DE1083814B

DE1083814B - Process for the production of new steroid 21-phosphate

Info

Publication number: DE1083814B
Application number: DEG25751A
Authority: DE
Inventors: Joseph Elks; Gordon Hanley Phillipps
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1957-11-19
Filing date: 1958-11-18
Publication date: 1960-06-23

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Steroid-21-phosphate Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen.Process for the preparation of novel steroid 21-phosphates The invention relates to a method for making steroid compounds.

Es hat sich gezeigt, daß die primären 21-Phosphate von Corticosteroiden, wie Cortison, Hydrocortison, Prednison und Prednisolon, wertvolle Eigenschaften besitzen, die die Stammverbindung oder ihr 21-Acetat und ähnliche Acyloxyverbindungen nicht aufweisen. Diese primären 21-Phosphate haben vor allem die Eigenschaft, wasserlöslich zu sein, wodurch es möglich wird, die Steroidverbindung in wäßriger Lösung zu verabreichen.It has been shown that the primary 21-phosphates of corticosteroids, like cortisone, hydrocortisone, prednisone and prednisolone, valuable properties possessing the parent compound or its 21-acetate and similar acyloxy compounds do not exhibit. These primary 21-phosphates mainly have the property of being water-soluble which makes it possible to administer the steroid compound in aqueous solution.

Es wurde nun gefunden, daß neue sekundäre 21-Phosphate und verschiedene Salze dieser Ester von 20-Ketosteroiden der Pregnan- und Allopregnanreihe mit der folgenden am Kohlenstoffatom 17 stehenden Seitenkette: in der R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest oder den Phenylrest bedeutet, nicht nur in Form ihrer Salze, insbesondere ihrer Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze und Salze mit organischen Basen, oder in einigen Fällen als freie Säure wasserlöslich sind, sondern außerdem noch die wesentliche Eigenschaft aufweisen, daß sie in wäßriger Lösung stabiler sind als die entsprechenden primären 21-Phosphate oder ihre Salze. Der Einfachheit halber wird die Bezeichnung »Verbindungen der Pregnan- und Allopregnanreihe<cnicht nur für Verbindungen verwendet, deren Ringsysteme gesättigt sind, sondern auch für Verbindungen mit Mehrfachbindungen im Ring, z. B. Pregnen-, Allopregnen- und Pregnadienverbindungen.It has now been found that new secondary 21-phosphates and various salts of these esters of 20-keto steroids of the pregnan and allopregnan series with the following side chain on carbon atom 17: in which R denotes an optionally substituted aliphatic, araliphatic or aromatic radical or the phenyl radical, not only in the form of their salts, in particular their alkali, alkaline earth and ammonium salts and salts with organic bases, or in some cases as the free acid, but also have the essential property that they are more stable in aqueous solution than the corresponding primary 21-phosphates or their salts. For the sake of simplicity, the term "compounds of the Pregnan and Allopregnan series" is used not only for compounds whose ring systems are saturated, but also for compounds with multiple bonds in the ring, e.g. B. Pregnen-, Allopregnen- and Pregnadienverbindungen.

Ferner haben die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen neuen sekundären Phosphate im Tierversuch keine ungünstige Toxizität oder nachteilige physiologische Wirkungen gezeigt; sie haben sich vielmehr im Leberglycogentest bei oraler, subcutaner, intraperitonealer oder intravenöser Verabreichung als aktiv erwiesen.Furthermore, those obtainable by the process according to the invention have new secondary phosphates in animal experiments show no adverse toxicity or adverse effects physiological effects shown; rather, they have found themselves in the liver glycogen test oral, subcutaneous, intraperitoneal or intravenous administration as active proven.

Die neuen Verbindungen können selbst eine adrenocorticale oder eine andere physiologische Wirksamkeit aufweisen oder Vorläufer oder Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen mit solcher Wirksamkeit darstellen.The new connections can be an adrenocortical or an adrenocortical itself have different physiological activity or precursors or intermediates for making compounds with such potency.

Eine Gruppe der erfindungsgemäß erhältlichen Steroidverbindungen von besonderem Interesse sind die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R1 Wasserstoff oder ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe, z. B. eine Methyl- oder Äthylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, z. B. eine Methyl-oder Äthylgruppe, R3 Wasserstoff oder ein Halogenatom, R4 Wasserstoff oder eine Hydroxyl-, Acyloxy- oder Alkylgruppe, R5 Wasserstoff oder eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe, X Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe oder ein Ketosauerstoffatom und Y eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe oder ein Ketosauerstoffatom bedeutet, und die r-ntsprechenden in 1(2)-Stellung, in 4(5)-Stellung, in 1(2)- und 4(5)-Stellung und in 5(6)-Stellung ungesättigten Verbindungen sowie die Salze all dieser Verbindungen, insbesondere die Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze und die Salze mit organischen Basen.A group of the steroid compounds obtainable according to the invention of particular interest are the compounds of the following general formula in which R has the meaning given above and R1 is hydrogen or a halogen atom or an alkyl group, e.g. B. a methyl or ethyl group, R2 is a hydrogen atom or an alkyl group, e.g. B. a methyl or ethyl group, R3 hydrogen or a halogen atom, R4 hydrogen or a hydroxyl, acyloxy or alkyl group, R5 hydrogen or a hydroxyl or acyloxy group, X hydrogen or a hydroxyl group or a keto oxygen atom and Y a hydroxyl or acyloxy group or denotes a keto oxygen atom, and the r-corresponding compounds in the 1 (2) position, in the 4 (5) position, in the 1 (2) and 4 (5) position and in the 5 (6) position are unsaturated compounds as well the salts of all these compounds, in particular the alkali, alkaline earth and ammonium salts and the salts with organic bases.

Der Rest R ist vorzugsweise ein unsubstituierter oder substituierter Alkylrest, insbesondere ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Arylrest, insbesondere der Phenylrest, ein Aralkylrest, insbesondere der Benzylrest oder die Phenazylgruppe. Zu den möglichen Substituenten dieser Reste gehören unter anderen die Hydroxylgruppe, Halogen, z. B. Chlor oder Brom, Alkylgruppen, AIkoxygruppen, z. B. die Methoxy- oder Äthoxygruppe, die Nitro-, Cyan- oder Aminogruppe, Acylaminogruppen, die Carboxylgruppe und Carbalkoxygruppen. R kann beispielsweise einer der folgenden Reste sein: Benzyl, Oxyäthyl, Phenyl, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Phenacyl, Nitrobenzyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl, Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl, Methoxybenzyl, Brombenzyl, Chlorbenzyl, Cyanobenzyl, Carbomethoxyphenyl, Salicyl. Diejenigen der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen, die eine 11ß-ständige HydroxyIgruppe enthalten, z. B. Derivate des Hydrocortisons und Prednisolons, sind insofern von hervorragendem Interesse, als sie sich mit besonderem Vorteil als wäßrige Lösung für die Verabreichung zubereiten lassen.The radical R is preferably an unsubstituted or substituted one Alkyl radical, in particular an alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, an aryl radical, in particular the phenyl radical, an aralkyl radical, in particular the benzyl radical or the Phenacyl group. Possible substituents on these radicals include, among others the hydroxyl group, halogen, e.g. B. chlorine or bromine, alkyl groups, alkoxy groups, z. B. the methoxy or ethoxy group, the nitro, cyano or amino group, acylamino groups, the carboxyl group and carbalkoxy groups. For example, R can be one of the following Residues: benzyl, oxyethyl, phenyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, phenacyl, Nitrobenzyl, nitrophenyl, methoxyphenyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, methoxybenzyl, Bromobenzyl, chlorobenzyl, cyanobenzyl, carbomethoxyphenyl, salicyl. Those of the Compounds obtainable according to the invention which have a hydroxyl group in the 11β position included, e.g. B. derivatives of hydrocortisone and prednisolone are insofar of outstanding interest, as they are particularly advantageous as an aqueous solution have it prepared for administration.

Durch entsprechende Wahl der Art des Restes R kann man Verbindungen von variierender Wasserlöslichkeit erhalten. Beispielsweise besitzen Verbindungen, bei denen der Rest R eine Oxyäthylgruppe bedeutet, im allgemeinen eine verhältnismäßig hohe Löslichkeit, insbesondere in Form ihrer Alkalisalze, wohingegen Verbindungen, bei denen R eine Phenylgruppe ist, selbst als Alkalisalze eine verhältnismäßig niedrige Löslichkeit aufweisen.By appropriate choice of the type of radical R, you can create compounds obtained from varying water solubility. For example, compounds in which the radical R is an oxyethyl group, generally a proportionate one high solubility, especially in the form of their alkali salts, whereas compounds where R is a phenyl group, a relatively low one even as alkali salts Have solubility.

Beispiele für erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen sind daher insbesondere Hydrocortison- und Prednisolon-21-sek.-o-Phosphate, bei denen die veresternde Gruppe, vom Steroidrest abgesehen, eine der folgenden Gruppen ist: Benzyl, Oxyäthyl, Phenyl, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Phenacyl, Nitrobenzyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl, Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl, Methoxybenzyl, Brombenzyl, Chlorbenzyl, Cyanbenzyl, Carbomethoxyphenyl oder Salicyl. Die in Phenyl- und Benzylresten gegebenenfalls vorhandenen Substituenten stehen vorzugsweise in o- und/ oder p-Stellung.Examples of compounds obtainable according to the invention are therefore especially hydrocortisone and prednisolone-21-sec.-o-phosphates, in which the esterifying Group, apart from the steroid residue, is one of the following groups: benzyl, oxyethyl, Phenyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, phenacyl, nitrobenzyl, nitrophenyl, methoxyphenyl, Methoxyethyl, ethoxyethyl, methoxybenzyl, bromobenzyl, chlorobenzyl, cyanobenzyl, carbomethoxyphenyl or salicylic. The substituents which may be present in phenyl and benzyl radicals are preferably in the o- and / or p-position.

Zu den bevorzugten Salzen der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen gehören die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze.The preferred salts of the compounds obtainable according to the invention include the sodium, potassium, magnesium, calcium and ammonium salts.

Es ist besonders bemerkenswert, daß verschiedene der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen, wie aus Tierversuchen geschlossen werden konnte, eine stark protrahierte adrenocorticale Wirkung aufweisen, und Beispiele für derartige Verbindungen sind die sekundären Phenyl-, Nitrobenzyl-, Nitrophenyl-und Methoxyphenylester von Hydrocortison und Prednisolon.It is particularly noteworthy that various of the invention available compounds, as could be concluded from animal experiments, a have strongly protracted adrenocortical effects, and examples of such Compounds are the secondary phenyl, nitrobenzyl, nitrophenyl and methoxyphenyl esters of hydrocortisone and prednisolone.

Die neuen Verbindungen können zur Verabreichung gemeinsam mit einem geeigneten Träger auf jede beliebige Weise zubereitet werden.The new compounds can be administered together with a suitable carrier can be prepared in any suitable manner.

" Bevorzugte Zubereitungen sind wäßrige Lösungen für die Injektion oder örtliche Anwendung oder feste Präparate für die orale oder örtliche Anwendung, z. B. Tabletten, Kapseln und Salben.: - = Die neuen Phosphorsäureester können aus den entsprechenden Steroid-tert.-phosphaten mit folgender 17-ständiger Seitenkette in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z eine bevorzugt entfernbare Gruppe bedeutet, z. B. einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest, einen Phenacylrest oder eine elektronegativ substituierte Phenylgruppe, z. B. die p-Nitrophenylgruppe, durch selektive Entfernung des Restes Z hergestellt werden. Die Entfernung der Gruppe Z kann beispielsweise zweckmäßig durch Behandlung mit einem in organischem Medium löslichen Salz in Lösung in einem organischen Lösungsmittel bewirkt werden. Zu diesem Zweck wird vorzugsweise ein Halogenid als Salz verwendet, vorzugsweise ein Alkali-oder Erdalkalihalogenid. Zu geeigneten Salzen gehören beispielsweise Natriumjodid, gelöst in Aceton, und Lithiumchlorid, gelöst in 2-Äthoxyäthanol. Andere Verfahren der selektiven Entfernung des Restes Z sind beispielsweise die hydrierende Spaltung, Behandlung mit wasserfreien tertiären Aminen, wie Triäthylamin, N-Methylmorpholin und Pyridin, und selektive Hydrolyse. Die beste Methode der Entfernung des Restes Z hängt von der jeweiligen Art dieses Restes ab, und einfache Vorversuche lassen leicht die beste Arbeitsweise für einen bestimmten gegebenen Fall erkennen."Preferred preparations are aqueous solutions for injection or topical use or solid preparations for oral or topical use, e.g. tablets, capsules and ointments .: - = The new phosphoric acid esters can be prepared from the corresponding steroid tert-phosphates with the following 17-position side chain in which R has the meaning given above and Z is a preferably removable group, e.g. B. an optionally substituted benzyl radical, a phenacyl radical or an electronegatively substituted phenyl group, e.g. B. the p-nitrophenyl group, can be prepared by selective removal of the Z radical. The removal of the group Z can, for example, expediently be effected by treatment with a salt soluble in an organic medium in solution in an organic solvent. For this purpose, a halide is preferably used as the salt, preferably an alkali or alkaline earth halide. Suitable salts include, for example, sodium iodide dissolved in acetone and lithium chloride dissolved in 2-ethoxyethanol. Other processes for the selective removal of the radical Z are, for example, the hydrogenative cleavage, treatment with anhydrous tertiary amines, such as triethylamine, N-methylmorpholine and pyridine, and selective hydrolysis. The best method of removing the residue Z will depend on the nature of that residue, and simple experimentation will easily identify the best way of working for a given given case.

Es sei darauf hingewiesen, daß der Rest R mit dem Rest Z identisch sein kann, wobei dann der eine dieser Reste selektiv entfernt werden kann, ohne daß der andere wesentlich in Mitleidenschaft gezogen wird, wie dies auch weiter unten angegebene Beispiele näher erläutern.It should be noted that the R group is identical to the Z group can be, in which case one of these residues can be selectively removed without that the other is essentially affected, as well as this explain the examples given below in more detail.

