut aus 40 Gewichtsteilen Glykolmonomethylätheracetat und aus der gleichen Menge Dimethylformamid in glänzenden Kristallen, die bei 298 bis 300° C schmelzen. - Die Verbindung ist in verdünnter Sodalösung oder Natronlauge unlöslich und bildet ein schwerlösliches, leicht aussalzbares, salzsaures Salz.After cooling, the condensation product is filtered off with suction and washed out with acetone. There are 21 parts by weight = 50% of the theory of a condensation product of constitution obtain. The compound crystallizes well from 40 parts by weight of glycol monomethyl ether acetate and from the same amount of dimethylformamide in shiny crystals which melt at 298 to 300.degree. - The compound is insoluble in dilute soda solution or sodium hydroxide solution and forms a sparingly soluble, easily saltable, hydrochloric acid salt.

Beispiel 6 93,5 Gewichtsteile 2 - Naphthylamin - 3 - carbonsäure werden in 300 ccm Aceton zu einem grünen Brei angeschlämmt. Läßt man bei 10° C unter Rühren 70 Gewichtsteile Caprolactimäther zutropfen, so tritt unter geringer Erwärmung Reaktion ein, nach deren Abklingen 6 Stunden unter Rückfluß gekocht wird. Der grüne Brei wird allmählich farblos und dünnflüssig, und es scheiden sich farblose Kristalle aus. Nach dem Erkalten wird abgesaugt und mit Aceton und Äther nachgewaschen. Man erhält 110 Gewichtsteile = 83°/o der Theorie des fast reinen Rohproduktes; F. 272 bis 273,5" C. Die Verbindung läßt sich aus 6 bis 7 Gewichtsteilen heißem Glykolmonomethylätheracetat umkristallisieren. Das reine 6, 7-Benzo-2,3-pentamethylen-4-oxo-3,4-dihydro - chinazolin der Konstitution schmilzt bei 173 bis 173,5" C.Example 6 93.5 parts by weight of 2-naphthylamine-3-carboxylic acid are slurried in 300 cc of acetone to form a green paste. If 70 parts by weight of caprolacti ether are added dropwise at 10.degree. C. with stirring, a reaction occurs with slight heating, after which the reaction is refluxed for 6 hours. The green pulp gradually becomes colorless and fluid, and colorless crystals separate out. After cooling, it is suctioned off and washed with acetone and ether. 110 parts by weight = 83% of the theory of the almost pure crude product are obtained; F. 272 to 273.5 "C. The compound can be recrystallized from 6 to 7 parts by weight of hot glycol monomethyl ether acetate. The constitution of the pure 6, 7-benzo-2,3-pentamethylene-4-oxo-3,4-dihydro-quinazoline melts at 173 to 173.5 "C.

Beispiel 7 27,4 Gewichtsteile 2-Aminobenzoesäure werden in 50 Gewichtsteilen Aceton allmählich bei 100 C mit 22 Gewichtsteilen y-Butyrolactimmethyläther versetzt. Unter lebhafter Erwärmung entsteht eine klare, farblose Lösung. Example 7 27.4 parts by weight of 2-aminobenzoic acid are used in 50 parts by weight Acetone is gradually admixed with 22 parts by weight of γ-butyrolactimethyl ether at 100.degree. When heated vigorously, a clear, colorless solution is produced.

