DE1079042B

DE1079042B - Process for the production of 6ª ‡ chlorine or 6ª ‡ fluorine -? - pregnadiene-3, 20-diones

Info

Publication number: DE1079042B
Application number: DES57204A
Authority: DE
Inventors: Dr Enrique Batres; Dr Albert Bowers; Dr Carl Djerassi; Dr Fred Allan Kincl; Dr Octavio Mancera; Dr Howard Joseph Ringold; Dr Jorge Rosenkranz; Dr Alejandro Zaffaroni
Original assignee: Syntex SA
Current assignee: Syntex SA
Priority date: 1957-03-26
Filing date: 1958-03-04
Publication date: 1960-04-07

Description

Verfahren zur Herstellung von 6a-Chlor- oder 6 a-Fluor-A i,4_pregnadien-3,20-Dionen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pregnadienverbindungen der nachstehenden Formel in der R1, R2 und R3 Wasserstoff oder freie oder veresterte Hydroxygruppen, R4 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, Y zwei Wasserstoffatome, eine Oxogruppe oder Wasserstoff und eine freie oder veresterte a- oder ß-ständige Hydroxygruppe, X' Wasserstoff, ein Chlor-oder Fluoratom und X2 ein a-ständiges Chlor- oder Fluoratom bedeuten. Die genannten Esterreste sind z. B. solche von gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, von aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, beispielsweise der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure oder Trimethylessigsäure, der Capronsäuren, wie ß-Trimethylpropionsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z. B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z. B. der Ölsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxy-alkansäuren, wie Phenoxy-essigsäure, p-Chlor-phenoxy-essigsäure, 2,4-Dichlor-phenoxy-essigsäure, 4-tert.-Butyl-phenoxyessigsäure, 3-Phenoxy-propionsäure, 4-Phenoxy-buttersäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäuren, ferner von Dicarbonsäuren, wie Oxal-, Bernstein-oder Glutarsäuren, von substituierten Carbonsäuren, wie ß-Keto-carbonsäuren, z. B. der Acetessig-, Propionylessig-, Butyrylessig- oder Caprionylessigsäure, von Aminosäuren usw. An Stelle von Carbonsäureresten können auch solche von Sulfonsäuren, ferner von Phosphor- oder Schwefelsäuren vorliegen.Process for the preparation of 6α-chloro- or 6α-fluoro-A i, 4_pregnadiene-3,20-diones The present invention relates to a process for the preparation of new pregnadiene compounds of the formula below in which R1, R2 and R3 are hydrogen or free or esterified hydroxyl groups, R4 is hydrogen or a methyl group, Y is two hydrogen atoms, an oxo group or hydrogen and a free or esterified a- or ß-hydroxy group, X 'is hydrogen, a chlorine or fluorine atom and X2 is an a-position chlorine or fluorine atom. The ester radicals mentioned are, for. B. those of saturated or unsaturated aliphatic or cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids, for example formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acids, valeric acids such as n-valeric acid or trimethyl acetic acid, caproic acids such as ß-trimethylpropionic acid, caprylic, oenanthic -, pelargonic, capric, undecylic acids, e.g. B. undecylenic acid, lauric, myristic, palmitic or stearic acids, e.g. B. oleic acid, cyclopentyl, cyclohexyl or phenylacetic acids or propionic acids, benzoic acid, phenoxy-alkanoic acids, such as phenoxy-acetic acid, p-chloro-phenoxy-acetic acid, 2,4-dichloro-phenoxy-acetic acid, 4-tert .-Butyl-phenoxyacetic acid, 3-phenoxy-propionic acid, 4-phenoxy-butyric acid, furan-2-carboxylic acid, 5-tert-butyl-furan-2-carboxylic acid, 5-bromo-furan-2-carboxylic acid, nicotinic acids , also of dicarboxylic acids, such as oxalic, succinic or glutaric acids, of substituted carboxylic acids, such as ß-keto-carboxylic acids, e.g. B. acetoacetic, propionyl acetic, butyrylacetic or caprionyl acetic acid, amino acids, etc. Instead of carboxylic acid residues, those of sulfonic acids, and also of phosphoric or sulfuric acids, can be present.

Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch eine hohe biologische Wirkung aus. Besonders zu nennen sind die 6a-Chlor- und 6a-Fluorderivate von Prednisolon, Prednison, 9a-Fluor- und 9 a-Chlor-prednisolon und -prednison, 9a-Fluor- und 9a-Chlor-16a-hydroxy-prednisolon und -prednison sowie die entsprechenden 21-Ester, wie 21-Trimethylacetate, 21-Cyclopentylpropionate, 21-Phenylpropionate, und die 21-Ester von Dicarbonsäuren, z. B. der Bernsteinsäure, die im Leberglykogen- und Granulomtest eine hohe Wirkung aufweisen. Im Gegensatz zu manchen in 6a-Stellung nicht halogenierten Corticosteroiden zeigen die genannten Pregnadienverbindungen die Nebenwirkung der Retention von Natrium nicht oder nur in untergeordnetem Maße.The process products are characterized by a high biological effect the end. Special mention should be made of the 6a-chlorine and 6a-fluorine derivatives of prednisolone, Prednisone, 9a-fluoro and 9a-chloro-prednisolone and -prednisone, 9a-fluoro- and 9a-chloro-16a-hydroxy-prednisolone and prednisone and the corresponding 21-esters, such as 21-trimethylacetate, 21-cyclopentylpropionate, 21-phenylpropionate, and the 21-esters of dicarboxylic acids, e.g. B. succinic acid, which have a high effect in the liver glycogen and granuloma test. In contrast for some corticosteroids which are not halogenated in the 6a-position, these show Pregnadiene compounds do not or only have the side effect of retention of sodium to a minor extent.

Die neuen Pregnadienverbindungen werden erhalten, wenn man 6a-Chlor- oder 6a-Fluor-4 4-pregnen-3,20-dione in 1(2)-Stellung dehydriert. Die Einführung der 1(2)-ständigen Doppelbindung in die Ausgangsstoffe kann in bekannter Weise durch Behandlung mit dehydrierend wirkenden Selenverbindungen (vgl. zum Beispiel J. Org. Chem., 21, S.239 [1956], Recueil des travaux chemiques des Pays-Bas, 75, S. 475 [1956], und Helv. Chim. Acta, Vol. 39, S.734 [1956]) oder durch Einwirkung von aeroben Kulturen von 1(2)-dehydrierenden Mikroorganismen (vgl. zum Beispiel Helv. Chim. Acta, 38, S. 835 und 1502 [1955]) erreicht werden.The new pregnadiene compounds are obtained when 6a-chloro- or 6a-fluoro-4 4-pregnen-3,20-diones are dehydrated in the 1 (2) position. The introduction of the 1 (2) double bond in the starting materials can be carried out in a known manner by treatment with dehydrating selenium compounds (cf., for example, J. Org. Chem., 21, p.239 [1956], Recueil des travaux chemiques des Pays -Bas, 75, p. 475 [1956], and Helv. Chim. Acta, Vol. 39, p.734 [1956]) or by the action of aerobic cultures of 1 (2) -dehydrating microorganisms (cf. for example Helv . Chim. Acta, 38, pp. 835 and 1502 [1955]).