Die tertiären Phosphorsäureester können ihrerseits durch Umsetzung der entsprechenden 21-Halogen- oder Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-sulfonyloxysteroidverbindung mit einem Silbersalz der disubstituierten Phosphorsäure der allgemeinen Formel in der R einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, oder durch Alkylierung oder Aralkylierung des Steroidsek.-phosphats der allgemeinen Formel beispielsweise mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid hergestellt werden. So kann z. B. ein entsprechendes Monobenzyl- oder substituiertes Monobenzylphosphat aus den entsprechenden Dibenzyl- oder in den Benzylresten substituierten Dibenzylestern, beispielsweise durch Behandlung mit Natriumjodid in Aceton, erhalten werden. Soll dagegen der Rest R mit dem Rest Z identisch sein, dann kann der tertiäre Ester durch Umsetzung des Disilbersalzes der Steroid-prim.-phosphats mit einer Halogenverbindung der Gruppe R, z. B. R Cl, hergestellt werden: Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The tertiary phosphoric acid esters can for their part be prepared by reacting the corresponding 21-halogen or alkyl, aralkyl or aryl sulfonyloxysteroid compound with a silver salt of the disubstituted phosphoric acid of the general formula in which R denotes an alkyl, aryl or aralkyl radical, or by alkylation or aralkylation of the steroid sec-phosphate of the general formula for example, be prepared with an alkyl or aralkyl halide. So z. B. a corresponding monobenzyl or substituted monobenzyl phosphate can be obtained from the corresponding dibenzyl or dibenzyl esters substituted in the benzyl radicals, for example by treatment with sodium iodide in acetone. If, on the other hand, the radical R is to be identical to the radical Z, the tertiary ester can be prepared by reacting the disilver salt of the steroid primary phosphate with a halogen compound of the group R, e.g. B. R Cl, are prepared: The following examples illustrate the process according to the invention.

Beispiel 1 a) Hydrocortison-21-dibenzylphosphat 7,2 g 21-Jod-4-pregnen-llß,17a-diol-3,20-dion und 10,8g feingemahlenes Silberdibenzylphosphat werden 16 Stunden in 700 ml Benzol zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Die Silbersalze werden unter Verwendung von Kieselgur abfiltriert und erneut mit siedendem Benzol extrahiert. Das vereinigte Filtrat wird auf etwa 500 ml eingeengt. Es scheiden sich 6,34 g Hydrocortisondibenzylphosphat vom F. = 182 bis 183°C und [a] -D' = -I--106° (c = 0,5 in CHC13) als fasrige Nadeln aus. Eine nach Behandlung mit Aktivkohle erhaltene zweite Ausbeute von 0,7 g Substanz vom F. = 169 bis 172°C wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert und liefert 0,37 g Substanz vom F. = 175 bis 178°C.Example 1 a) Hydrocortisone-21-dibenzylphosphate 7.2 g of 21-iodo-4-pregnen-11ß, 17a-diol-3,20-dione and 10.8g finely ground silver dibenzyl phosphate are 16 hours in 700 ml benzene heated to boiling under reflux. The silver salts are made using kieselguhr filtered off and extracted again with boiling benzene. The combined filtrate is concentrated to about 500 ml. 6.34 g of hydrocortisone dibenzyl phosphate separate from F. = 182 to 183 ° C and [a] -D '= -I - 106 ° (c = 0.5 in CHC13) as fibrous needles the end. A second crop of 0.7 g of substance obtained after treatment with activated charcoal from the temperature = 169 to 172 ° C is recrystallized from ethyl acetate and gives 0.37 g substance with a temperature of 175 to 178 ° C.

Weitere Kristallisation aus Essigsäureäthylester liefert feine weiße Nadeln vom F. = 188,5 bis 189,5°C; 2."x (in Äthanol) 241,5 m#t; EI %'. = 271.Further crystallization from ethyl acetate yields fine white needles with a melting point of 188.5 to 189.5 ° C .; 2. "x (in ethanol) 241.5 m # t; EI% '. = 271.

Analyse: C"H"08P Berechnet .... C 67,5, H 7,0, P 5,00%; gefunden ..... C 67,1, H 7,0, P 4,7 °%.Analysis: C "H" 08P Calculated .... C 67.5, H 7.0, P 5.00%; Found ..... C 67.1, H 7.0, P 4.7%.

b) Hydrocortison-21-natriumbenzylphosphat 16 g Hydrocortison-21-dibenzylphosphat und 16 g trockenes Natriumjodid werden 6 Stunden in 1600m1 Aceton zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach 20 Minuten beginnt das Natriumsalz sich auszuscheiden, wenn ein Impfkristall zugegeben wird. Nach Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wird das Produkt abfiltriert, mit Aceton gewaschen und 1 Stunde bei 100°C und 0,1 mm getrocknet. Man erhält 11,9 g (84,50%) Hydrocortison-21-natriumbenzylphosphat vom F. = 224 bis 226°C. [a] -D' = -E-120,5° (c = 2,0 in Wasser) ; lmax (wäßr. NaHC03) = 247,5 m#t; Ei m = 299. Analyse: C"H3008PNa Berechnet .... C 60,6, H 6,55, P 5,60/0; gefunden ..... C 60,3, H 6,6, P 5,8 0/0.b) Hydrocortisone 21-sodium benzyl phosphate 16 g of hydrocortisone-21-dibenzyl phosphate and 16 g of dry sodium iodide are refluxed in 1600 ml of acetone for 6 hours. After 20 minutes the sodium salt begins to precipitate when a seed crystal is added. After standing overnight at room temperature, the product is filtered off, washed with acetone and dried for 1 hour at 100 ° C. and 0.1 mm. 11.9 g (84.50%) of hydrocortisone-21-sodium benzyl phosphate with a melting point of 224 to 226 ° C. are obtained. [a] -D '= -E-120.5 ° (c = 2.0 in water); lmax (aq. NaHCO 3) = 247.5 m # t; Ei m = 299. Analysis: C "H3008PNa Calculated .... C 60.6, H 6.55, P 5.60 / 0; found ..... C 60.3, H 6.6, P 5 , 8 0/0.

c) Hydrocortison-21-cyclohexylammoniumbenzylphosphat Eine Lösung von 0,61g Cyclohexylaminhydrochlorid in 5 ml Wasser wird langsam zu einer Lösung von 0,61 g Hydrocortison-21-natriumbenzylphosphat in Wasser gegeben, und nach dem Abfiltrieren erhält man 0,71 g kristalline Substanz vom F. = 217 bis 220°C (Zers.), die aus 20 ml 50 0/0igem wäßrigem Alkohol umkristallisiert wird. Nach dem Trocknen bei 90°C und 0,1 mm während 3 Stunden schmilzt das erhaltene Hydrocortison-21-cyclohexylammoniumbenzylphosphat bei 225 bis 230°C (Zers.). Xmax (in Äthanol) = 241 m#t; E'% = 254.c) Hydrocortisone 21-cyclohexylammonium benzyl phosphate A solution of 0.61 g of cyclohexylamine hydrochloride in 5 ml of water is slowly added to a solution of 0.61 g of hydrocortisone-21-sodium benzyl phosphate in water, and after filtering off, 0.71 g of crystalline substance is obtained from F. = 217 to 220 ° C (decomp.), Which is recrystallized from 20 ml of 50% aqueous alcohol. After drying at 90 ° C. and 0.1 mm for 3 hours, the hydrocortisone-21-cyclohexylammonium benzyl phosphate obtained melts at 225 to 230 ° C. (decomp.). Xmax (in ethanol) = 241 m # t; E '% = 254.

Analyse: C34HS00aNP - 2H20 Berechnet .... C 61,1, H 8,15, N 2,1, P 4,60/0; gefunden ..... C 60,3, H 8,8, N 2, 1, P 4,60/0. d) Hydrocortison-21-benzylhydrogenphosphat 0,5g Hydrocortison-21-natriumbenzylphosphat in 10m1 Wasser werden mit 2 ml 2n-Salzsäure angesäuert. Der zunächst schmierige Niederschlag wird nach 18stündigem Stehen bei O' C abfiltriert und aus Isopropyläther-Aceton auf Zusatz von Hexan umkristallisiert. Man erhält Hydrocortison-21-benzylhydrogenphosphat vom F. = 161 bis 163°C (Schäumen).Analysis: C34HS00aNP - 2H20 Calculated .... C 61.1, H 8.15, N 2.1, P 4.60 / 0; found ..... C 60.3, H 8.8, N 2.1, P 4.60 / 0. d) Hydrocortisone 21-benzyl hydrogen phosphate 0.5 g of hydrocortisone 21-sodium benzyl phosphate in 10 ml of water are acidified with 2 ml of 2N hydrochloric acid. The initially greasy precipitate is filtered off after standing for 18 hours at O 'C and recrystallized from isopropyl ether-acetone with the addition of hexane. Hydrocortisone 21-benzyl hydrogen phosphate with a melting point of 161 to 163 ° C. (foaming) is obtained.

2."x (in wäßr. NaHCOJ = 248 mp,; EI '%'. = 313. Analyse: C"H"08P Berechnet .... C 63, 1, H 7,2, P 5,80%; gefunden ..... C 63,6, H 7,0, P 6,10/,.2. "x (in aq. NaHCOJ = 248 mp ,; EI '%'. = 313. Analysis: C" H "08P Calculated .... C 63.1, H 7.2, P 5.80%; found ..... C 63.6, H 7.0, P 6.10 / ,.

e) Hydrocortison-21-silberbenzylphosphat Eine heiße Lösung von 0,25g Silbernitrat in 5m1 Wasser wird langsam zu einer heißen Lösung von 0,5 g Hydrocortison-21-natriumbenzylphosphat in 5 ml Wasser gegeben. Die weiße Kristallsuspension wird über Nacht gekühlt, und das lichtempfindliche Silbersalz wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt (etwa 0,5 g) vom F. = 163 bis 166°C liefert beim Umkristallisieren aus wäßrigem Alkohol 0,143 g Hydrocortison-21-silberbenzylphosphat vom F. = 163 bis 165°C nach Trocknen über Phosphorpentoxyd.e) Hydrocortisone-21-silver benzyl phosphate A hot solution of 0.25g Silver nitrate in 5m1 of water slowly turns into a hot solution of 0.5 g of hydrocortisone-21-sodium benzyl phosphate given in 5 ml of water. The white crystal suspension is cooled overnight, and the photosensitive silver salt is collected, washed with water and dried. The crude product (about 0.5 g) with a melting point of 163 to 166 ° C gives on recrystallization from aqueous alcohol 0.143 g of hydrocortisone-21-silverbenzyl phosphate of F. = 163 up to 165 ° C after drying over phosphorus pentoxide.

fax (wäßr. Äthanol) = 245,5 m#t; Ei m = 261. Analyse: C28 H3008PAg - H20 Berechnet .... C 51,1, H 5,8, P 4,7, Ag 16,4°%; gefunden ..... C 51,1, H 6,0, P 5,1, Ag 16,1 °/o. Beispiel 2 a) Hydrocortison-21-benzyl-(2-oxyäthyl)-phosphat Eine Lösung von 0,5 g Hydrocortison 21-natriumbenzylphosphat in 4 ml Wasser wird mit 4 ml 2 n-Salzsäure angesäuert und fünfmal mit je 3 ml Essigsäureäthylesterextrahiert. Die Essigsäureäthylesterextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung (20 ml) wird 3 Tage bei Zimmertemperatur mit 3 ml Äthylenoxyd in einem geschlossenen Kolben behandelt. Beim Eindampfen der neutralen Lösung im Vakuum hinterbleiben 483 mg eines öligen Rückstands, der beim Stehenlassen kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus 20 ml Essigsäureäthylester erhält man 287 mg Hydrocortison-21-ben7,yl-(2-oxyäthyl)-phosphat vom F. = 145 bis 147'C; ,Z.x (?n Äthanol) =241,5 mu.; E' lt = 274. Analyse: C30H4100P Berechnet .... C 62,5, H 7,2, P 5,4°/o; gefunden ..... C 61,7, H 7,4, P 5,4°/o.fax (aq. ethanol) = 245.5 m # t; Ei m = 261. Analysis: C28 H3008PAg - H20 Calculated .... C 51.1, H 5.8, P 4.7, Ag 16.4%; found ..... C 51.1, H 6.0, P 5.1, Ag 16.1%. Example 2 a) Hydrocortisone 21-benzyl (2-oxyethyl) phosphate A solution of 0.5 g of hydrocortisone 21-sodium benzyl phosphate in 4 ml of water is acidified with 4 ml of 2N hydrochloric acid and extracted five times with 3 ml of ethyl acetate each time. The ethyl acetate extracts are washed with water and dried over magnesium sulfate. The dried solution (20 ml) is treated for 3 days at room temperature with 3 ml of ethylene oxide in a closed flask. When the neutral solution is evaporated in vacuo, 483 mg of an oily residue remain, which crystallizes on standing. Recrystallization from 20 ml of ethyl acetate gives 287 mg of hydrocortisone-21-ben7, yl- (2-oxyethyl) phosphate with a melting point of 145 to 147 ° C .; , Zx (? N ethanol) = 241.5 mu .; E 'lt = 274. Analysis: C30H4100P Calculated .... C 62.5, H 7.2, P 5.4%; found ..... C 61.7, H 7.4, P 5.4%.

b) Hydrocortison-21-natrium-(2-oxyäthyl)-phosphat Das aus 3 g Hydrocortison-21-natriumbenzylphosphat erhaltene rohe Hydrocortison-21-benzyl-(2-oxyäthyl)-phosphat wird in 150 ml Aceton mit 3 g Natriumjodid 5 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach 16stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird das abgeschiedene Natriumsalz abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Dieses hygroskopische Salz wird in 30 ml absolutem Äthanol gelöst und durch Zugabe von 300 ml Aceton gefällt und liefert 1,65 g Hydrocortison-21-natrium-(2-oxyäthyl)-phosphat als weiße hygroskopische Festsubstanz mit folgenden Kennzahlen: .zmax (in H,0) = 246 m#L; El l = 293. Analyse: C23 H34 0 9 P Nag - 3 H,0, Berechnet .... C 49, 1, H 7,2, P 5,50/0; gefunden ..... C 48,6, H 7,75, P 5,40%. Beispiel 3 a) Hydrocortison-21-benzylphenylphosphat 5,2 g 21-Jod-4-pregnen-11ß,17a-diol-3,20-dion und 5,2 g Benzylphenylsilberphosphat werden in 200 ml Acetonitril 3 Stunden zum Sieden unter Rückffuß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Aktivkohle erhitzt, abfiltriert und auf ein kleines Volumen eingedampft. Durch Abkühlen erhält man 4,0 g kristallines Hydrocortison-21-benzylphenylphosphat vom F. =163 bis 165° C. Eine weitere Kristallisation aus Essigsäureäthylester liefert Nadeln des Monohydrats vom F.= 173 bis 175°C und [a]1D1 = -[- 118° (c = 0,3 in Chloroform).b) Hydrocortisone 21-sodium (2-oxyethyl) phosphate The crude hydrocortisone 21-benzyl (2-oxyethyl) phosphate obtained from 3 g of hydrocortisone 21-sodium benzyl phosphate is dissolved in 150 ml of acetone with 3 g of sodium iodide for 5 hours heated to boiling under reflux. After standing for 16 hours at room temperature, the precipitated sodium salt is filtered off and washed with acetone. This hygroscopic salt is dissolved in 30 ml of absolute ethanol and precipitated by adding 300 ml of acetone and yields 1.65 g of hydrocortisone-21-sodium (2-oxyethyl) phosphate as a white, hygroscopic solid substance with the following parameters: .zmax (in H. , 0) = 246 m # L; El l = 293. Analysis: C23 H34 0 9 P Nag - 3 H, 0, calcd .... C 49.1, H 7.2, P 5.50 / 0; found ..... C 48.6, H 7.75, P 5.40%. Example 3 a) Hydrocortisone-21-benzylphenyl phosphate 5.2 g of 21-iodo-4-pregnen-11β, 17a-diol-3,20-dione and 5.2 g of benzylphenyl silver phosphate are refluxed in 200 ml of acetonitrile for 3 hours . After evaporation of the solvent, the residue is extracted with ethyl acetate. The extract is heated with activated charcoal, filtered off and evaporated to a small volume. Cooling gives 4.0 g of crystalline hydrocortisone-21-benzylphenyl phosphate with a melting point of 163 to 165 ° C. Further crystallization from ethyl acetate gives needles of the monohydrate with a melting point of 173 to 175 ° C. and [a] 1D1 = - [ - 118 ° (c = 0.3 in chloroform).