Beim Abkühlen auf 0° C kristallisiert das 3,4-Trimethylen-Poxo-3,4-dihydro-chinazolin der Konstitution F. 110 bis 111" C. Man erhält 29 Gewichtsteile = 7801o der Theorie. Die Verbindung kristallisiert gut aus wenig Glykolmonomethylätheracetat, desgleichen aus Benzol, wenn man der Lösung die gleiche Menge Petroläther zusetzt. - Die Verbindung ist in Wasser sehr leicht löslich mit neutraler Reaktion; mit 1 Mol Salzsäure bildet sie ein kristallisierendes, salzsaures Salz Beispiel 8 Zu 68,6 Gewichtsteilen 2-Aminobenzoesäure in 70 Gewichtsteilen Aceton läßt man in 20 Minuten unter Kühlung bei 5 bis 10° C 65 Gewichtsteile a-Valerolactimmethyläther zufließen. Nachdem ein vorübergehend aus- gefallenes Zwischenprodukt bei 200 C wieder in Lösung gegangen ist, erwärmt man 2 Stunden auf 50° C. Beim Abkühlen auf -15" C scheidet sich das 2,3-Tetramethylen-4oxo-3,4dihydro-chinazolin der Formel als feines Kristallpulver in einer Ausbeute von 6501o der Theorie aus. Das Rohprodukt, das hygroskopisch ist, schmilzt nach vorherigem Sintern zwischen 80 und 85" C.The 3,4-trimethylene-poxo-3,4-dihydro-quinazoline of the constitution crystallizes on cooling to 0 ° C F. 110 to 111 "C. 29 parts by weight = 78010 of theory. The compound crystallizes well from a little glycol monomethyl ether acetate, and also from benzene, if the same amount of petroleum ether is added to the solution. The compound is very easily soluble in water with neutral Reaction: with 1 mol of hydrochloric acid it forms a crystallizing, hydrochloric acid salt If the precipitated intermediate product has redissolved at 200 ° C., the mixture is heated to 50 ° C. for 2 hours. On cooling to -15 ° C., the 2,3-tetramethylene-4oxo-3,4dihydro-quinazoline of the formula separates as fine crystal powder in a yield of 6501o of theory. The crude product, which is hygroscopic, melts between 80 and 85 "C. after previous sintering.

Aus 2 Gewichtsteilen Aceton erhält man die Verbindung -rein; sie hat dann den Schmelzpunkt 86 bis 87" C. - Die Verbindung ist in kaltem Wasser schwer, in warmem Wasser leicht löslich. Sie bildet mit verdünnter Salzsäure ein sehr leicht lösliches, salzsaures Salz.The compound -rein is obtained from 2 parts by weight of acetone; she has then the melting point 86 to 87 "C. - The compound is difficult in cold water, Easily soluble in warm water. It forms a very easily with dilute hydrochloric acid soluble hydrochloric acid salt.

Beispiel 9 Ersetzt man im Beispiel 1 den Caprolactimmethyläther durch eine äquivalente Menge Capryllactimmethyläther und verfährt im übrigen wie im Beispiel 1, so erhält man in guter Ausbeute das 2, 3-Heptamethylen-4-oxo-3 ,4-dihydrochinazolin der Formel das nach dem Umkristallisieren aus Glykolmonomethylätheracetat unter Zugabe von etwas Benzin in langen farblosen Nadeln anfällt; F 120 bis 121" C. Die Verbindung ist in kaltem Wasser schwer löslich; sie bildet mit verdünnter Salzsäure ein gut kristallisierendes, salzsaures Salz, das sehr leicht in Wasser löslich ist.EXAMPLE 9 If the caprolactim methyl ether in Example 1 is replaced by an equivalent amount of capryllactim methyl ether and the procedure is otherwise as in Example 1, 2,3-heptamethylene-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline of the formula is obtained in good yield which is obtained after recrystallization from glycol monomethyl ether acetate with the addition of a little gasoline in long, colorless needles; F 120 to 121 "C. The compound is sparingly soluble in cold water; with dilute hydrochloric acid it forms a well-crystallizing, hydrochloric acid salt that is very easily soluble in water.

