DE1083813B

DE1083813B - Process for the preparation of 12ª ‡ -halogen-4-pregnen-16ª ‡ -, 17ª ‡, 21-triol-3, 11, 20-triones and their 16ª ‡, 21-dialkanoates

Info

Publication number: DE1083813B
Application number: DEA29531A
Authority: DE
Inventors: Seymour Bernstein; Ruddy Littell
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1957-06-21
Filing date: 1958-05-19
Publication date: 1960-06-23

Description

Verfahren zur Herstellung von 12a-Halogen-4-pregnen-16a-,17a,21-triol-3,11,20-trionen und ihren 16a,21-Dialkanoaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 12a-Halogen-4-pregnen-16a,17a,21-triol-3,11,20-trionen und ihren 16a,21-Dialkanoaten, die neue Verbindungen darstellen.Process for the preparation of 12a-halogen-4-pregnen-16a, 17a, 21-triol-3,11,20-triones and their 16a, 21-dialkanoates. The invention relates to a process for the preparation of 12a-halogen-4-pregnen-16a, 17a, 21-triol-3,11,20-triones and their 16a, 21-dialkanoates, which represent new connections.

Es ist bereits bekannt, daß durch Einführung eines Halogenatoms in die 9a-Stellung von Steroidverbindungen der Pregnanreihe eine Steigerung der glucocorticoiden Wirkung erzielt wird, und zwar insbesondere bei Verbindungen, die eine 11-ständige Sauerstoffunktion aufweisen. Später wurde gefunden, daß ein 12-ständiges Halogenatom eine ähnliche Wirkungssteigerung hervorruft. Derartige Verbindungen können jedoch bei Arthritis und verwandten Erkrankungen wegen der von ihnen hervorgerufenen Nalriumretention nicht systematisch angewandt werden. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen mit einem 12-ständigen Halogenatorn und einer 16-ständigen Hydroxylgruppe verursachen dagegen keine Natriumretention und können systematisch angewandt werden.It is already known that by introducing a halogen atom in the 9a position of steroid compounds of the pregnane series increases the glucocorticoids Effect is achieved, especially with connections that have an 11-digit Have oxygen function. It was later found that a 12-position halogen atom causes a similar increase in effectiveness. Such compounds can, however in arthritis and related diseases because of the retention of sodium they cause not be applied systematically. Those obtainable by the process according to the invention Compounds with a 12-position halogenator and a 16-position hydroxyl group however, do not cause sodium retention and can be used systematically.

Die neuen, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindunizen entsprechen der allzemeinen Formel CH2OR X 0 H 0 0 R' 0 #( in der X ein Halogenatom und R und R' Wasserstoff oder niedere Alkanoylreste bedeuten.The new compounds obtainable by the process according to the invention correspond to the general ones Formula CH2OR X 0 H 0 0 R ' 0 # ( in which X is a halogen atom and R and R 'are hydrogen or lower alkanoyl radicals.

Verbindungen dieser Formel sind feste Substanzen mit verhältnismäßig hohen Schmelzpunkten, die in den üblichen organischen Lösungsmitteln löslich und in Wasser verhältnismäßig unlöslich sind.Compounds of this formula are solid substances with relative high melting points that are soluble in common organic solvents and are relatively insoluble in water.

Die Verbindungen der oben angegebenen Formel I werden durch Umsetzung eines 12a-Halogen-4,16-pregnadien-21-ol-3,11,20-trion-21-alka.noats der allgemeinen Formel CH2OR 1 X C = 0 0 0 = / mit einem müden Oxydationsmittel nach bekannten Methoden in Gegenwart von Wasser -und einem organischen Lösungsmittel erhalten, wobei man gegebenenfalls zur Überführung der Gruppe 0 R in eine Hydroxylgruppe das Produkt in bekannter Weise hydrolysiert oder zur Überführung der 16a-ständigen Hydroxylgruppe in die Gruppe OR' das Produkt in ebenfalls bekannter Weise acyliert.The compounds of the formula I given above are prepared by reacting a 12a-halogen-4,16-pregnadien-21-ol-3,11,20-trione-21-alka.noats of the general Formula CH2OR 1 XC = 0 0 0 = / obtained with a tired oxidizing agent by known methods in the presence of water and an organic solvent, optionally hydrolyzing the product in a known manner to convert the group O R into a hydroxyl group or to convert the 16a hydroxyl group into the group OR 'das Acylated product in a known manner.