Als dehydrierend wirkende Selenverbindungen kommen vor allem Selendioxyd, z. B. in sublimierter Form, oder selenige Säure in Betracht: Die verfahrensgemäß auszuführende Reaktion findet in einem wäßrigen oder nicht wäßrigen Lösungsmittel statt. Als organische Lösungsmittel werden vor allem solche verwendet, welche bei der für die Reaktion gewählten Temperatur mit der dehydrierend wirkenden Selenverbindung nicht oder nur in untergeordnetem Ausmaß reagieren. Als Lösungsmittel haben sich besonders tertiäre Alkohole, wie tert.-Butanol oder tert.-Amylalkohol, in Gegenwart von Basen, wie tertiären organischen Aminen, z. B. Pyridin oder Collidin, bewährt. Die Reaktionsmischung erwärmt man gegebenenfalls unter Druck - oder kocht sie am Rückfluß. Nach Ablauf der Reaktion wird das Gemisch vom gebildeten Selen abfiltriert und aus dem Filtrat das Reaktionsprodukt nach bekannten Methoden isoliert.The main dehydrating selenium compounds are selenium dioxide, z. B. in sublimed form, or Selenous acid in consideration: The The reaction to be carried out according to the method takes place in an aqueous or non-aqueous reaction Solvent instead. The organic solvents used are mainly those which at the temperature chosen for the reaction with the dehydrogenating effect Selenium compounds do not react or react only to a subordinate extent. As a solvent especially tertiary alcohols such as tert.-butanol or tert.-amyl alcohol in the presence of bases such as tertiary organic amines, e.g. B. pyridine or collidine, proven. The reaction mixture is optionally heated under pressure - or boiled they reflux. After the reaction has ended, the mixture becomes of the selenium formed filtered off and the reaction product isolated from the filtrate by known methods.

Für die Einführung der 1(2)-ständigen Doppelbindung auf mikrobiologischem Wege verwendet man aerobe Kulturen von Fusarium solani, Fusarium caucasicum, Calonectria decora, Altemaria passiflorae, Ophiobolus heterostrophus, Ophiobolus Miyabeanus, Didymella lycopersici oder von Corynebacterium simplex. Zur Durchführung des mikrobiologischen Verfahrens kann man die Ausgangsstoffe mit Kulturen- der genannten Mikroorganismen unter an sich bekannten aeroben Bedingungen inkubieren. Das Wachstum erfolgt in Oberflächenkultur oder, technisch vorteilhaft, submers, wobei man schüttelt oder rührt. Die Kulturen enthalten assimilierbaren Kohlenstoff, insbesondere Kohlenhydrate, sowie gegebenenfalls Wuchsstoffe, beispielsweise Maisquellwasser oder Bierwürze, und anorganische Salze. Es sind somit natürliche, synthetische oder halbsynthetische Nährlösungen brauchbar. Das praktisch einfachste Verfahren ist im folgenden geschildert, ohne daß die Erfindung durch diese Angaben beschränkt sein soll: Man züchtet die Organismen in Apparaturen und unter ähnlichen Bedingungen, wie sie bei der Antibiotikafabrikation als sogenannte Tieftankverfahren bekannt sind. Nach Entwicklung der Kulturen gibt man die genannten Ausgangsstoffe in feiner Dispersion oder Lösung, beispielsweise in Methanol, Aceton oder Äthylenglykol, zu und inkubiert weiter. Schließlich trennt man vom Mycel ab, extrahiert das Filtrat und/oder die 112ycehnasse und isoliert aus dem Extrakt die 41,4-Pregnadienverbindungen in an sich bekannter Weise, z. B. durch Entmischungsverfahren, Adsorption, Chromatographie, Kristallisation, Überführung in funktionelle Derivate, wie Ester u. dgl. Dieselben Umsetzungen lassen sich auch durchführen, indem man die wirksamen Enzyme aus entsprechenden aeroben Kulturen der genannten Organismen zuerst abtrennt und unter Ausschluß der wachsenden Kulturen verwendet. So kann man z. B. das von entsprechenden aeroben Kulturen der genannten Organismen gebildete Mycel abtrennen, in Wasser oder Pufferlösungen suspendieren, die genannten Ausgangsstoffe diesen Aufschlämmungen zugeben und inkubieren.For the introduction of the 1 (2) double bond on a microbiological level Ways to use aerobic cultures of Fusarium solani, Fusarium caucasicum, Calonectria decora, Altemaria passiflorae, Ophiobolus heterostrophus, Ophiobolus miyabeanus, Didymella lycopersici or from Corynebacterium simplex. To carry out the microbiological In the process, the starting materials can be cultivated with the microorganisms mentioned Incubate under known aerobic conditions. The growth occurs in Surface culture or, technically advantageous, submerged, shaking or stirs. The cultures contain assimilable carbon, especially carbohydrates, and possibly growth substances, for example corn steep liquor or beer wort, and inorganic salts. They are therefore natural, synthetic or semi-synthetic Nutrient solutions useful. The simplest procedure in practice is described below, without the invention being restricted by these details: the Organisms in apparatus and under conditions similar to those used in the manufacture of antibiotics are known as so-called deep tank processes. After the cultures develop there the starting materials mentioned in a fine dispersion or solution, for example in methanol, acetone or ethylene glycol, and continue to incubate. Finally separates one removes the mycelium, the filtrate and / or the 112ycehnasse extracted and isolated from the extract the 41,4-pregnadiene compounds in a manner known per se, for. B. through demixing processes, adsorption, chromatography, crystallization, transfer into functional derivatives such as esters and the like. The same reactions can also be carried out perform by getting the effective enzymes from appropriate aerobic cultures separating said organisms first and excluding the growing cultures used. So you can z. B. that of corresponding aerobic cultures of the above Separate the mycelium formed by organisms, suspend them in water or buffer solutions, add the starting materials mentioned to these slurries and incubate.