Beispiel 10 34,3 Gewichtsteile 2-Aminobenzoesäure werden in 100 Gewichtsteilen Aceton angeschlämmt. Unter starkem Rühren läßt man bei 5° C 46 Gewichtsteile (berechnet 41,8 Gewichtsteile) y,y-Pentamethylen-butyrolactimmethyläther zutropfen. Durch zeitweiliges Kühlen dämpft man die lebhafte Reaktion, so daß die Temperatur nicht über 10° C steigt. Die Aminobenzoesäure setzt sich rasch um, und es bildet sich ein dicker, weißer Brei des schwerlöslichen Kondensationsproduktes der Formel F. 205 bis 206° C unter Gasentwicklung (aus Dimethylformamid). Die Verbindung ist leichtlöslich in verdünnter Natronlauge und aus der alkalischen Lösung mit Essigsäure fällbar.Example 10 34.3 parts by weight of 2-aminobenzoic acid are suspended in 100 parts by weight of acetone. 46 parts by weight (calculated 41.8 parts by weight) of y, y-pentamethylene-butyrolactimethyl ether are added dropwise at 5 ° C. with vigorous stirring. The lively reaction is dampened by occasional cooling so that the temperature does not rise above 10 ° C. The aminobenzoic acid reacts quickly and a thick, white paste of the sparingly soluble condensation product of the formula is formed F. 205 to 206 ° C with evolution of gas (from dimethylformamide). The compound is easily soluble in dilute sodium hydroxide solution and can be precipitated from the alkaline solution with acetic acid.

Bei 1stündigem Erhitzen in siedendem Eisessig spaltet die Verbindung Wasser ab, und es entsteht in quantitativer Ausbeute die Verbindung der Formel die - aus Glykolmethylätheracetat umkristallisiert -bei 118 bis 119° C schmilzt. Die Verbindung ist unlöslich in verdünnter Natronlauge. Sie bildet mit verdünnter Salzsäure ein wasserlösliches, leicht aussalzbares, salzsaures Salz.When heated for 1 hour in boiling glacial acetic acid, the compound splits off water, and the compound of the formula is formed in quantitative yield which - recrystallized from glycol methyl ether acetate - melts at 118 to 119 ° C. The compound is insoluble in dilute sodium hydroxide solution. With dilute hydrochloric acid, it forms a water-soluble, easily saltable, hydrochloric acid salt.

Beispiel 11 Eine Mischung von 33 Gewichtsteilen Isatosäureanhydrid und 28 Gewichtsteilen Caprolactimmethyläther wird 4 Stunden lang auf 1200 C erhitzt. Dabei entwickelt sich langsam Kohlendioxyd, und man erhält eine fluoreszierende Schmelze. Nach dem Abkühlen wird die viskose Masse mit etwa dem gleichen Volumen Aceton verdünnt. Nach dem Animpfen kristallisiert das im Beispiel 1 beschriebene 2,3 -Pentamethylen-4-oxo3,4-dihydro-chinazolin aus. Example 11 A mixture of 33 parts by weight of isatoic anhydride and 28 parts by weight of caprolactim methyl ether is heated to 1200 ° C. for 4 hours. Carbon dioxide is slowly evolved and a fluorescent one is obtained Melt. After cooling, the viscous mass becomes approximately the same volume Acetone diluted. After inoculation, that described in Example 1 crystallizes 2,3-pentamethylene-4-oxo3,4-dihydro-quinazoline.

Beispiel 12 Eine Suspension von 41,4 Gewichtsteilenfeingepulverter 3-Aminopyridin-2-carbonsäure in einer Mischung von 60 Gewichtsteilen Caprolactimmethyläther und 300 Gewichtsteilen Aceton wird 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, wobei alles in Lösung geht. Man verdampft nun zuerst das Lösungsmittel, dann durch halbstündiges Erhitzen auf 1500 C im Vakuum alle flüchtigen Bestandteile. Beim Verreiben des Rückstandes mit etwas Aceton scheiden sich Kristalle des gewünschten Kondensationsproduktes ab. Bessere Ausbeuten erhält man jedoch, wenn man den Rückstand im Hochvakuum destilliert. Example 12 A suspension of 41.4 parts by weight of fine powder 3-aminopyridine-2-carboxylic acid in a mixture of 60 parts by weight of caprolactim ethyl ether and 300 parts by weight of acetone is refluxed for 3 hours, wherein everything goes into solution. The solvent is evaporated first, then by half an hour Heat all volatile constituents to 1500 C in a vacuum. When rubbing the residue with a little acetone, crystals of the desired condensation product separate away. However, better yields are obtained if the residue is distilled in a high vacuum.