Analyse: C34 H410 a - H2 0 Berechnet .... C 65,1, H 6,9, P 4,9°/o; gefunden . . . . . C 64,85, H 6,9, P 4,4 °/0.Analysis: C34 H410 a - H2 0 Calculated .... C 65.1, H 6.9, P 4.9%; found . . . . . C 64.85, H 6.9, P 4.4 ° / 0.

b) Hydrocortison-21-natriumphenylphosphat 3 g Hydrocortison-21-benzylphenylphosphat und 3 g Natriumjodid werden in 300 ml Aceton 12 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das ausgefallene Hydrocortison-21-natriumphenylphosphat wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,5 g Substanz vom F. = 224 bis 226°C. Durch Umkristallisieren aus Wasser-Aceton erhält man Hydrocortison-21-natriumphenylphosphat als Hydrat vom F.= 210 bis 211'C und [a] ö = -E- 113° (c = 0,5 in Wasser).b) Hydrocortisone-21-sodium phenyl phosphate 3 g of hydrocortisone-21-benzylphenyl phosphate and 3 g of sodium iodide are refluxed in 300 ml of acetone for 12 hours. The precipitated hydrocortisone-21-sodium phenyl phosphate is filtered off, washed with acetone and dried. Yield: 1.5 g of substance with a melting point of 224 to 226 ° C. Recrystallization from water-acetone gives hydrocortisone-21- sodium phenyl phosphate as a hydrate with a temperature of 210 to 211 ° C. and [a] δ = -E-113 ° (c = 0.5 in water).

Analyse: C"H"0sPNa - 1,5 H20 Berechnet .... C 57, 1, H 6,6, P 5,5°/o; gefunden ..... C 57,2, H 6,6, P 6,1 °/o.Analysis: C "H" OsPNa - 1.5 H 2 O Calculated .... C 57.1 , H 6.6, P 5.5%; found ..... C 57.2, H 6.6, P 6.1%.

Beispiel 4 a) Hydrocortison-21-benzyläthylphosphat Eine Suspension von 3 g Hydrocortison-21-süberbenzylphosphat in 100 ml Acetonitril, die 10 ml Äthyljodid enthalten, wird 3 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und dann weitere 12 Stunden stehengelassen. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit verdünntem wäßrigem Natriumbisulfit, 10%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Eindampfen des über Magnesiumsulfat getrockneten Essigsäureäthylesterextrakts liefert 2,3 g Hydrocortison-21-benzyläthylphosphat vom F. = 97 bis 99°C, das nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 155 bis 163°C schmilzt.Example 4 a) Hydrocortisone-21-benzylethyl phosphate A suspension of 3 g of hydrocortisone-21-süberbenzylphosphat in 100 ml of acetonitrile, the 10 ml of ethyl iodide contained, is heated to boiling under reflux for 3 hours and then another 12 Left for hours. The solvent is evaporated and the residue with Ethyl acetate extracted. The extract is successively diluted with aqueous Sodium bisulfite, 10% sodium bicarbonate solution and water. Evaporation of the ethyl acetate extract dried over magnesium sulfate gives 2.3 g Hydrocortisone-21-benzylethyl phosphate from the F. = 97 to 99 ° C, which after recrystallization from ethyl acetate at 155 to 163 ° C melts.

b) Hydrocortison-21-natriumäthylphosphat 2 g Hydrocortison-21-benzyläthylphosphat und 2 g Natriumjodid werden in 200 ml Aceton 17 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das ausgefallene Hydrocortison-21-natriumäthylphosphat wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,2 g Substanz vom F. = 194 bis 197°C und [a] ö° = -I- 122° (c = 0,45 in Wasser). Durch Kristallisation aus wäßrigem Aceton erhält man ein Hydrat vom F. = 190 bis 192°C und [a] ö = + 124°.b) hydrocortisone-21-sodium ethyl phosphate 2 g of hydrocortisone-21-benzyl ethyl phosphate and 2 g of sodium iodide are refluxed in 200 ml of acetone for 17 hours heated. The precipitated hydrocortisone-21-sodium ethyl phosphate is filtered off, washed with acetone and dried. Yield: 1.2 g of substance with a melting point of 194 to 197 ° C and [a] δ ° = -I- 122 ° (c = 0.45 in water). By crystallization from aqueous acetone a hydrate with a temperature of 190 to 192 ° C and [a] ö = + 124 ° is obtained.

Analyse: C23H"08PNa - 1,5H20 Berechnet .... C 53,2, H 7,2, P 6,0°/0; gefunden ..... C 53,0, H 7,2, P 6,5 °/0.Analysis: C23H "08PNa - 1.5H20 Calculated .... C 53.2, H 7.2, P 6.0 ° / 0; found ..... C 53.0, H 7.2, P 6 .5 ° / 0.

Beispiel 5 a) Hydrocortison 21-benzylisopropylphosphat Eine Suspension von 2 g Hydrocortison-21-silberbenzylphosphat in 60m1 Acetonitril, die 7m1 Isopropyljodid enthalten, wird 3 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und danach 1 Stunde stehengelassen. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit verdünntem wäßrigem Natriumbisulfit, 1 °/0iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Durch Eindampfen des über Magnesiumsulfat getrockneten Essigsäureäthylesterextrakts erhält man 0,85 g Hydrocortison-21-benzyhsopropylphosphat.Example 5 a) Hydrocortisone 21-benzyl isopropyl phosphate A suspension of 2 g hydrocortisone-21-silver benzyl phosphate in 60 ml acetonitrile, the 7 ml isopropyl iodide contained, is heated to boiling under reflux for 3 hours and then 1 hour ditched. The solvent is evaporated and the residue with ethyl acetate extracted. The extract is successively mixed with dilute aqueous sodium bisulfite, 1% sodium bicarbonate solution and water. By evaporating the over Magnesium sulfate of dried ethyl acetate extract gives 0.85 g of hydrocortisone-21-benzyhsopropyl phosphate.

b) Hydrocortison-21-natriumisopropylphosphat 0,85g Hydrocortison-21-benzylisopropylphosphat und 0,85 g Natriuinjodid werden in 75 ml Aceton 91/2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das ausgefallene Hydrocortison-21-natriumisopropylphosphat wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,22g Substanz vom F. = 191 bis 194°C; [a] ö = + 108° (c = 2 °/0 in Wasser).b) Hydrocortisone 21-sodium isopropyl phosphate 0.85 g hydrocortisone-21-benzyl isopropyl phosphate and 0.85 g of sodium iodide are refluxed in 75 ml of acetone for 91/2 hours heated. The precipitated hydrocortisone-21-sodium isopropyl phosphate is filtered off, washed with acetone and dried. Yield: 0.22 g of substance with a melting point of 191 to 194 ° C .; [a] δ = + 108 ° (c = 2 ° / 0 in water).

Beispiel 6 a) Prednisolon-21-benzylphenylphosphat Eine Suspension von 23,9 g Silberbenzylphenylphosphat und 19 g 21-Jod-1,4-pregnadien-11ß,17a-diol-3,20-dion in 1 1 Acetonitril wird 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Die gebildete feste Substanz wird abfiltriert und mit heißem Chloroform gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung mit verdünnter Salpetersäure, wäßrigem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen. Durch Entfernung des Lösungsmittels aus der getrockneten Lösung im Vakuum erhält man 23,7 g (97°/0) des rohen Triesters, der aus wäßrigem Aceton als Nadeln vom F. = 194 bis 197°C kristallisiert. b) Prednisolon-21-cyclohexylammoniumphenylphosphat 0,5 g Prednisolon-21-benzylphenylphosphat und 1,0 g Natriumjodid werden in 50 ml Aceton 3 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit 50 ml Wasser und 30 ml Äther geschüttelt und die wäßrige Schicht dreimal mit Äther gewaschen. Nach Auskochen des in der wäßrigen Phase gelösten Äthers versetzt man die heiße Lösung mit 0,5 g Cyclohexylaminhydrochlorid und erhält 0,311 g eines kristallinen Niederschlages von Prednisolon-21-cyclohexylammoniumphenylphosphatvom F. = 221°C (Zers.). Kristallisation aus wäßrigem Äthanol liefert eine Probe vom F. = 222°C (Zers.) .Zn" (i Äthanol) = 242,5 m#t; El '%'. = 244. Analyse: C"H4608NP Berechnet .... C 64,4, H 7,5, N 2,3, P 5,00/0; gefunden ..... C 64,3, H 7,9, N 2,1, P 5,3 °/0.Example 6 a) Prednisolone 21-benzylphenyl phosphate A suspension of 23.9 g of silver benzylphenyl phosphate and 19 g of 21-iodo-1,4-pregnadiene-11β, 17a-diol-3,20-dione in 1 l of acetonitrile is boiled for 1 hour heated to reflux. The solid substance formed is filtered off and washed with hot chloroform, and the combined filtrates are evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in chloroform and the solution washed with dilute nitric acid, aqueous sodium carbonate and water. Removal of the solvent from the dried solution in vacuo gives 23.7 g (97 ° / 0) of the crude triester, which crystallizes from aqueous acetone as needles with a melting point of 194 ° to 197 ° C. b) Prednisolone 21-cyclohexylammonium phenyl phosphate 0.5 g of prednisolone 21-benzylphenyl phosphate and 1.0 g of sodium iodide are refluxed in 50 ml of acetone for 3 hours. After removing the solvent in vacuo, the residue is shaken with 50 ml of water and 30 ml of ether and the aqueous layer is washed three times with ether. After the ether dissolved in the aqueous phase has been boiled out, the hot solution is treated with 0.5 g of cyclohexylamine hydrochloride and 0.311 g of a crystalline precipitate of prednisolone-21-cyclohexylammonium phenylphosphate at a temperature of 221 ° C. (decomposition) is obtained. Crystallization from aqueous ethanol yields a sample with a temperature of 222 ° C (decomp.). Zn "(i ethanol) = 242.5 m # t; El '%'. = 244. Analysis: C" H4608NP Calculated ... . C 64.4, H 7.5, N 2.3, P 5.00 / 0; Found ..... C 64.3, H 7.9, N 2.1, P 5.3 ° / 0.

c) Prednisolon-21-cyclohexylammoniumphenylphosphat 100mgPrednisolon 21-benzylphenylphosphatund100mg Cyclohexylammoniumj odid werden in 10m1 Aceton 4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abfiltrieren des ausgefallenen kristallinen Cyclohexylammoniumsalzes und Waschen mit Aceton erhält man 56 mg Substanz vom F. = 221° (Zers.) d) Prednisolon-21-natriumphenylphosphat 1,0g Prednisolon-21 benzylphenylphosphat und 1,O g Natriumj odid werden in 100 ml Aceton 20 Stunden zum Sieden unter Rückfiuß erhitzt. Nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird das, ausgefallene Natriumsalz abfiltriert, und durch Umkristallisieren aus Methanol-Methylätherketon erhält man 0,5 g Prednisolon-21 natriumphenylphosphat als mikrokristallines Dihydrat vom F. = 214 bis 216°C und [a] ö = + 88°.c) Prednisolone 21-cyclohexylammonium phenyl phosphate 100 mg prednisolone 21-benzylphenyl phosphate and 100 mg cyclohexylammonium iodide are refluxed in 10 ml acetone for 4 hours. After filtering off the precipitated crystalline Cyclohexylammoniumsalzes and washing with acetone, 56 mg of substance receives F. = 221 ° (dec.) D) prednisolone 21-sodium phenyl 1.0g prednisolone 21 benzylphenylphosphat and 1, O g Natriumj iodide are dissolved in 100 ml Acetone refluxed for 20 hours. After partial removal of the solvent under reduced pressure, the precipitated sodium salt is filtered off, and recrystallization from methanol-methyl ether ketone gives 0.5 g of prednisolone-21 sodium phenyl phosphate as a microcrystalline dihydrate with a temperature of 214 ° to 216 ° C. and [a] δ = + 88 °.

linax (in H20) = 247 m#t; Ei m = 270. Analyse: C"H"0aPNa - 2H20 Berechnet . . . . C 56,4, H 6,3, P 5,4 gefunden ..... C 56,2, H 6,4, P 5,7 °/0. -e) Prednisolon-21-natriumphenylphosphat* 10,46 g Prednisolon-21-cyclohexylammomumphosphat in Äthanol-Wasser (2: 1) werden durch eine Säule aus überschüssigem Ionenaustauscher (bekannt unter dem Handelsnamen Zeo-Karb 225, H+-Form) geleitet, und die Elution wird so lange geführt, bis das Eluat nicht mehr sauer ist. Das Eluat wird eingeengt, mit Natrium, hydroxyd bis zum Äquivalenzpunkt neutralisiert und dann zur Trockne eingedampft. Durch Lösen des Rückstands in Äthanol und erneutes Fällen mit Aceton erhält man 8 g Prednisolon-21-natriumphenylphosphat als weißes Pulver vom F. = 195 bis 197° C; [a] ö = + 94°. Analyse: C"H3208PNa' 3 H20 " Berechnet .... C 54,7, H 6,7, P 5,2 °/o; gefunden ..... C 54,6, H 6,8, P 5,0 °/a. Beispiel 7 a) Prednisolon-21-dibenzylphosphat 6,0g 21-Jod-1,4-pregnadien-11 f,17a-diol-3,20-dionund 6,0g Silberdibenzylphosphat werden in 250m1 Acetonitril 21/2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit siedendem Essigsäureäthylester extrahiert. Durch Einengen des Extrakts auf etwa 200 ml erhält man 3,98 g Prednisolon-21-dibenzylphosphat vom F. = 193 bis 194° C; [a] ö = -r 83,5° (c - 0,9 in CHC13).linax (in H20) = 247 m # t; Ei m = 270. Analysis: C "H" 0aPNa - 2H20 Calculated. . . . C 56.4, H 6.3, P 5.4 found ..... C 56.2, H 6.4, P 5.7 ° / 0. -e) Prednisolone-21-sodium phenylphosphate * 10.46 g prednisolone-21-cyclohexylammomumphosphate in ethanol-water (2: 1) are passed through a column of excess ion exchanger (known under the trade name Zeo-Karb 225, H + -form), and the elution is continued until the eluate is no longer acidic. The eluate is concentrated, neutralized with sodium hydroxide to the equivalence point and then evaporated to dryness. By dissolving the residue in ethanol and precipitating again with acetone, 8 g of prednisolone-21-sodium phenyl phosphate are obtained as a white powder with a melting point of 195 to 197 ° C .; [a] δ = + 94 °. Analysis: C "H3208PNa '3 H20" Calculated .... C 54.7, H 6.7, P 5.2%; found ..... C 54.6, H 6.8, P 5.0 ° / a. Example 7 a) Prednisolone 21-dibenzyl phosphate 6.0 g of 21-iodine-1,4-pregnadiene-11 f, 17a-diol-3,20-dione and 6.0 g of silver dibenzyl phosphate are refluxed in 250 ml of acetonitrile for 21/2 hours heated. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is extracted with boiling ethyl acetate. Concentrating the extract to about 200 ml gives 3.98 g of prednisolone-21-dibenzyl phosphate with a temperature of 193 to 194 ° C .; [a] δ = -r 83.5 ° (c-0.9 in CHCl3).