Als Ausgangsstoff kann beispielsweise das von MeGuckin und Mitarbeiter (Journ. Amer. Chern. Soc., Bd. 77,1955, S. 1822) beschriebene 12a-Brom-4,16-pregnadien 21-ol-3,11,20-trion-21-acetat verwendet werden.As a starting material, for example, the 12a-bromo-4,16-pregnadiene 21-ol-3,11,20-trione described by MeGuckin and coworkers (Journ. Amer. Chern. Soc., Vol. 77, 1955, p. 1822) -21-acetate can be used.

Die Oxydation wird unter Verwendung milder Oxydationsmittel, wie Osmiumsäure oder verdünnter Kaliumpermanganatlösung, durchgeführt. Die Wahl des organischen Lösungsmittels, als das beispielsweise Pyridin, Benzol oder Aceton dienen kann, hängt in einigem Ansmaß von dem verwendeten Oxydationsmittel ab. Die Umsetzung verläuft bei Zimmertemperatur oder darunter, gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 35'C. Nach Beendigung der Umsetzung kann das Produkt durch Verteilungschromatographie, Kristallisation oder ähnliche Maßnahmen gereinigt werden.The oxidation is carried out using mild oxidizing agents such as osmic acid or dilute potassium permanganate solution. The choice of the organic solvent, which, for example, pyridine, benzene or acetone can serve, depends to some extent on the oxidizing agent used. The reaction proceeds at room temperature or below, usually at a temperature in the range from 0 to 35 ° C. After the reaction has ended, the product can be purified by partition chromatography, crystallization or similar measures.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen können in Form pharmazeutischer Zubereitungen, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Injektionslösungen, Ölen, Salben u. dgl., angewandt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung_ anderer wirksamer Corticoider durch einfache Enthalogenierung dienen, wie in den Beispielen gezeigt werden soll.The compounds which can be prepared by the process according to the invention can be in pharmaceutical form Preparations, such as capsules, pills, Tablets, injection solutions, oils, ointments and the like can be used. Furthermore can they as intermediate products for the production of other effective corticoids by simple Serve dehalogenation, as will be shown in the examples.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel- 1 - Eine Lösung von 926 mg 12a-Brom-4,16-pregnadien-21-ol-3,11,20-trion-21-acetat in 25 ml Benzol, das 0,4 ml Pyridin enthält, wird mit 575 mg Osmiumsäure in 10 ml Benzol versetzt. Nach 7stündigem Rühren des Gemisches bei Zimmertemperatur gibt man eine Lösung von 3,8 g wasserfreiem Natriumsulfit, 3,8 g Kaliumbicarbonat in 40 ml Wasser und 25 ml Methanol zu. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Zirnmertemperatur gerührt, abfiltriert und mit Essigsäureäthylester gewaschen. Das Filtrat wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat und Aktivkohle behandelt, durch Diatomeenerde filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch man 400 mg einer weißen glasartigen Masse erhält.The following examples explain the process according to the invention. Example- 1 - A solution of 926 mg of 12a-bromo-4,16-pregnadien-21-ol-3,11,20-trione-21-acetate in 25 ml of benzene containing 0.4 ml of pyridine is mixed with 575 mg of osmic acid in 10 ml of benzene are added. After stirring the mixture for 7 hours at room temperature, a solution of 3.8 g of anhydrous sodium sulfite, 3.8 g of potassium bicarbonate in 40 ml of water and 25 ml of methanol is added. The mixture is stirred for 18 hours at Zirnmer temperature, filtered off and washed with ethyl acetate. The filtrate is washed with saturated saline, treated with anhydrous sodium sulfate and activated charcoal, filtered through diatomaceous earth and evaporated under reduced pressure to give 400 mg of a white glassy mass.