Die gesuchte Verbindung destilliert bei 208 bis 212° C/ 0,85 Torr als gelbes, hochviskoses Ö1 über, das in der Vorlage kristallin erstarrt. Das auf die eine oder andere Art erhaltene Rohprodukt wird aus Toluol umkristallisiert und ist dann analysenrein. Das 2,3-Pentamethylen-4-oxo-5-aza-3,4-dihydrochlnazolin schmilzt bei 150 bis 152" C und ist wasserlöslich. Es besitzt die Formel Beispiel 13 Das zu der im Beispiel 12 beschriebenen Verbindung isomere 2, 3-Pentamethylen-£oxo-8-aza-3, 4-dihydro-chinazolin wird wie folgt erhalten: 41,1 Gewichtsteile 2-Aminopyridin-3-carbonsäure, 60 Gewichtsteile Caprolactimmethyläther und 300 Gewichtsteile Glykolmonomethylätheracetat werden zusammen 51/2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach 1 1in Stunden ist alles gelöst. Zunächst wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, sodann schließt sich eine Hochvakuumdestillation des Rückstandes an. Die gewünschte Verbindung destilliert bei 220 bis 230° Cd0,7 bis 1 Torr über und erstarrt kristallin.The desired compound distills over at 208 to 212 ° C / 0.85 Torr as a yellow, highly viscous oil that solidifies in crystalline form in the original. The crude product obtained in one way or another is recrystallized from toluene and is then analytically pure. 2,3-Pentamethylene-4-oxo-5-aza-3,4-dihydrochlnazoline melts at 150 to 152 "C and is water-soluble. It has the formula Example 13 The 2,3-pentamethylene-oxo-8-aza-3,4-dihydro-quinazoline isomeric to the compound described in Example 12 is obtained as follows: 41.1 parts by weight of 2-aminopyridine-3-carboxylic acid, 60 parts by weight Caprolactim ethyl ether and 300 parts by weight of glycol monomethyl ether acetate are heated to the boil together for 51/2 hours. After one and a half hours everything is resolved. First the solvent is distilled off in vacuo, followed by a high vacuum distillation of the residue. The desired compound distills over at 220 to 230 ° Cd0.7 to 1 Torr and solidifies in crystalline form.

Sie wird durch Umkristallisieren aus Toluol gereinigt und schmilzt bei 143 bis 145° C. In Wasser ist sie mit alkalischer Reaktion löslich. Ihre Formel ist Beispiel 14 27,6 Gewichtsteile 3-Aminopyridin-2-carbonsäure, 25 Gewichtsteile Butyrolactimmethyläther und 200 Gewichtsteile Glykolmonomethylätheracetat werden erst 2 Stunden auf 700 C, dann 11/, Stunden auf 105" C erwärmt, wobei alles in Lösung geht. Beim Abkühlen kristallisiert das 2,3-Trimethylen-4oxo-5-aza-3,4dihydro chinazolin der Formel aus (etwa 17 bis 20 Gewichtsteile). Es wird aus Alkohol oder Wasser umkristallisiert und schmilzt bei 192 bis 194"C.It is purified by recrystallization from toluene and melts at 143 to 145 ° C. It is soluble in water with an alkaline reaction. Your formula is EXAMPLE 14 27.6 parts by weight of 3-aminopyridine-2-carboxylic acid, 25 parts by weight of butyrolactime methyl ether and 200 parts by weight of glycol monomethyl ether acetate are heated first to 700 ° C. for 2 hours, then to 105 ° C. for 11 /. Hours, and everything dissolves 2,3-Trimethylene-4oxo-5-aza-3,4dihydro quinazoline of the formula from (about 17 to 20 parts by weight). It is recrystallized from alcohol or water and melts at 192 to 194 "C.

Beispiel 15 Zur Aufschlämmung von 13,7 Gewichtsteilen 2-Aminobenzoesäure in 20 Gewichtsteilen Aceton läßt man bei 20° C in 30 Minuten die Lösung von 17,3 Gewichtsteilen Caprolactimthioäthyläther - hergestellt aus Caprothiolactam mit Triäthyloxoniumborfluorid, Kp. 65 bis 67° Cl0, 5 Torr -, gelöst in 12 Gewichtsteilen Aceton, zutropfen; die Mischung erwärmt sich spontan auf 32° C. Example 15 To slurry 13.7 parts by weight of 2-aminobenzoic acid the 17.3 solution is left in 20 parts by weight of acetone at 20 ° C. in 30 minutes Parts by weight of caprolactim thioethyl ether - made from caprothiolactam with triethyloxonium borofluoride, B.p. 65 to 67 ° C.sub.0.5 Torr -, dissolved in 12 parts by weight of acetone, are added dropwise; the Mixture warms up spontaneously to 32 ° C.