Am", (in Äthanol) = 243 mu.; Ei m = 253,5. Analyse: C"H410sP Berechnet .... C 67,7, H 6,7, P 5,0 °/o; gefunden ..... C 68,3, H 6,9, P 5,3 %.Am ", (in ethanol) = 243 mu .; Ei m = 253.5. Analysis: C" H410sP Calculated .... C 67.7, H 6.7, P 5.0%; found ..... C 68.3, H 6.9, P 5.3%.

b) Prednisolon-21-natriumbenzylphosphat 3,0g Prednisolon-21-dibenzylphosphat und 3,0g Natriumjodid werden in 300m1 Aceton 6 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Durch Abfiltrieren des ausgefallenen Natriumsalzes nach Abkühlen der Suspension erhält man 2,49 g ° Substanz, die beim Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton 1,9 g Prednisolon-21-nätriumbenzylphosphät als Hydrat ergibt: F. -- 236 bis 238° C; [a1200 = -E-88° (c = 0,66 in H20).b) Prednisolone-21-sodium benzyl phosphate 3.0g prednisolone-21-dibenzyl phosphate and 3.0 g of sodium iodide are refluxed for 6 hours in 300 ml of acetone heated. By filtering off the precipitated sodium salt after cooling the suspension 2.49 g of substance are obtained, which 1.9 when recrystallized from aqueous acetone g Prednisolone-21-sodium benzylphosphate as hydrate gives: F. - 236 to 238 ° C; [α1200 = -E-88 ° (c = 0.66 in H2O).

@nax (in H20) = 246,5 mu,; Ei m = 277. . Analyse: C"H3408PNa - H20 Berechnet .... G58,9; H 6,4, P 5,4°/0; "-gefunden ..... C 58,7, H 6,5,"P 5,9Q/o. -c) Prednisolön-21-benzylhydrogenphosphat_ Eine Suspension aus 1,0g dieses Natriumsalzes, 5 ml Wasser und 5 ml 2n-Salzsäure wird zunächst mit 10 ml und dann fünfmal mit je 5 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Nach Waschen mit etwas Wasser werden die vereinigten Extrakte 30 Minuten über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Trocknungsmittel abfiltriert. Man erhält Prednisolon-21-benzylhydrogenphosphat als feste Substanz vom F. = 135 bis 136° C durch Entfernung des Lösungsmittels und Eindampfen einer Lösung des Rückstands in Äther. Wie die Analyse zeigt, liegt die feste Substanz als Hemihydrat vor.@nax (in H20) = 246.5 mu ,; Egg m = 277. Analysis: C "H3408PNa - H20 Calculated .... G58.9; H 6.4, P 5.4 ° / 0;" - found ..... C 58.7, H 6.5, "P 5 , 9Q / o. -C) Prednisolön-21-benzylhydrogenphosphat_ A suspension of 1.0 g of this sodium salt, 5 ml of water and 5 ml of 2N hydrochloric acid is extracted first with 10 ml and then five times with 5 ml of ethyl acetate each time Water, the combined extracts are dried over magnesium sulfate for 30 minutes and filtered off from the drying agent. Prednisolone-21-benzyl hydrogen phosphate is obtained as a solid substance with a melting point of 135 ° to 136 ° C. by removing the solvent and evaporating a solution of the residue in ether shows, the solid substance is present as a hemihydrate.

Analyse: C28 H"08P - 1/2 H20 Berechnet .... S 62,3, H 6,7, P 5,7 gefunden ..... C 62,6, H 7,15, P 5,5/0. Beispiel 8 _ -a) Prednisolon-21-disilberphosphat Eine heiße Lösung von 3,0g Prednisolondinatriumphosphat in 100m1 Methanol wird mit einer heißen Lösung von 1,2g Silbernitrat in 100m1 Methanol vermischt. Die Suspension wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur im Dunkeln stehengelassen, und ,nach Abfiltrieren, Waschen mit Methanol, Trocknen bei 0,1 mm erhält man 2,77g des Disilbersalzes.Analysis: C28 H "08P - 1/2 H20 Calculated .... S 62.3, H 6.7, P 5.7 found ..... C 62.6, H 7.15, P 5.5 Example 8 - a) Prednisolone 21-disilver phosphate A hot solution of 3.0 g of prednisolone disodium phosphate in 100 ml of methanol is mixed with a hot solution of 1.2 g of silver nitrate in 100 ml of methanol and the suspension is left to stand in the dark for 1 hour at room temperature and, after filtering off, washing with methanol and drying at 0.1 mm, 2.77 g of the disilver salt are obtained.

Analyse: C21H2708PAg2 Berechnet .... C 38,5; -H 4;1, P4,7, Ag 33,0 °/o; gefunden ..... C39,0, H4,9, P4,8, Ag 33,8 %. b) Prednisolon-21-diphenacylphosphat 0,5 g Prednisolon-21-disilberphosphat werden mit 0,4 g Phenacylbromid in 50 ml trockenem Acetonitril 8 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand dreimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird -mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels hinterbleibt ein Öl, das bei Zugabe von Benzol kristallisiert und 0,24 g rohes Prednisolon-21-diphenacylphosphat vom F. = 175° C liefert. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man eine reine Probe vom F. = 180 bis 181° C; [a] ö = -I- 92,8° (c = 0,97 in Äthanol) .Analysis: C21H2708PAg2 Calculated .... C 38.5; -H 4; 1, P4.7, Ag 33.0%; found ..... C39.0, H4.9, P4.8, Ag 33.8%. b) Prednisolone-21-diphenacylphosphate 0.5 g of prednisolone-21-disilver phosphate are refluxed with 0.4 g of phenacyl bromide in 50 ml of dry acetonitrile for 8 hours. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is extracted three times with 100 ml of ethyl acetate each time. The extract is washed with sodium bicarbonate solution and dried. After removal of the solvent, an oil remains which crystallizes on addition of benzene and yields 0.24 g of crude prednisolone-21-diphenacyl phosphate with a melting point of 175.degree. Recrystallization from benzene gives a pure sample with a melting point of 180 to 181 ° C; [a] δ = -I- 92.8 ° (c = 0.97 in ethanol).

amax (in Äthanol) = 242 mii; EI 'l = 602. Analyse: C"H4101oP Berechnet .... C65,7, H6,1, P4,60/,; gefunden ..... C65,5, H6,8, P5,10/,. amax (in ethanol) = 242 mii; EI 'l = 602. Analysis: C "H4101oP Calculated .... C65.7, H6.1, P4.60 /,; found ..... C65.5, H6.8, P5.10 / ,.

c) Prednisolon-21-natriumphenacylphosphat 1,09 Prednisolondiphenacylphosphat wird in 100M1 Aceton gelöst und mit 1 g Natriumjodid zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach einer Stunde ist die Umsetzung beendet, und durch Abfiltrieren, Waschen mit Aceton- und Trocknen bei 60°C unter Ö,1 mm erhält man 0,716g Prednisolon-21-natriumphenacylphosphat. Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton. liefert die analysenreine Substanz von nicht bestimmbarem Schmelzpunkt. [a] ö = -E-90° (c = 1,0 in H20) . ., 2max (in H20) = 246,5 m u.; E"' = 453. Analyse: C"H3409PNa - 1,5 H,0 Berechnet .... C 57,3, H 6,1, P 5,1 gefunden ..... C 57, 1, H-6,5, P 5,6°/o.c) Prednisolone-21- sodium phenacylphosphate 1.09 Prednisolone diphenacylphosphate is dissolved in 100M1 acetone and refluxed with 1 g of sodium iodide. The reaction is complete after one hour, and by filtering off, washing with acetone and drying at 60 ° C. under 0.1 mm, 0.716 g of prednisolone-21-sodium phenacyl phosphate is obtained. Recrystallize from aqueous acetone. delivers the analytically pure substance with a melting point that cannot be determined. [a] δ = -E-90 ° (c = 1.0 in H2O). ., 2max (in H20) = 246.5 m u .; E "'= 453. Analysis: C" H3409PNa - 1.5 H, 0 Calculated .... C 57.3, H 6.1, P 5.1 found ..... C 57.1, H- 6.5, P 5.6%.

Beispiel 9 -- a) Hydrocortison-21-di-p-nitrobenzylphosphat 10 g 21-Jod-4-pregnen-11f,17a-diol-3,20-dion und 10 g Silber-di-p-nitrobenzylphosphat werden in 300 ml Acetonitril 3 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt-. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand dreimal mit je 200 ml siedendem Essigsäureäthylester extrahiert und der Extrakt durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wird auf 500 ml eingeengt und abkühlen gelassen. Man erhält zunächst 8,1 g Hydrocortison-21-di-p-nitrobenzylphosphat, und durch eine zweite und dritte Ausbeute erreicht die Gesamtausbeute nach 2stündigem Trocknen bei 90° C und 0,1 mm 8,64 g. Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester liefert Hydrocortison-21-di-p-nitrobenzylphosphat vom F. = 195 bis 198° C,; [a] ö = -f-110° (c = 1,0 in CHC13).Example 9 - a) Hydrocortisone 21-di-p-nitrobenzyl phosphate 10 g of 21-iodo-4-pregnen-11f, 17a-diol-3,20-dione and 10 g of silver di-p-nitrobenzyl phosphate are in 300 ml of acetonitrile for 3 hours heated to boiling under reflux. After removing the solvent in vacuo the residue is extracted three times with 200 ml of boiling ethyl acetate each time and the extract is filtered through kieselguhr. The filtrate is concentrated to 500 ml and let cool. First 8.1 g of hydrocortisone-21-di-p-nitrobenzyl phosphate are obtained, and through a second and third yield, the total yield is reached after 2 hours Dry at 90 ° C and 0.1 mm 8.64 g. Recrystallize from ethyl acetate provides hydrocortisone 21-di-p-nitrobenzyl phosphate with a melting point of 195 to 198 ° C .; [a] δ = -f -110 ° (c = 1.0 in CHCl3).

.Zmax (m Äthanol) = 248,5 mu.; Ei m = 406. .Analyse: C35H41012N2P Berechnet .... C 59,0; H 5,8, N 3,9, P 4,35 °/a; gefunden ..... C 58,5, H 5,5, N 3,9, P 4,3 0/0..Zmax (m ethanol) = 248.5 mu .; Ei m = 406. Analysis: C35H41012N2P Calculated .... C 59.0; H 5.8, N 3.9, P 4.35 ° / a; found ..... C 58.5, H 5.5, N 3.9, P 4.3 0/0.

b) Hydrocortison-21-natrium-p-nitrobenzylphosphat 2,5g Hydrocortison-21-di-p-nitrobenzylphosphat und 2,5 g Natriumjodid werden in 100 ml Acetonitril 6 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird abkühlen gelassen und abfiltriert. Das unlösliche Natriumsalz wird mit Acetonitril gewaschen und 1 Stunde bei 60° C und 0,1 mm getrocknet. Man erhält 1,89 g (90,10/0) rohes Hydrocortison-p-nitrobenzylnatriumphosphat, das nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton die reine Substanz vom F. = 117 bis 119° C (Zers.) liefert; [a]ö = -f-94,8° (c = 1,15 in H20).b) Hydrocortisone 21-sodium p-nitrobenzyl phosphate 2.5 g hydrocortisone 21-di-p-nitrobenzyl phosphate and 2.5 g of sodium iodide are refluxed for 6 hours in 100 ml of acetonitrile heated. The mixture is allowed to cool and filtered off. The insoluble sodium salt is washed with acetonitrile and dried for 1 hour at 60 ° C and 0.1 mm. Man receives 1.89 g (90.10 / 0) of crude hydrocortisone p-nitrobenzyl sodium phosphate, which after recrystallization from aqueous acetone, the pure substance with a temperature of 117 ° to 119 ° Yields C (decomp.); [a] δ = -f-94.8 ° (c = 1.15 in H2O).