Diese Masse wird über Nacht mit 1 ml Essigsäureanhydrid in Pyridin bei Zimmertemperatur acetyliert. Nach Zugabe von Methanol wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nach Behandlung mit Aktivkohle durch Diatomeenerde filtriert. Durch Eindampfen unter vermindertem Druck zur Trockne erhält man eine weiße glasartige Masse.This mass is acetylated overnight with 1 ml of acetic anhydride in pyridine at room temperature. After adding methanol, the reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with saturated saline solution, dried with anhydrous magnesium sulfate and, after treatment with activated charcoal, filtered through diatomaceous earth. A white glass-like mass is obtained by evaporation to dryness under reduced pressure.

Zur Reinigung wendet man eine Verteilungschromatographie an Diatomeenerde mit Hilfe eines Systems aus Petroläther, Methylenchlorid und Äthylenglykol (10: 3: 1) an und verfolgt die Chromatographie mit Hilfe eines Registrierspektrophotometers bei 238 m#t. Die zweite, dem Volumen des Fassungsvermögens entsprechende Fraktion liefert beim Einengen 83 mg an Kristallen von 12a - Brom - 4 - pregnen - 16a,17a,21 - triol - 3,11,20 - trion-16a,-21#diacetat vom F. = 225 bis 227'C. Durch dreimaliges Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther erhält man 50 mg Substanz vom F. = 228 bis 229'C; Alk. = 237 m#t (13 700); [al'D" = + 26' (c = 0,995 in Chloroform). Die Infrarotspektralanalyse zeigt, daß dieses Produkt mit. demjenigen, das bei der Hydroxylierung mittels Kaliumpermanganat erhalten wird, identisch ist. Beispiel 2 Eine Lösung von 926 mg 12a-Brom-4,16-pregnadien-21-al-3,11,20-trion-21-acetat in 40 ml Aceton wird mit einer Lösung von 320 mg Kaliumpermanganat in 25 ml 8511/jgem wäßrigem Aceton bei O'C versetzt und das Gemisch 7 Stunden bei O'C gerührt. Nach Zugabe von kaltem, gesättigtem Natriumbisulfit wird vom braunen, ,anorganischen Niederschlag durch Diatomeenerde abfiltriert.Dasldare,farbloseFütratwirdu-ntervermindertem Druck bis auf ein- kleines Volumen eingedampft und nach .dem Abkühlen filtriert. Man erhält 440 mg einer weißen Festsubstanz vom F. =200 bis 205'C. Die Analyse mittels Papierchromatographie zeigt beträchtliche Mengen -von fünf Produkten, die Tetrazoliumblau reduzieren. Durch Kristallisation dieser Substanz aus Aceton-Petroläther erhält man 88 mg Substanz vom F. -#- 250'C. Nach zwei weiteren Kristallisationen aus Aceton hinter-.bleiben 20 mg eines weißen Pulvers, 12a-Brom-4-pregnen-16a,17a,21-triol-3,11,20-trion-21-acetat, vom F. 263'C; Eab + 39' (Pyridin). Analyse: C2.H2,90,Br (497,38) Berechnet ... C 55,54, H 5,88, Br 16,07 0/,; gefunden ... C 55,85, H 5,95, Br 16,210/0. For purification, a partition chromatography on diatomaceous earth with the aid of a system of petroleum ether, methylene chloride and ethylene glycol (10: 3: 1) is used and the chromatography is followed with the aid of a recording spectrophotometer at 238 m # t. The second fraction corresponding to the volume of the capacity provides 83 mg of crystals of 12a - bromine - 4 - pregnen - 16a, 17a, 21 - triol - 3,11,20 - trione-16a, -21 # diacetate from F. = 225 to 227'C. Recrystallization three times from acetone-petroleum ether gives 50 mg of substance with a temperature of 228 to 229 ° C .; Alc. = 237 m # t (13,700); [al'D "= + 26 ' (c = 0.995 in chloroform). Infrared spectral analysis shows that this product is identical to that obtained by hydroxylation by means of potassium permanganate. Example 2 A solution of 926 mg of 12a-bromine -4,16-pregnadien-21-al-3,11,20-trione-21-acetate in 40 ml of acetone is treated with a solution of 320 mg of potassium permanganate in 25 ml of 8511 / jgem aqueous acetone at O'C and the mixture Stirred for 7 hours at O'C. After adding cold, saturated sodium bisulfite, the brown, inorganic precipitate is filtered off through diatomaceous earth. The colorless filtrate is evaporated to a small volume under reduced pressure and filtered after cooling. 440 mg is obtained of a white solid substance of F. = 200 to 205 ° C. Analysis by means of paper chromatography shows considerable amounts of five products which reduce tetrazolium blue. Crystallization of this substance from acetone-petroleum ether gives 88 mg of substance of F. - # - 250 ' C. Na Two further crystallizations from acetone leave 20 mg of a white powder, 12a-bromo-4-pregnen-16a, 17a, 21-triol-3,11,20-trione-21-acetate, with a melting point of 263'C ; Eab + 39 ' (pyridine). Analysis: C2.H2.90, Br (497.38) Calculated ... C 55.54, H 5.88, Br 16.07%; found ... C 55.85, H 5.95, Br 16.210 / 0.