Nach 6 Stunden werden Äthylmercaptan und Aceton im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand siedet zwischen 220 und 224° C/14Torr. Nach dem Kristallisieren aus Glykolmonomethylätheracetat schmilzt die Verbindung bei 96 bis 97" C. Sie ist mit der Verbindung gemäß Beispiel 1 identisch. Die Ausbeute beträgt 90 0/, der Theorie.After 6 hours, ethyl mercaptan and acetone are distilled off in vacuo. The residue boils between 220 and 224 ° C / 14 Torr. After crystallizing out Glycol monomethyl ether acetate melts the compound at 96 to 97 "C. It is with the compound according to Example 1 is identical. The yield is 90% of theory.

Beispiel 16 Eine trockene Chloroformlösung von Cyclohexanonoximbenzolsulfosäureester, der aus 11,3 Gewichtsteilen Cyclohexanoxim und 17,6 Gewichtsteilen Benzolsulfochlorid in üblicher Weise hergestellt ist, läßt man rasch unter Rühren bei 200 C zu einer Aufschlämmung von 9,6 Gewichtsteilen Anthranilsäure in 50 Gewichtsteilen Chloroform zulaufen. Dann erwärmt man vorsichtig während einer Stunde auf 30 bis 40° C, bis bei etwa 40° C die Umlagerung des Oximesters in den Lactimester unter starker Wärmeentwicklung erfolgt, die durch geeignete Kühlung gedämpft wird, so daß die Reaktionstemperatur 45" Nicht überschreitet. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird 2 Stunden nachgerührt bei 40 bis 20° C und schließlich 1 Stunde auf die Siedetemperatur des Chloroforms erwärmt. Example 16 A dry chloroform solution of cyclohexanone oxime benzene sulfonic acid ester, that of 11.3 parts by weight of cyclohexane oxime and 17.6 parts by weight of benzenesulfonyl chloride is prepared in the usual way, is allowed to quickly with stirring at 200 ° C to a Slurry of 9.6 parts by weight of anthranilic acid in 50 parts by weight of chloroform run up. It is then carefully heated to 30 to 40 ° C. for one hour until at about 40 ° C the rearrangement of the oxime ester into the lactime ester with strong heat development takes place, which is attenuated by suitable cooling, so that the reaction temperature 45 "Does not exceed. After the exothermic reaction has subsided, stirring is continued for 2 hours at 40 to 20 ° C and finally 1 hour at the boiling point of chloroform warmed up.

Die Chioroformlösung wird zur Neutralisierung der Benzolsulfosäure mit überschüssiger Kaliumcarbonatlösung durchgeschüttelt. Aus der filtrierten Chloroformlösung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. The chloroform solution is used to neutralize the benzenesulfonic acid shaken with excess potassium carbonate solution. From the filtered chloroform solution the solvent is removed in vacuo.

Das zurückbleibende Ö1 wird in verdünnter Salzsäure gelöst; nach : Filtration mit Kohle scheidet sich aus der salzsauren Lösung bei Zugabe verdünnter Natronlauge das 2,3-Pentamethylen-4oxo-3,4-dihydro-chinazolin in guter Ausbeute in Nadeln aus, das nach dem Trocknen bei 95 bis 97° C schmilzt und identisch ist mit der Verbindung gemäß Beispiel 1 aus 2-Aminobenzoesäure und Caprolactimmethyläther.The remaining oil is dissolved in dilute hydrochloric acid; after : Filtration with charcoal separates from the hydrochloric acid solution upon addition of dilute 2,3-Pentamethylene-4oxo-3,4-dihydro-quinazoline sodium hydroxide solution in good yield in needles from that after drying melts at 95 to 97 ° C and is identical to the compound according to Example 1 from 2-aminobenzoic acid and caprolactim methyl ether.