Z." (in H20) = 251 m#t; EIL = 323. Analyse: C28H"010NPNa - H20 Berechnet .... C 54,6, H 6,2, N 2,3, P 5,0°/0; gefunden ..... C 54,9, H 6,8, N 2,3, P 5,4°/o. c) Hydrocortison-21-cyclohexylammoniump-nitrobenzylphosphat 2,0g Hydrocortison-21-di-p-nitrobenzylphosphat und 2,0 g Natriumj odid werden in 200 ml Aceton zum Sieden unter Rückfluß 5 Stunden erhitzt. Da sich das Natriumsalz nicht abscheidet, wird das Lösungsmittel im Vakuum vollständig entfernt. Nach Zugabe von 20 ml Wasser und 50 ml Essigsäureäthylester wird die Essigsäureäthylesterschicht abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Schichten werden mit Essigsäureäthylester gewaschen. Nach Entfernung von Spuren gelösten Essigsäureäthylesters aus der wäßrigen Schicht im Vakuum gibt man 2,5 g Cyclohexylaminhydrochlorid zu, wodurch eine schmierige Substanz ausfällt, die nach Erhitzen und Stehenlassen bei O' C über Nacht kristallisiert. Nach Abfiltrieren und Trocknen bei 100°C und 0,1 mm erhält man 1,715 g Hydrocortison-21-cyclohexylammonium-p-nitrobenzylphosphat vom F. = 210° C (Zers.). Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol liefert die analysenreine Probe vom F. = 210 bis 211°C.Z. "(in H20) = 251 m # t; EIL = 323. Analysis: C28H" 010NPNa - H20 Calculated .... C 54.6, H 6.2, N 2.3, P 5.0 ° / 0; found ..... C 54.9, H 6.8, N 2.3, P 5.4%. c) Hydrocortisone-21-cyclohexylammonium-p-nitrobenzyl phosphate 2.0 g of hydrocortisone-21-di-p-nitrobenzyl phosphate and 2.0 g of sodium iodide are refluxed in 200 ml of acetone for 5 hours. Since the sodium salt does not separate out, the solvent is completely removed in vacuo. After adding 20 ml of water and 50 ml of ethyl acetate, the ethyl acetate layer is separated off and washed twice with water. The combined aqueous layers are washed with ethyl acetate. After traces of dissolved ethyl acetate have been removed from the aqueous layer in vacuo, 2.5 g of cyclohexylamine hydrochloride are added, as a result of which a greasy substance precipitates which, after heating and standing at 0 ° C. overnight, crystallizes. After filtering off and drying at 100 ° C. and 0.1 mm, 1.715 g of hydrocortisone-21-cyclohexylammonium p-nitrobenzyl phosphate with a melting point of 210 ° C. (decomp.) Are obtained. Recrystallization from aqueous methanol gives the analytically pure sample with a temperature of 210 to 211 ° C.

@#max (in Äthanol) = 244 m[,; Ei m = 308, aschuater = 270 m--- Ei m = 176,5. Analyse: C34H49010N2P Berechnet .... C 60,3, H 7,3, N 4,15, P 4,60/0; gefunden ..... C 59,9, H 7,55, N 4,0, P 4,2 Beispiel 10 a) Prednisolon-21-di-p-nitrobenzylphosphat 10g 21-Jod-1,4-pregnadien-liß,17a-diol-3,20-dion werden mit 10g Silber-di-p-nitrobenzylphosphat in 500 ml Acetonitril 61/2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand sechsmal mit je 500m1 siedendem Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird durch Kieselgur filtriert und auf 200m1 eingeengt. Man erhält 7,3 g kristallines Prednisolon-21-di p-nitrobenzylphosphat vom F. = 205 bis 208°C. Umkristallisieren aus Alkohol liefert die reine Substanz vom F. = 216°C; [a]ö = +89,5' (c = 1,24 in CHC13). @max (in Äthanol) = 255,5 m#L; E'% = 483.@ # max (in ethanol) = 244 m [,; Ei m = 308, aschuater = 270 m --- Ei m = 176.5. Analysis: C34H49010N2P Calculated .... C 60.3, H 7.3, N 4.15, P 4.60 / 0; found ..... C 59.9, H 7.55, N 4.0, P 4.2 Example 10 a) Prednisolone 21-di-p-nitrobenzyl phosphate 10g 21-iodine-1,4-pregnadiene-left , 17a-diol-3,20-dione are refluxed for 61/2 hours with 10 g of silver di-p-nitrobenzyl phosphate in 500 ml of acetonitrile. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is extracted six times with 500 ml of boiling ethyl acetate each time. The extract is filtered through kieselguhr and concentrated to 200 ml. 7.3 g of crystalline prednisolone-21-di p-nitrobenzyl phosphate with a melting point of 205 to 208 ° C. are obtained. Recrystallization from alcohol gives the pure substance with a melting point of 216 ° C; [a] δ = +89.5 '(c = 1.24 in CHCl3). @max (in ethanol) = 255.5 m # L; E '% = 483.

Analyse: C"H"012N2P Berechnet .... C 59,2, H 5,5, N 3,9, P 4,40/0; gefunden ..... C 59,4, H 5,8, N 3,7, P 4,5 0/0. b) Prednisolon-21-natrium-p-nitrobenzylphosphat 5 g Prednisolon-21-di-p-nitrobenzylphosphat werden mit 5 g Natriumjodid in 500 ml Acetonitril 51/2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und das Natriumsalz abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und bei 60°C unter 0,1 mm getrocknet. Man erhält 3,7 g Substanz, die beim Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton 2,25 g Prednisolon-21-natriump-nitrobenzylphosphat vom F. = 218 bis 221°C liefert; [a] ö = -f-72,5° (c = 2,95 in. H20).Analysis: C "H" 012N2P Calculated .... C 59.2, H 5.5, N 3.9, P 4.40 / 0; found ..... C 59.4, H 5.8, N 3.7, P 4.5 0/0. b) Prednisolone-21-sodium-p-nitrobenzyl phosphate 5 g of prednisolone-21-di-p-nitrobenzyl phosphate are refluxed with 5 g of sodium iodide in 500 ml of acetonitrile for 51/2 hours. The mixture is cooled and the sodium salt is filtered off, washed with acetonitrile and dried at 60 ° C. under 0.1 mm. 3.7 g of substance are obtained which, on recrystallization from aqueous acetone, give 2.25 g of prednisolone-21-sodium-p-nitrobenzyl phosphate with a melting point of 218 to 221 ° C .; [a] δ = -f-72.5 ° (c = 2.95 in. H20).

@max (i. H20) 259,5 m#t; E'"%. = 336. Analyse: C28I-I"010NPNa - H20 Berechnet .... C 54,7, H 5,7, N 2,3, P 5,0 gefunden ..... C 54,8, H 6,0, N 2,3, P 5,6 0/0. c) Prednisolon-21-cyclohexylammoniump-nitrobenzylphosphat Zu einer Suspension von 0,5g Prednisolon-21-dip-nitrophenylphosphat in 5 ml Dioxan gibt man innerhalb einer Minute unter Rühren 0,77m1 1,9 n-wäßriges Lithiumhydroxyd und versetzt dann mit 1,5 ml Wasser. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch homogen, und nach 2 Stunden gibt man ein gleiches Volumen Wasser zu. Der pH-Wert der Lösung wird durch Versetzen mit Zeo-Karb 225 (H+-Form) auf 4 gebracht. Das Dioxan wird im Vakuum entfernt und der wäßrige Rückstand so lange mit Äther extrahiert, bis die Extrakte kein p-Nitrophenol mehr enthalten. Nach Zugabe von 1,0 g Cyclohexylaminhydrochlorid zu der wäßrigen Schicht wird die gebildete Suspension mit 30, 10 und 5 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden mit etwas Wasser gewaschen, und beim Einengen der feuchten Essigsäureäthylesterlösung scheidet sich kristallines Prednisolon-21-cyclohexyla.mmonium-p-nitrophenylphosphat ab. Man erhält 131 mg Substanz vom F. =198°C; AMax (iii Äthanol) = 242 m#L, E'% = 253.@max (i.H20) 259.5 m # t; E '"%. = 336. Analysis: C28I-I" 010NPNa - H20 Calculated .... C 54.7, H 5.7, N 2.3, P 5.0 found ..... C 54, 8, H 6.0, N 2.3, P 5.6 0/0. c) Prednisolone-21-cyclohexylammoniump-nitrobenzylphosphate To a suspension of 0.5g prednisolone-21-dip-nitrophenylphosphate in 5 ml of dioxane, 0.77m1 of 1.9N aqueous lithium hydroxide is added within one minute while stirring, and then 1, 5 ml of water. After one hour the reaction mixture becomes homogeneous, and after 2 hours an equal volume of water is added. The pH of the solution is brought to 4 by adding Zeo-Karb 225 (H + form). The dioxane is removed in vacuo and the aqueous residue is extracted with ether until the extracts no longer contain any p-nitrophenol. After adding 1.0 g of cyclohexylamine hydrochloride to the aqueous layer, the suspension formed is extracted with 30, 10 and 5 ml of ethyl acetate. The extracts are washed with a little water, and when the moist ethyl acetate solution is concentrated, crystalline prednisolone-21-cyclohexyla.mmonium-p-nitrophenylphosphate separates out. 131 mg of substance are obtained with a melting point of 198 ° C .; AMax (iii ethanol) = 242 m # L, E '% = 253.

Beispiel 11 a) Prednisolon-di-p-brombenzylphosphat Eine Lösung von 1,0g 21-Jod-1,4-pregnadien-11ß, 17a-diol-3,20-dion in 100 ml Acetonitril wird mit 1,25 g Silber-di-p brombenzylphosphat 28 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wird durch Kieselgur filtriert und auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt. Nach dem Abkühlen erhält man 0,81 g Prednisolon-21-di-p-brombenzylphosphat, das beim Umkristallisieren aus Alkohol das reine Material liefert. F. = 186 bis 187°C; [a]ö = -f-80,5° (c = 1,18 in Äthanol).Example 11 a) Prednisolone di-p-bromobenzyl phosphate A solution of 1.0 g of 21-iodo-1,4-pregnadiene-11ß, 17a-diol-3,20-dione in 100 ml of acetonitrile is mixed with 1.25 g of silver di-p bromobenzyl phosphate heated to reflux for 28 hours. The hot solution is filtered through kieselguhr and concentrated to half its volume. After cooling, 0.81 g of prednisolone 21-di-p-bromobenzyl phosphate is obtained, which when recrystallized from alcohol gives the pure material. M.p. 186 to 187 ° C; [a] δ = -f-80.5 ° (c = 1.18 in ethanol).

Amax (in Äthanol) = 227 m#t, El % = 448; 238,5 m#t, El lt = 238.Amax (in ethanol) = 227 m # t, El% = 448; 238.5 m # t, El lt = 238.

Analyse: C36H3908PBr2 Berechnet .... C54,0, H5,0, Br 20,5, P4,0"[,; gefunden ..... C54,4, H5,1, Br 20,7, P3,60/0. b) Prednisolon-21-di-p-brombenzylphosphat 2 g Prednisolon-21-di-silberphosphat werden mit 1,7 g p-Brombenzylbromid in 100m1 Acetonitril 24 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Acetonitril wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand fünfmal mit je 100m1 siedendem Essigsäureäthylester extrahiert. Nach dem Filtrieren durch Kieselgur wird der Extrakt im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Waschen mit Petroläther (Siedebereich 40 bis 60°C) erhält man 1,23 g Prednisolon-21-di-p-brombenzylphosphat in Form eines Pulvers, das, wie unter a) beschrieben, aus Alkohol umkristallisiert wird.Analysis: C36H3908PBr2 Calculated .... C54.0, H5.0, Br 20.5, P4.0 "[,; found ..... C54.4, H5.1, Br 20.7, P3.60 / 0. b) Prednisolone-21-di-p-bromobenzyl phosphate 2 g of prednisolone-21-di-silver phosphate are refluxed with 1.7 g of p-bromobenzyl bromide in 100 ml of acetonitrile for 24 hours After filtering through kieselguhr, the extract is evaporated to dryness in vacuo, washing with petroleum ether (boiling range 40 to 60 ° C.) gives 1.23 g of prednisolone-21-di-p bromobenzyl phosphate in the form of a powder which, as described under a), is recrystallized from alcohol.

c) Prednisolon-21-natrium-p-brombenzylphosphat Eine Lösung von 2,5g Prednisolon-21-di-p-brombenzylphosphat in 250 ml Aceton wird mit 2,5 g Natriumjodid versetzt und 4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen des Gemisches, Abfiltrieren, Waschen mit Aceton und 1stündigem Trocknen bei 60°C unter 0,1 mm erhält man 1,82 g (89,80/0) des Natriumsalzes, das beim Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton die reine Substanz liefert. Ausbeute 1,125 g; F. = 243°C (Zers.) ; [a]-"' = -I-75,6° (c = 0,82 in Äthanol).c) Prednisolone-21-sodium-p-bromobenzyl phosphate A solution of 2.5g Prednisolone 21-di-p-bromobenzyl phosphate in 250 ml of acetone is mixed with 2.5 g of sodium iodide added and heated to boiling under reflux for 4 hours. After the mixture has cooled down, Filter off, wash with acetone and dry for 1 hour at 60 ° C under 0.1 mm one 1.82 g (89.80 / 0) of the sodium salt, which on recrystallization from aqueous Acetone delivers the pure substance. Yield 1.125 g; M.p. = 243 ° C (dec.); [a] - "' = -I-75.6 ° (c = 0.82 in ethanol).

;n" (in H20) = 244,5 m#t, E1'%,. = 261, und 228 m#t, Ei'! = 314.; n "(in H20) = 244.5 m # t, E1 '%,. = 261, and 228 m # t, Ei'! = 314.

Analyse: C"H"03BrPNa - H20 Berechnet .... C 51,8, H 5,4, Br 12,3, P 4,8%; gefunden ..... C 51,8, H 5,5, Br 12,2, PS, 10/0. Beispiel 12 a) Dibenzyl-o-methoxyphenylphosphat Innerhalb 10 Minuten gibt man eine eiskalte Lösung von etwa -8,5 g Dibenzylphosphorsäurechlorid in 80 ml Tetrachlorkohlenstoff zu 5,1 g trockenem gepulvertem Kalium-o-methoxyphenolat, das in einem Eisbad gekühlt wird. Das Gemisch wird 6 Stunden bei O' C gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Nach Schütteln mit wäßrigem Natriumcarbonat und Wasser wird es über Magnesiumsulfat getrocknet, und durch Entfernung des Lösungsmittels zuletzt bei 100°C unter 0,5 mm erhält man 10,2 g rohes Dibenzyl-o-methoxyphenylphosphat in Form eines gelben Öls.Analysis: C "H" 03BrPNa - H20 Calculated .... C 51.8, H 5.4, Br 12.3, P 4.8%; found ..... C 51.8, H 5.5, Br 12.2, P S, 10/0. Example 12 a) Dibenzyl-o-methoxyphenyl phosphate An ice-cold solution of about -8.5 g of dibenzylphosphoric acid chloride in 80 ml of carbon tetrachloride is added to 5.1 g of dry, powdered potassium o-methoxyphenolate, which is cooled in an ice bath. The mixture is stirred for 6 hours at O 'C and then allowed to stand overnight. After shaking with aqueous sodium carbonate and water, it is dried over magnesium sulfate, and finally by removing the solvent at 100 ° C. below 0.5 mm, 10.2 g of crude dibenzyl-o-methoxyphenyl phosphate are obtained in the form of a yellow oil.

b) Natriumbenzyl-o-methoxyphenylphosphat 10,2 g rohes Dibenzyl-o-methoxyphenylphosphat wird in 100 ml Aceton mit 5 g Natriumjodid 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Die sich abscheidende feste Substanz wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ein Teil der erhaltenen 6,8 g Festsubstanz wird in Wasser gelöst und mit Aceton gefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet und liefert Natriumbenzyl-o-methoxyphenylphosphat als weißes Pulver vom F. = 260°C.b) Sodium benzyl-o-methoxyphenyl phosphate 10.2 g of crude dibenzyl-o-methoxyphenyl phosphate is refluxed for 1 hour in 100 ml of acetone with 5 g of sodium iodide. The solid substance which separates out is filtered off, washed with acetone and dried. Part of the 6.8 g of solid substance obtained is dissolved in water and like with acetone. The precipitate is filtered off, washed with acetone and dried and provides sodium benzyl-o-methoxyphenyl phosphate as a white powder from F. = 260 ° C.