Durch Chromatographie der Mutterlaugen an Kieselsäuregel gewinnt man 100 mg reines Ausgangsmaterial zurück. 100 mg of pure starting material are recovered by chromatography of the mother liquors on silica gel.

Bei Wiederholung der Umsetzung mit 1,4 g Ausgangssubstanz und Zugabe von 0,35 ml Essigsäure werden 180 mg des gleichen Produktes vom F. = 261' C erhalten; A'lll#'l##..1 = 237 mp. (16 400).When the reaction is repeated with 1.4 g of starting substance and 0.35 ml of acetic acid is added, 180 mg of the same product with a melting point of 261 ° C. are obtained; A'lll # 'l ## .. 1 = 237 mp. (16 400).

Eine Lösung von 155 mg 12a-Brom-4-pregnen-16a, 17a,21-triol-3,11,20-trion-21-acetat in 6 ml Pyridin wird mit 0,6 ml Essigsäureanhydri& versetzt. Nach 20stündigein Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird das Gemisch in Wasser gegossen, abkühlen gelassen und abfiltriert. Man erhält 135 mg eines weißen Pulvers vom F. = 219 bis 221'C. Umkristallisieren ausAceton-Petroläther liefert 105 mg 12a-Brom-4-pregnen-16a,17a,21-triol-3,11,20-trion-16a,21-diacetat vom F. = 228 bis 229' C. Eine Kristallisation eines Anteils von 35 mg Substanz aus Aceton-Petroläther ergibt 32 mg Substanz vom F. 228 bis 229' C. - Aus der Verbindung 12a-Brom-4-pregnen-16a,17a, 21-triol-3,11,20-trion-21-acetat wird durch saure Hydrolyse12a-Brom-4-pregnen-16a,17a,21-triol-3,11,20-triongebildet.A solution of 155 mg of 12a-bromo-4-pregnen-16a, 17a, 21-triol-3,11,20-trione-21-acetate in 6 ml of pyridine is mixed with 0.6 ml of acetic anhydride. After standing at room temperature for 20 hours, the mixture is poured into water, allowed to cool and filtered off. 135 mg of a white powder with a melting point of 219 to 221 ° C. are obtained. Recrystallization from acetone petroleum ether gives 105 mg of 12a-bromo-4-pregnen-16a, 17a, 21-triol-3,11,20-trione-16a, 21-diacetate with a melting point of 228 to 229 ° C. Crystallization of a portion 35 mg of substance from acetone petroleum ether gives 32 mg of substance with a temperature of 228 to 229 ° C. - From the compound 12a-bromo-4-pregnen-16a, 17a, 21-triol-3,11,20-trione-21 Acetate is formed by acid hydrolysis of 12a-bromo-4-pregnen-16a, 17a, 21-triol-3,11,20-trione.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of 12a-halogen-4-pregnen-16a, 17a, 21-triol-3,11,20-triones and their 16a, 21-dialkanoates of the general formula in which X is a halogen atom and R and R 'are hydrogen or lower alkynoyl radicals. mean, characterized in that a 12-a-halogen-4,16-pregnadien-21-ol-3,11,20-trione-21-alkanoate of the general formula in which X and R have the meanings given above, are reacted in a known manner with a tired oxidizing agent in the presence of water and an organic solvent and, if appropriate, the product obtained is hydrolyzed in a known manner or acylated on the 16a hydroxyl group - Publications: British Patent NT. 715 402; j. ACS, 78. (1956), 5693; j. CS (1955), 4373.