Beispiel 17 28,6 Gewichtsteile feingepulverte Hexahydroanthranilsäure werden in 50 Gewichtsteilen Aceton angeschlämmt. Example 17 28.6 parts by weight of finely powdered hexahydroanthranilic acid are suspended in 50 parts by weight of acetone.

Bei 20 bis 25° C läßt man rasch unter starkem Rühren die Lösung von 30 Gewichtsteilen Caprolactimmethyläther (berechnet 25,4 Teile) in 30 Gewichtsteilen Aceton zutropfen. Man rührt 20 Stunden bei 20 bis 25° C, wobei die Reaktionsmischung breiig wird, und erwärmt dann 8 Stunden lang zum Sieden. Das weiße Kondensationsprodukt wird abgesaugt, mit Aceton und Äther gewaschen und bei 80° C getrocknet. Man erhält 44 Gewichtsteile der Carbonsäure der Konstitution Zersetzungspunkt 192 bis 196° C.At 20 to 25 ° C., the solution of 30 parts by weight of caprolactim methyl ether (calculated 25.4 parts) in 30 parts by weight of acetone is rapidly added dropwise with vigorous stirring. The mixture is stirred for 20 hours at 20 to 25 ° C., the reaction mixture becoming pulpy, and then heated to the boil for 8 hours. The white condensation product is filtered off with suction, washed with acetone and ether and dried at 80.degree. 44 parts by weight of the carboxylic acid of the constitution are obtained Decomposition point 192 to 196 ° C.

17 Gewichtsteile dieser Carbonsäure werden in einem Säbelkolben im Heizbad im Vakuum von 14 Torr erhitzt. 17 parts by weight of this carboxylic acid are in a saber flask in the Heating bath heated in a vacuum of 14 Torr.

Bei einer Badtemperatur von 170 bis 190° C wird aus der Säure Wasser abgespalten, und es entsteht eine farblose Flüssigkeit. Nachdem das abgespaltene Wasser aus der Vorlage vertrieben ist, steigert man die Badtemperatur auf 220 bis 2250 C, wobei die neue Verbindung der Konstitution zwischen 186 und 189° C bei 14 Torr ohne Vorlauf und Rückstand ab destilliert. Nochmals destilliert, liegt der Siedepunkt bei 14 Torr zwischen 188 und 190"C. Das Destillat - 14 Gewichtsteile - erstarrt zu einer kristallinen Masse, die um 1000 C schmilzt.At a bath temperature of 170 to 190 ° C, water is split off from the acid, and a colorless liquid is formed. After the water that has been split off has been driven out of the receiver, the bath temperature is increased to 220 to 2250 ° C., the constitution of the new compound distilled between 186 and 189 ° C at 14 Torr without first run and residue. Distilled again, the boiling point is 14 Torr between 188 and 190 "C. The distillate - 14 parts by weight - solidifies to a crystalline mass that melts around 1000 C.

Analyse: C13 H20 0 N2 (220,3).Analysis: C13 H20 0 N2 (220.3).

Berechnet ... C C 70,87 %, H 9,15 01o' N N 12,72 %; gefunden . C 71,24%, H 9,170/o, N 12,4901o. Calculated ... C C 70.87%, H 9.15.0%, N, N 12.72%; found . C. 71.24%, H 9.170 / o, N 12.4901o.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von mehrkernigen, heterocyclischen, einen 4-Oxo-3,4-dihydro-pyrimidinring enthaltenden Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man cyclische o-Aminocarbonsäuren mit unsubstituierter Aminogruppe oder deren N-Carbonsäureanhydride mit Lactimäthern, -thioäthern oder -estern umsetzt. PATENT CLAIM: Process for the production of polynuclear, heterocyclic, a 4-oxo-3,4-dihydro-pyrimidine ring-containing compounds, characterized in that that one cyclic o-aminocarboxylic acids with unsubstituted amino group or their N-carboxylic acid anhydrides are reacted with lactimethers, thioethers or esters.
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