Analyse: C14H1405PNa Berechnet .... P 9,8%; gefunden ..... P 9,60%.Analysis: C14H1405PNa Calculated .... P 9.8%; found ..... P 9.60%.

c) Silberbenzyl-o-methoxyphenylphosphat Eine Lösung von 5 g rohem Natriumbenzyl-o-methoxyphenylphosphat in einer kleinen Menge Wasser wird mit einer Lösung von 2,8 g Silbernitrat in Wasser versetzt. Das sofort ausfallende Silbersalz wird abfiltriert und mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und getrocknet. Ein Teil der erhaltenen 6 g Substanz wird aus Wasser kristallisiert und liefert Silberbenzyl-o-methoxyphenylphosphat als Nadeln vom F. = 165 bis 166°C.c) Silver benzyl o-methoxyphenyl phosphate A solution of 5 g of crude Sodium benzyl o-methoxyphenyl phosphate in a small amount of water is mixed with a A solution of 2.8 g of silver nitrate in water was added. The immediately precipitating silver salt is filtered off and washed with a small amount of water and dried. A Part of the 6 g of substance obtained is crystallized from water and yields silver benzyl-o-methoxyphenyl phosphate as needles with a temperature of 165 to 166 ° C.

Analyse: C14 HI, 05PAg - H20 Berechnet .... C 40, 1, H 3,80%; gefunden ..... C 40,1, H 3,6%.Analysis: C14 HI.05PAg - H20 Calculated .... C 40.1, H 3.80%; found ..... C 40.1, H 3.6%.

d) Prednisolon-21-benzyl-o-methoxyphenylphosphat 5 g Silberbenzyl-o-methoxyphenylphosphat in 250 ml Acetonitril werden mit 5 g 21-Jod-1,4-pregnadien-llß, 17a-diol-3,20-dion 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit 2n-Salpetersäure, 2n-Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, abfiltriert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man 6,6g des rohen Triesters. Ein Teil der festen Substanz wird mit Äthanol und Aktivkohle gekocht, und der nach Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand liefert beim Kristallisieren aus wäßrigem Aceton Prednisolon-21-benzyl-o-methoxyphenylphosphat als Nadeln vom F. = 135°C; [a]-D' = -I-75° (CHCl3).d) Prednisolone 21-benzyl-o-methoxyphenyl phosphate 5 g of silver benzyl-o-methoxyphenyl phosphate in 250 ml of acetonitrile are mixed with 5 g of 21-iodine-1,4-pregnadiene-11ß, 17a-diol-3,20-dione Heated to reflux for 1 hour. The solution is evaporated to dryness and the residue is extracted with chloroform. The chloroform solution is mixed with 2N nitric acid, Washed 2N sodium carbonate and water, filtered off and dried over magnesium sulfate. Evaporation under reduced pressure gives 6.6 g of the crude triester. A Part of the solid substance is boiled with ethanol and activated charcoal, and that after filtering and evaporation of the solvent gives residue on crystallization from aqueous acetone prednisolone 21-benzyl-o-methoxyphenyl phosphate as needles from Mp = 135 ° C; [a] -D '= -I-75 ° (CHCl3).

.lmax (in Äthanol) = 242 m#t; E, "m = 229. Analyse: C"H"09P Berechnet .... P 4,90/0; gefunden ..... P 4,3 0%..lmax (in ethanol) = 242 m # t; E, "m = 229. Analysis: C" H "09P Calculated .... P 4.90 / 0; found ..... P 4.3 0%.

e) Prednisolon-21-natrium-o-methoxyphenylphosphat 4,38g rohes Prednisolon-21-benzyl-o-methoxyphenylphosphat wird in 250 ml Aceton mit 4,5 g Natriumjodid 21/z Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und dann bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Nach Abfiltrieren des Niederschlags, Waschen mit Aceton und Trocknen erhält man 1,21 g Substanz vom F. = 185 bis 195°C, die beim Kristallisieren aus Methanol-Methyläthylketon-Benzol Prednisolon-21-natrium-o-methoxyphenylphosphat als Dihydrat vom F. = 194 bis 196'C und [a]" = -f-84,3° liefert.e) Prednisolone-21-sodium-o-methoxyphenylphosphate 4.38g raw prednisolone-21-benzyl-o-methoxyphenylphosphate is boiled under reflux in 250 ml of acetone with 4.5 g of sodium iodide for 21/2 hours heated and then left to stand at room temperature overnight. After filtering off of the precipitate, washing with acetone and drying, 1.21 g of substance is obtained from F. = 185 to 195 ° C, the crystallization from methanol-methyl ethyl ketone-benzene Prednisolone-21-sodium-o-methoxyphenyl phosphate as dihydrate from F. = 194 to 196'C and [a] ″ = -f-84.3 °.

Am, = 246,5, E12- = 256; A,",i" = 229,5, E12- = 188. Analyse: C"H3409PNa - 211,0 Berechnet .... C 55,6, H 6,3, P 5,10/0; gefunden . . . C 55,0, H 6,5, P 5,550/0. Beispiel 13 a) Dibenzyl-p-methoxyphenylphosphat 10,2 g Kalium-p-methoxyphenolat werden mit etwa 17 g Dibenzylphosphorsäurechlorid in der im Beispiel 12, a) für die o-Methoxyverbindung beschriebenen Weise kondensiert. Man erhält 19,85 g des Triesters in Form eines gelben Öls. Am, = 246.5, E12- = 256; A, ", i" = 229.5, E12- = 188. Analysis: C "H3409PNa - 211.0 Calculated .... C 55.6, H 6.3, P 5.10 / 0; found. C 55.0, H 6.5, P 5.550 / 0. Example 13 a) Dibenzyl p-methoxyphenyl phosphate 10.2 g of potassium p-methoxyphenolate are mixed with about 17 g of dibenzylphosphoric acid chloride in the method described in Example 12, a) for the The o-methoxy compound is condensed in the manner described, giving 19.85 g of the triester in the form of a yellow oil.

b) Natriumbenzyl-p-methoxyphenylphosphat 19,85 g rohes Dibenzyl-p-methoxyphenylphosphat werden in 200 ml Aceton, das 10 g Natriumjodid enthält, 3 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wird das Natriumbenzyl-p-methoxyphenylphosphat in der für die o-Methoxyverbindung im Beispiel 12, b) beschriebenen Weise isoliert. Man erhält 11,12 g eines weißen Pulvers vom F. = 240°C (Zers.).b) Sodium benzyl p-methoxyphenyl phosphate 19.85 g of crude dibenzyl p-methoxyphenyl phosphate are boiled for 3 hours in 200 ml of acetone containing 10 g of sodium iodide Heated to reflux. After standing overnight at room temperature, the sodium benzyl p-methoxyphenyl phosphate becomes isolated in the manner described for the o-methoxy compound in Example 12, b). 11.12 g of a white powder with a melting point of 240 ° C. (decomp.) Are obtained.

Analyse: C14H1405PNa - H20 Berechnet .... P 9,3 0/0; gefunden ..... P 9,10/0.Analysis: C14H1405PNa - H20 Calculated .... P 9.3 0/0; found ..... P 9.10 / 0.

c) Silberbenzyl-p-methoxyphenylphosphat 6 g Silbernitrat in Wasser werden zu einer wäßrigen Lösung von 10,88 g Natriumbenzyl-p-methoxyphenylphosphat gegeben. Der weiße Niederschlag wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Kristallisation dieser Festsubstanz aus Wasser erhält man das Silberbenzyl-p-methoxyphenylphosphat als Nadeln vom F. = 166 bis 167°C.c) Silver benzyl p-methoxyphenyl phosphate 6 g of silver nitrate in water become an aqueous solution of 10.88 g of sodium benzyl p-methoxyphenyl phosphate given. The white precipitate is filtered off with a small amount of water washed and dried. This solid substance is obtained by crystallization from water the silver benzyl p-methoxyphenyl phosphate as needles with a temperature of 166 to 167 ° C.

Analyse: C14H1405PAg Berechnet .... C 41,9, H 3,5 0/0; gefunden ..... C 42,2, H 3,5 0/0.Analysis: C14H1405PAg Calculated .... C 41.9, H 3.5 0/0; found ..... C 42.2, H 3.5 0/0.

d) Prednisolon-21-benzyl-p-methoxyphenylphosphat 7 g Silberbenzyl-p-methoxyphenylphosphat und 7 g 21-Jod-1,4-pregnadien-11ß,17a-diol-3,20-dion werden in 350 ml Dioxan 2 Stunden auf 70°C erwärmt. Die Lösung wird braun, und Silberjodid fällt aus. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt mit 2n-Salpetersäure, wäßrigem N atriumcarbonat und )Ä'asser gewaschen, abfiltriert und über bZagnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum hinterbleiben 7,8 g einer gelben Festsubstanz. Die Kristallisation aus wäßrigem Aceton liefert 4,24 g Prednisolon-21-benzylp-methoxyphenylphosphat als hydratisierte Nadeln vom F. = 167 bis 169°C und f aö = -L,82' (in C H C13) .d) Prednisolone-21-benzyl-p-methoxyphenyl phosphate 7 g of silver benzyl-p-methoxyphenyl phosphate and 7 g of 21-iodine-1,4-pregnadiene-11β, 17a-diol-3,20-dione are in 350 ml of dioxane heated to 70 ° C. for 2 hours. The solution turns brown and silver iodide falls the end. After evaporation of the solvent, the residue is extracted with chloroform and the chloroform extract with 2N nitric acid, aqueous sodium carbonate and) Ä'asser washed, filtered off and dried over magnesium sulfate. By removing the The solvent in vacuo leaves 7.8 g of a yellow solid substance. The crystallization from aqueous acetone gives 4.24 g of prednisolone 21-benzylp-methoxyphenyl phosphate as hydrated needles with a temperature of 167 to 169 ° C and faö = -L, 82 '(in C H C13).

Analyse: C35H410sP ' H20 Berechnet .... C 64,2, H 6,6, P 4,70/0; gefunden ..... C 64,7, H 6,8, P 4,600.Analysis: C35H410sP 'H20 Calculated .... C 64.2, H 6.6, P 4.70 / 0; found ..... C 64.7, H 6.8, P 4.600.

e) Prednisolon 21-cyclohexylammoniump-methoxyphenylphosphat 3,0 g Prednisolon-21-benzyl-p-methoxyphenylphosphat und 3,0 g Natriumjodid werden in 150 ml- Aceton 3 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird 1 Tag bei Zimmertemperatur stehengelassen, und nach dem Abfiltrieren und Waschen mit Aceton erhält man 1,8 g des rohen Natriumsalzes vom F. = 191 bis 197°C.e) Prednisolone 21-cyclohexylammonium p-methoxyphenyl phosphate 3.0 g Prednisolone 21-benzyl-p-methoxyphenyl phosphate and 3.0 g of sodium iodide are used in 150 ml acetone heated to boiling under reflux for 3 hours. The mixture is used for 1 day Left to stand at room temperature, and after filtering off and washing with acetone 1.8 g of the crude sodium salt with a temperature of 191 to 197 ° C. are obtained.

Eine auf etwa 80°C erwärmte Lösung von 1,5 g des rohen Natriumsalzes in 20 ml Wasser wird mit einer Lösung von 1,5 g Cyclohexylaminhydrochlorid in 10 ml Wasser versetzt. Die abgekühlte Suspension wird abfiltriert, wodurch man 1,22 g kristallines Produkt erhält, daß beim Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol 0,94 g Prednisolon-21-cyclohexylammonium-p-methoxyphenylphosphat vom F. = 224 bis 226°C (Zers.) liefert.A heated to about 80 ° C solution of 1.5 g of the crude sodium salt in 20 ml of water is mixed with a solution of 1.5 g of cyclohexylamine hydrochloride in 10 ml of water are added. The cooled suspension is filtered off, whereby 1.22 g of crystalline product is obtained that on recrystallization from aqueous ethanol 0.94 g prednisolone-21-cyclohexylammonium-p-methoxyphenyl phosphate with a temperature of 224 to 226 ° C (Decomp.) Delivers.

4"x (in Äthanol) = 242 mp,, EI % = 242; 225 m#t, Ei m = 277.4 "x (in ethanol) = 242 mp ,, EI% = 242; 225 m # t, Ei m = 277.

Analyse: C"H"09N P Berechnet .... C 63,2, H 7,5, N 2,2, P 4,80/0; gefunden ..... C 63,0, H 7,9, N 1,95, P 5,0 0/0.Analysis: C "H" 09N P Calculated .... C 63.2, H 7.5, N 2.2, P 4.80 / 0; Found ..... C 63.0, H 7.9, N 1.95, P 5.0 0/0.

f) Prednisolon 21-natrium-p-methoxyphenylphosphat 742 mg Prednisoion-21-cyclohexylammonium-p-methoxyphenylphosphat werden in 16 ml Äthanol und 4 ml Wässer durch eine Säule aus überschüssigem »Zeo-Karb 225« (H--Form)-geleitet, und die Elution mit wäßrigem Alkohol wird so lange geführt, bis das Eluat nicht mehr sauer ist. Das Eluat wird bis zum- Äquivalenzpunkt (pg 5,6) mit- 2n-Natriumhydroxyd (0,57 ml) titriert, und nach Abdestillieren des Lösungsmittels- im Vakuum hinterbleiben als Rückstand 580 mg- Prednisolon-21-natrium-p-methoxyphenylphosphat vorn F. _ = 195 bis 199° C.f) Prednisolone 21-sodium-p-methoxyphenylphosphate 742 mg prednisoion-21-cyclohexylammonium-p-methoxyphenylphosphate are in 16 ml of ethanol and 4 ml of water through a column of excess »Zeo-Carb 225 "(H - form) -directed, and the elution with aqueous alcohol is continued for so long until the eluate is no longer acidic. The eluate is up to the equivalence point (pg 5.6) titrated with 2N sodium hydroxide (0.57 ml), and after distilling off the solvent 580 mg of prednisolone-21-sodium-p-methoxyphenylphosphate remain as residue in vacuo front F. _ = 195 to 199 ° C.

Analyse: C28H3400PNa Berechnet .... P 5,45 0/0; gefunden ..... P 5,6 0/0.Analysis: C28H3400PNa Calculated .... P 5.45 0/0; found ..... P 5.6 0/0.

Beispiel 14 a) Silberbenzyl-p-nitrophenylphosphat 2,0 g Benzyl-di-(p-nitrophenyl)-phosphat werden in 25 ml Acetonitril mit 14 ml wäßrigem N-Lithiumhydroxyd und danach mit 14 ml Wasser versetzt. Die ausgefallene feste Substanz geht bei 30minütigem Rühren bei Zimmertemperatur wieder in Lösung, wonach die homogene Lösung durch Zugabe von »Zeo-Karb 225« (H-Form) auf p$ 4 eingestellt wird. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum auf 20 ml eingeengt. Die Lösung wird mit Äther bis zur vollständigen Entfernung des p-Nitrophenols aus der wäßrigen Schicht extrahiert, und die wäßrige Schicht wird mit den Waschwässern des Ätherextrakts vereinigt. Ein Teil -(43 ml)- der wäßrigen Lösung (53 ml) wird erwärmt und mit 3,0 g Silbernitrat versetzt. Es entsteht ein kristalliner Niederschlag (1,05 g) von Silberbenzyl-p-nitröphenylphosphat vom F. = 168°C; Z..ttx (in H20) = 289 m#t; Ei% = 230. -b) Prednisolon-91-benzyl-p-nitrophenylphosphat 3,0 g 21-Jod-1,4-pregnadien-11ß,17a-diol-3,20-dion und 4,5 g Silberbenzyl-p-nitrophenylphosphatwerden in 100m1 Acetonitril 5 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel «,rird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit verdünnter Salpetersäure, Wasser, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels aus der getrockneten Lösung hinterbleiben 3,2 g des rohen Triesters in Form einer schaumigen Substanz.Example 14 a) Silver benzyl p-nitrophenyl phosphate 2.0 g of benzyl di (p-nitrophenyl) phosphate are in 25 ml of acetonitrile with 14 ml of aqueous N-lithium hydroxide and then with 14 ml of water are added. The precipitated solid substance leaves with stirring for 30 minutes in solution again at room temperature, after which the homogeneous solution by adding "Zeo-Karb 225" (H-shape) is set to p $ 4. The resin is filtered off and the filtrate was concentrated to 20 ml in vacuo. The solution is made with ether until complete Removal of the p-nitrophenol extracted from the aqueous layer, and the aqueous Layer is combined with the washing waters of the ether extract. One part - (43 ml) - the aqueous solution (53 ml) is heated, and 3.0 g of silver nitrate are added. It a crystalline precipitate (1.05 g) of silver benzyl p-nitrophenyl phosphate is formed on m.p. = 168 ° C; Z..ttx (in H20) = 289 m # t; Egg% = 230. -b) Prednisolone 91-benzyl-p-nitrophenyl phosphate 3.0 g of 21-iodo-1,4-pregnadiene-11β, 17a-diol-3,20-dione and 4.5 g of silver benzyl p-nitrophenyl phosphate are obtained heated to boiling under reflux in 100 ml acetonitrile for 5 hours. The solvent «, R is removed under reduced pressure and the residue extracted with chloroform. The chloroform extract is diluted with nitric acid, water, aqueous sodium hydrogen carbonate and washed water. After removing the solvent from the dried solution 3.2 g of the raw Trieste remain in the form of a foamy substance.

c) Prednisolon-21-cyclohexylammoniump-nitrophenylphosphat 3,0 g rohes Prednisolon-21-benzyl-p-nitrophenylphosphat und 6,0 g Cyclohexylammoniumjodid werden in 150 ml Aceton 4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 40 ml Wasser und 100 ml Äther geschüttelt. Die ätherische Schicht wird von der wäßrigen Suspension getrennt und die wäßrige Suspension viermal mit Äther gewaschen. Die Suspension wird dreimal mit j e 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert und der Extrakt mit ein wenig Wasser gewaschen. Durch Entfernung des Lösungsmittels aus dem feuchten Extrakt hinterbleiben 1,34 g eines festen Rückstandes, der aus feuchtem Essigsäureäthylester kristallisiert werden kann und das Prednisolon-21-cyclohexylammonium-p-nitrophenylphosphat vom F. = 224°C (Zers.) liefert.c) Prednisolone 21-cyclohexylammonium p-nitrophenyl phosphate 3.0 g crude Prednisolone 21-benzyl-p-nitrophenyl phosphate and 6.0 g of cyclohexylammonium iodide heated to boiling under reflux in 150 ml of acetone for 4 hours. The solvent is evaporated in vacuo and the residue is shaken with 40 ml of water and 100 ml of ether. The ethereal layer is separated from the aqueous suspension and the aqueous one Suspension washed four times with ether. The suspension is added three times with 50 ml each Ethyl acetate extracted and the extract washed with a little water. Removal of the solvent from the moist extract leaves 1.34 g of a solid residue which crystallizes from moist ethyl acetate can be and the prednisolone-21-cyclohexylammonium-p-nitrophenylphosphate from F. = 224 ° C (dec.) Delivers.

@n,ax (in Äthanol) = 241 m#t, E' Q = 258; 226 m[-,, Ei m = 250; ).s@husteT = 290 mp.; E112. = 164.@ n, ax (in ethanol) = 241 m # t, E ' Q = 258; 226 m [- ,, egg m = 250; ) .s @ husteT = 290 mp .; E112. = 164.

Analyse: C33H4501oN2P Berechnet .... C 60,0, H 6,9, N 4,3, P 4,7"/,; gefunden ..... C 60,0, H 7,2, N 4,2, P 4,9 0/0.Analysis: C33H4501oN2P Calculated .... C 60.0, H 6.9, N 4.3, P 4.7 "/,; found ..... C 60.0, H 7.2, N 4, 2, P 4.9 0/0.

- - d) Prednisolon-21-natrium-p-nitrophenylphosphat 200 mg Predriisolon-21-cycloliexylammonium-p-nitro= phenylphosphat in 3 ml Wasser und 12 ml . Äthanol werden durch eine Säule von überschüssigem »Zeo-Karb 225« (H+-Form) geleitet, und die Elution wird so lange geführt, bis das Eluat nicht mehr sauer ist. Das Eluat wird bis zum Äquivalenzpunkt mit 0,1 n-N atriumhydroxyd (3,0 m1) titriert, und durch Eindampfen zur Trockne zum Schluß mit Benzol .erhält man 165 mg des Natriumsalzes als wasserlösliches Pulver.- - d) Prednisolone-21-sodium-p-nitrophenylphosphate 200 mg Predriisolon-21-cycloliexylammonium-p-nitro = phenyl phosphate in 3 ml of water and 12 ml. Ethanol will be passed through a column of excess »Zeo-Karb 225« (H + form) and the elution continues until the Eluate is no longer acidic. The eluate is treated with 0.1 n-N atrium hydroxide up to the equivalence point (3.0 ml) titrated, and finally obtained by evaporation to dryness with benzene one 165 mg of the sodium salt as a water-soluble powder.

Beispiel 15 a) Pregnan-21-ol-3,20-dion-21-dibenzylphosphat 5,06g 21-Jod-pregnan-3,20-dion und 4,95 g- Silberdibenzylphosphat werden in 350 ml Acetonitril 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt: Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck hinterbleiben 6,97 g des rohen 21-Dibenzylphosphats in Form einer schmierigen Substanz.Example 15 a) Pregnan-21-ol-3,20-dione-21-dibenzyl phosphate 5.06g of 21-iodo-pregnan-3,20-dione and 4.95 g of silver dibenzyl phosphate are boiled in 350 ml of acetonitrile for 1 hour heated under reflux: the solvent is removed under reduced pressure and the residue is extracted with chloroform. The chloroform extract is with aqueous Washed sodium bicarbonate and water and dried over sodium sulfate. By Removal of the solvent under reduced pressure leaves 6.97 g of des crude 21-dibenzyl phosphate in the form of a greasy substance.

b) Pregnan-21-ol-3,20-dion 21-benzylhydrogenphosphat 6,97 g rohes Pregnan-21-ol-3,20-dion-21-dibenzylphosphat und 4,16 g Natriumjodid werden in 300 ml Aceton 51/2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 200 ml Wasser geschüttelt. Die Suspension wird dreimal mit je 70 ml Äther extrahiert, und die ätherischen Extrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Schichten werden mit 2n-Salzsäure bis p$1,5 angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser und wäßrigem Natriumthiosulfat gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Beim Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck aus der getrockneten Lösung hinterbleiben 4,68 g Pregnan-21-ol-3,20-dion-21-benzylhydrogenphosphat als eine schmierige Substanz. Eine ähnliche Probe zeigt die berechneten Analysenwerte.b) Pregnan-21-ol-3,20-dione 21-benzyl hydrogen phosphate 6.97 g crude Pregnan-21-ol-3,20-dione-21-dibenzyl phosphate and 4.16 g of sodium iodide are in 300 ml of acetone Heated to boiling under reflux for 51/2 hours. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is shaken with 200 ml of water. The suspension is extracted three times with 70 ml of ether each time, and the essential extracts are washed with 50 ml of water. The combined aqueous layers are with 2N hydrochloric acid acidified to p $ 1.5 and extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with water and aqueous sodium thiosulfate and then over sodium sulfate dried. When evaporating the solvent under reduced pressure from the dried 4.68 g of pregnan-21-ol-3,20-dione-21-benzyl hydrogen phosphate remain as a solution a greasy substance. A similar sample shows the calculated analysis values.

Analyse: C"H"06P Berechnet .... C66,9, 1-17,8, P6,160/,; gefunden ..... C66,5, H8,35, P4,60/,.Analysis: C "H" 06P Calculated .... C66.9, 1-17.8, P6.160 / ,; found ..... C66.5, H8.35, P4.60 / ,.

c) Pregnan-21-ol-3,20-dion-21-natriumbenzylphosphat Eine Lösung von 4,68g Pregnan-21-ol-3,20-dion-21-benzylhydrogenphosphat in 80m1 Methanol und 20 ml Wasser wird mit 4,3 ml 2n-wäßrigem Natriumhydroxyd bis zum Äquivalenzpunkt titriert (p1,7,5). Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck hinterbleiben 4,53 g Pregnan-21-ol-3,20-dion-21-natriumbenzylphosphat als Schaum, aus dem man mit Hilfe von Aceton ein weißes hygroskopisches Pulver vom F. = 143 bis 147° C und [ajD = --r 64,6° (c = 0,97 in Wasser) erhält.c) Pregnan-21-ol-3,20-dione-21-sodium benzyl phosphate A solution of 4.68 g of pregnan-21-ol-3,20-dione-21-benzyl hydrogen phosphate in 80 ml of methanol and 20 ml of water is titrated to the equivalence point with 4.3 ml of 2N aqueous sodium hydroxide (p1,7,5). Left behind after removal of the solvent under reduced pressure 4.53 g of pregnan-21-ol-3,20-dione-21-sodium benzyl phosphate as a foam, from which one with the help of acetone a white hygroscopic powder with a temperature of 143 to 147 ° C and [ajD = --r 64.6 ° (c = 0.97 in water).

Analyse: C"H"06PNa - 2 H20 Berechnet .... C 60,0, H-7,55, P 5,5 °/o; gefunden ..... C 59,7, H 7,9, P 5,8 Beispiel 16 a) Tri-p-cyanobenzylphosphat 13,3 g p-Cyanobenzylbromid und 10 g Trisilberphosphat werden in 80 ml Acetonitril 17 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Essigsäure'äthylester extrahiert und der Extrakt durch Kieselgur filtriert. Die Lösung wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels hinterbleiben 9,1 g Trip-cyanobenzylphosphat vom F. = 130 bis 132° C, das nach Kristallisation aus Benzol bei 132 bis 134° C schmilzt.Analysis: C "H" 06PNa -2 H20 Calculated .... C 60.0, H-7.55, P 5.5%; found ..... C 59.7, H 7.9, P 5.8 Example 16 a) Tri-p-cyanobenzyl phosphate 13.3 g of p-cyanobenzyl bromide and 10 g of trisilver phosphate are boiled in 80 ml of acetonitrile for 17 hours Heated to reflux. After removing the solvent under reduced pressure, the residue is extracted with ethyl acetate and the extract is filtered through kieselguhr. The solution is washed with aqueous sodium bicarbonate and dried. After removal of the solvent, 9.1 g of tripcyanobenzyl phosphate with a melting point of 130 to 132.degree. C. remain which, after crystallization from benzene, melts at 132 to 134.degree.

.zmax = (in Äthanol) 228,5 m#t, E'% = 1105; 236,5 m#t, Eil = 980; 272 m#t, El l%,. = 62,5; 279 m#L, E'11". = 50,3. b) Di-p-cyanobenzylhydrogenphosphat 5 g Tri-p-cyanobenzylphosphat werden in 200 ml Acetonitril gelöst und 6 Stunden mit 5 g Natriumjodid zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit einer kleinen Menge Wasser vermischt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Nach Entfernung von restlichem Essigsäureäthylester aus der wäßrigen Schicht wird konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Es scheiden sich 3 g Di-p-cyanobenzylhydrogenphosphat ab, die mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und getrocknet werden. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man die reine Probe vom F. = 170 bis 171° C; Xax (in Wasser) = 277 mit,, El l = 51,5; 270 ml-t, E'% = 58. c) Silber-di-p-cyanobenzylphosphat 2,0g Di-p-cyanobenzylhydrogenphosphat werden in 50 ml Wasser suspendiert und mit 2n-Natriumhydroxyd bis pg 5,5 titriert..zmax = (in ethanol) 228.5 m # t, E '% = 1105; 236.5 m # t, express = 980; 272 m # t, El l% ,. = 62.5; 279 m # L, E'11 ". = 50.3. B) Di-p-cyanobenzyl hydrogen phosphate 5 g of tri-p-cyanobenzyl phosphate are dissolved in 200 ml of acetonitrile and refluxed for 6 hours with 5 g of sodium iodide. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is mixed with a small amount of water and extracted with ethyl acetate.After removal of the remaining ethyl acetate from the aqueous layer, concentrated hydrochloric acid is added The pure sample is obtained by recrystallization from acetone with a temperature of 170 to 171 ° C; Xax (in water) = 277 with ,, E1 = 51.5; 270 ml-t, E '% = 58. c) Silver di-p-cyanobenzyl phosphate 2.0 g of di-p-cyanobenzyl hydrogen phosphate are suspended in 50 ml of water and titrated with 2N sodium hydroxide up to pg 5.5.

Dieses Gemisch wird mit einer Lösung von 1,6 g Silbernitrat in der kleinstmöglichen Menge Wasser versetzt. Das ausgefallene Silber-di-p-cyanobenzylphosphat wird nach 4 Stunden abfiltriert und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält 2,3 g Substanz vom F. = 235 bis 237° C.This mixture is mixed with a solution of 1.6 g of silver nitrate in the the smallest possible amount of water. The precipitated silver di-p-cyanobenzyl phosphate is filtered off after 4 hours and dried over phosphorus pentoxide. You get 2.3 g substance from F. = 235 to 237 ° C.

Analyse: C"H1,04N,PAg Berechnet .... C 44,2, H 2,8, N 6,4, P 7, 1, Ag 24,8°%; gefunden ..... C 44,6,H 3,3, N 6,0, P 7,4, Ag 24,6 °/o. d) Prednisolon-21-di-p-cyanobenzylphosphat 1,5 g Silber-di-p-cyanobenzylphosphat werden auf dem Dampfbad 1 Stunde mit 1,5 g 21-Jod-1,4-pregnadien-11ß,17a-diol-3,20-dion in 50 ml Dimethylacetamid erwärmt, wonach Silberjodid ausgefallen ist. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand viermal mit je 50 ml siedendem Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird durch Kieselgur filtriert und vor dem Trocknen mit sehr verdünntem Ammoniak gewaschen. Durch Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum hinterbleiben als Rückstand 1,81 g rohes Prednisolon-21-di-p-cyanobenzylphosphat.Analysis: C "H1.04N, PAg Calculated .... C 44.2, H 2.8, N 6.4, P 7.1, Ag 24.8%; found ..... C 44, 6, H 3.3, N 6.0, P 7.4, Ag 24.6% d) Prednisolone-21-di-p-cyanobenzyl phosphate 1.5 g of silver di-p-cyanobenzyl phosphate are on the Steam bath heated for 1 hour with 1.5 g of 21-iodo-1,4-pregnadiene-11β, 17a-diol-3,20-dione in 50 ml of dimethylacetamide, after which silver iodide has precipitated, the solvent is removed under reduced pressure and the residue The extract is filtered through kieselguhr and washed with very dilute ammonia before drying. Removal of the solvent in vacuo leaves 1.81 g of crude prednisolone-21-di-p-cyanobenzyl phosphate as a residue.

e) Prednisolon-21-di-p-cyanobenzylphosphat 1,3g Prednisolon-di-silberphosphat werden mit 0,4g p-Cyanobenzylbromid in 100 ml Acetonitril 16 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt ist die Umsetzung, wie aus dem noch vorhandenen unveränderten Silbersalz erkennbar, nicht vollständig, und es wird ein großer Überschuß an p-Cyanobenzylbromid (1 g) zugesetzt und das Erhitzen unter Rückflüß noch weitere 5 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand viermal mit je 100 ml - siedendem Essigsäureäthylester extrahiert. Das Lösungsmittel wird aus dem Extrakt unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird inBenzol, das etwas Essigsäureäthylester enthält, gelöst. Durch Chromatographie an Magnesiumsilikat erhält man bei Elution mit einem Gemisch aus Essigsäureäthylester und Benzol (1 : 3). p-Cyanobenzylbromid und bei der Elution mit Essigsäureäthylester 0,89 g Prednisolon-di-p-cyanobenzylphosphat.e) Prednisolone 21-di-p-cyanobenzyl phosphate 1.3 g prednisolone di-silver phosphate are refluxed with 0.4 g p-cyanobenzyl bromide in 100 ml acetonitrile for 16 hours. At this point, as can be seen from the unchanged silver salt still present, the reaction is not complete, and a large excess of p-cyanobenzyl bromide (1 g) is added and refluxing is continued for a further 5 hours. The solvent is removed in vacuo and the residue is extracted four times with 100 ml of boiling ethyl acetate each time. The solvent is removed from the extract under reduced pressure and the residue is dissolved in benzene containing some ethyl acetate. Chromatography on magnesium silicate gives elution with a mixture of ethyl acetate and benzene (1: 3). p-cyanobenzyl bromide and, on elution with ethyl acetate, 0.89 g of prednisolone di-p-cyanobenzyl phosphate.

f) Prednisolon-21-cyclohexylammoniump-cyanobenzylphosphat 3,4g rohes Prednisolon 21-di-p-cyanobenzylphosphat werden mit 3,4g Natriumjodid in 200m1 Acetonitril 4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt die Suspension, filtriert das abgeschiedene Natriumsalz ab, wäscht mit 100 ml Acetonitril und trocknet 1 Stunde bei 60°C und 0,1 mm. Eine Lösung von 2,16 g des Produktes in 50 ml Wasser wird mit 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert, und nach Entfernung von Spuren Essigsäureäthylester aus der wäßrigen Schicht gibt man 2 g Cyclohexylaminhydrochlorid zu. Das sich abscheidende Öl kristalisiert aus feuchtem Essigsäureäthylester und liefert 1 g Prednisolon-21-cyclohexylammonium-p-cyanobenzylphosphat vom F. = 216 bis 217° C; [a]D = + 84,2° (c = 0,98 in Äthanol).f) Prednisolone-21-cyclohexylammonium-p-cyanobenzylphosphate 3.4g crude Prednisolone 21-di-p-cyanobenzylphosphate is mixed with 3.4g sodium iodide in 200m1 acetonitrile Heated to reflux for 4 hours. The suspension is cooled and filtered the precipitated sodium salt, washed with 100 ml of acetonitrile and dried for 1 hour at 60 ° C and 0.1 mm. A solution of 2.16 g of the product in 50 ml of water is with 50 ml of ethyl acetate extracted, and after removal of traces of ethyl acetate 2 g of cyclohexylamine hydrochloride are added from the aqueous layer. The separating Oil crystallizes from moist ethyl acetate and gives 1 g of prednisolone-21-cyclohexylammonium-p-cyanobenzyl phosphate mp = 216 to 217 ° C; [a] D = + 84.2 ° (c = 0.98 in ethanol).

Beispiel 17 a) o-Carbomethoxyphenyldibenzylphosphat Eine Lösung von 26g Dibenzylphosphit in 150m1 Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren bei Zimmertemperatur und unter Stickstoff innerhalb von 10 Minuten mit 8,3 g Sulfurylchlorid versetzt. Nach 2stündigem Durchleiten eines Stickstoffstroms durch die Lösung wird das Lösungsmittel im Vakuum bei etwaZimmertemperatur entfernt. Das hinterbleibende Öl wird langsam innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einem Gemisch aus 15 g Methylsalicylat und 200 ml 200%iger Natriumhydroxydlösung gegeben. Das Rühren wird noch 1 Stunde fortgesetzt, und die alkalische Lösung wird dreimal mit je 250 ml Benzol extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Es hinterbleiben 31,6 g o-Carbomethoxyphenyldibenzylphosphat als Öl.Example 17 a) o-Carbomethoxyphenyldibenzyl phosphate A solution of 26g dibenzyl phosphite in 150m1 carbon tetrachloride is stirred at room temperature and 8.3 g of sulfuryl chloride were added under nitrogen within 10 minutes. To Passing a stream of nitrogen through the solution for 2 hours becomes the solvent removed in vacuo at about room temperature. The remaining oil will be slow within 30 minutes with stirring to a mixture of 15 g of methyl salicylate and added 200 ml of 200% sodium hydroxide solution. Stirring is another 1 hour continued, and the alkaline solution is extracted three times with 250 ml of benzene each time. The extract is dried and the solvent is removed under reduced pressure. There remain 31.6 g of o-carbomethoxyphenyldibenzyl phosphate as an oil.

Analyse: C22H2106P Berechnet .... OCH3 7,5°/0; gefunden ..... OCH3 6,80/0, 7,1 °/0 b) Natriumbenzyl o-carbomethoxyphenylphosphat 15g o-Carbomethoxyphenyldibenzylphosphat werden mit 6 g Natriumjodid in 250 ml Aceton 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird über Nacht abkühlen gelassen, und das Natriumsalz wird abfiltriert, mit 250 ml Aceton gewaschen und 1 Stunde bei 60° C und 0,1 mm getrocknet. Man erhält 12 g Substanz. Umkristallisieren aus Alkohol ergibt Natriumbenzyl-o-carbomethoxyphenylphosphat als Nadeln vom F. = 200 bis 205° C.Analysis: C22H2106P Calculated .... OCH3 7.5 ° / 0; found ..... OCH3 6.80 / 0, 7.1 ° / 0 b) Sodium benzyl o-carbomethoxyphenyl phosphate 15 g of o-carbomethoxyphenyl dibenzyl phosphate are refluxed with 6 g of sodium iodide in 250 ml of acetone for 2 hours. The mixture is allowed to cool overnight and the sodium salt is filtered off, washed with 250 ml of acetone and dried for 1 hour at 60 ° C. and 0.1 mm. 12 g of substance are obtained. Recrystallization from alcohol gives sodium benzyl-o-carbomethoxyphenyl phosphate as needles with a temperature of 200 to 205 ° C.

Analyse: C15H1406PNa Berechnet .... O C H3 9,0 0%; gefunden ..... O C H3 8,0 0/0.Analysis: C15H1406PNa Calculated .... OC H3 9.0 0%; found ..... OC H3 8.0 0/0.

c) Silberbenzyl-o-carbomethoxyphenylphosphat Eine Lösung von 10g Natrium-o-carbomethoxyphenylbenzylphosphat in 200 ml Benzol wird durch eine Säule aus »Zeo-Karb 225« (H+-Form; 150 ml) geleitet. Die Säule wird mit 200 ml Methanol gewaschen, und die vereinigten Eluate werden mit 10 g Silbercarbonat geschüttelt und über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum bei etwa Zimmertemperatur auf etwa 10 ml eingeengt. Nach Zusatz von 250 ml Äther erhält man einen kristallinen Niederschlag von 6,5 g Süberbenzyl-o-carbomethoxyphenylphosphat vom F. = 120° C, Analyse: C15H"0gP - Ag Berechnet .... Ag25,2 gefunden ..... Ag 24,9 0/0.c) Silver benzyl o-carbomethoxyphenyl phosphate A solution of 10 g sodium o-carbomethoxyphenyl benzyl phosphate in 200 ml benzene is passed through a column of "Zeo-Karb 225" (H + form; 150 ml). The column is washed with 200 ml of methanol and the combined eluates are shaken with 10 g of silver carbonate and left to stand overnight. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated to about 10 ml in vacuo at about room temperature. After adding 250 ml of ether, a crystalline precipitate of 6.5 g of Süberbenzyl-o-carbomethoxyphenyl phosphate with a temperature of 120 ° C, analysis: C15H "0gP - Ag Calculated .... Ag25.2 found ..... Ag 24.9 0/0.

d) Prednisolon-21-benzylo-carbomethoxyphenylphosphat 6g 21-Jod-1,4-pregnadien-11,B,17a-diol-3,20-dionwerden mit 6 g Silberbenzyl-o-carbomethoxyphenylphosphat in 250 ml Acetonitril 4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand viermal mit je 250 ml siedendem Essigsäureäthylester extrahiert und durch Kieselgur filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst, mit sehr verdünntem Ammoniak und dann mit Wasser geschüttelt und dann getrocknet, Die Lösung wird in ein großes Volumen Petroläther (Siedebereich 60 bis 80°C) gegossen, wodurch 7,7 g rohes Prednisolon-21 benzyl-o-carbomethoxyphenylphosphat als Maßgelbes Pulver ausfallen. Aus wäßrigem Alkohol erhält- man den Triester als amorphes Pulver vom F. 140 bis 142°C. e) Prednisolon 21-natriumo-carbomethoxyphenylphosphat 4 g Prednisolon-21-benzyl o-carbomethoxyphenylphosphat werden mit 4 g Natriumjodid in 200m1 Aceton 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Man läßt das Gemisch über Nacht abkühlen und erhält nach Filtrieren, Waschen mit 100 ml Aceton und 1stündigem Trocknen bei 60°C und 0,1 mm 2,45 g rohes Prednisolon-21-natrium-o-carbomethoxyphenylphosphat.d) Prednisolone-21-benzylo-carbomethoxyphenylphosphate 6g 21-iodine-1,4-pregnadiene-11, B, 17a-diol-3,20-dione become with 6 g of silver benzyl-o-carbomethoxyphenyl phosphate in 250 ml of acetonitrile for 4 hours heated to boiling under reflux. The solvent is under reduced pressure removed and the residue four times with 250 ml of boiling ethyl acetate each time extracted and filtered through kieselguhr. The solvent is removed in vacuo, and the residue is dissolved in 200 ml of chloroform, with very dilute ammonia and then shaken with water and then dried, the solution is in a large one Volume of petroleum ether (boiling range 60 to 80 ° C) poured, leaving 7.7 g of crude prednisolone-21 benzyl-o-carbomethoxyphenyl phosphate precipitate as a yellow powder. From watery Alcohol is obtained as an amorphous powder with a temperature of 140 to 142 ° C. e) Prednisolone 21-sodium o-carbomethoxyphenyl phosphate 4 g prednisolone 21-benzyl o-carbomethoxyphenyl phosphate are refluxed with 4 g of sodium iodide in 200 ml of acetone for 2 hours heated. The mixture is allowed to cool overnight and is obtained after filtering and washing with 100 ml of acetone and drying for 1 hour at 60 ° C and 0.1 mm 2.45 g of crude prednisolone-21-sodium-o-carbomethoxyphenyl phosphate.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. A process for the production of new steroid-21 phosphates, characterized in that a tertiary steroid-21-phosphate of the pregnan or allopregnan series, which can also contain one or more multiple bonds in rings A and B, is used. and in the 17-position a side chain of the following formula in which R is an optionally substituted aliphatic, araliphatic or aromatic radical or the phenacyl radical and Z is an optionally substituted benzyl radical, an electronegatively substituted phenyl radical or a phenacyl radical, the group Z is selectively removed in a manner known per se.

2. The method according to claim 1, characterized in that compounds of the general formula are used as starting materials used, in which R and Z have the meanings given in claim 1 and RI is hydrogen or halogen or an alkyl radical, R2 is hydrogen or an alkyl radical, R3 is hydrogen or a halogen atom, R4 is hydrogen or a hydroxyl, acyloxy or alkyl group, R5 is hydrogen or is a hydroxyl or acyloxy group, X, H, or OH is a keto oxygen atom and Y, H, OH or H is acyloxy or a keto oxygen atom, and where in the 1 (2) position, in the 4 (5) position, in 1 ( 2) - and 4 (5) position or in 5 (6) position can have double bonds.

3. The method according to claim 1, characterized in that the group Z by treatment with a salt, that in an organic solvent is resolved, in particular by treatment with a solution of sodium iodide in acetone or of lithium chloride removed in 2-ethoxyethanol.

4. The method according to claim 1 or 2, characterized in that that the group Z is removed by hydrogenative cleavage.

5. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the group Z by treatment with a anhydrous tertiary amine, especially with triethylamine, N-methyhnorpholine or Pyridine, removed.

6. The method according to claim 1, characterized in that one, if the radical Z in the starting material is an electronegatively substituted phenyl radical means that the removal of this radical Z is carried out by selective hydrolysis.