Die Verfahrensprodukte mit freien Hydroxygruppen lassen sich in bekannter Weise in ihre Ester, insbesondere in ihre 21-Ester, überführen. In diesen Estern sind die Säurereste diejenigen der eingangs genannten Säuren.The process products with free hydroxyl groups can be found in a known manner Manner into their esters, especially into their 21-esters. In these esters the acid residues are those of the acids mentioned at the beginning.

In erhaltenen Verbindungen mit veresterten Hydroxygruppen können diese durch chemische oder enzymatische Hydrolyse, beispielsweise unter Verwendung saurer oder basischer Mittel, oder durch Umesterung in freie Hydroxygruppen verwandelt werden.In compounds obtained with esterified hydroxyl groups, these can by chemical or enzymatic hydrolysis, for example using acidic or basic agent, or converted into free hydroxyl groups by transesterification will.

Für die Überführung von 11a- und 11 ß-Hydroxyverbindungen in die entsprechenden 11-Oxoverbindungen verwendet man die üblichen -Dehydrierungsmittel, z. B. Chromtrioxyd in Eisessig oder den Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex. Als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren verwendet man 6a-Chlor- und 6a-Fluor-44-pregnen-3,20-dione der Formel in der R1, R2 und R3 Wasserstoff oder freie oder veresterte Hydroxygruppen, R4 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, X' Wasserstoff, ein Chlor- oder Fluoratom, X2 ein Chlor- oder Fluoratom und Y zwei Wasserstoffatome, eine Oxogruppe oder Wasserstoff und eine freie oder veresterte a- oder ß-ständige Hydroxygruppe bedeuten.For the conversion of 11a- and 11β-hydroxy compounds into the corresponding 11-oxo compounds, the usual dehydrogenating agents are used, e.g. B. Chromium trioxide in glacial acetic acid or the chromium trioxide-pyridine complex. The starting materials used for the present process are 6a-chloro- and 6a-fluoro-44-pregnen-3,20-diones of the formula in which R1, R2 and R3 are hydrogen or free or esterified hydroxyl groups, R4 is hydrogen or a methyl group, X 'is hydrogen, a chlorine or fluorine atom, X2 is a chlorine or fluorine atom and Y is two hydrogen atoms, an oxo group or hydrogen and a free or esterified one a- or ß-hydroxy group.

Als spezifische Ausgangsstoffe seien genannt die 6a-Chlor-und 6a-Fluorderivate von Progesteron, 17a-Hydroxy-progesteron, Desoxycorticosteron, 17a-Hydroxydesoxy-corticosteron, Cortison, Hydrocortison, 9a-Chlor-und 9a-Fluor-cortison- und -hydrocortison, 2a-Methylcortison und -hydrocortison, 9a-Chlor- und 9a-Fluor-2a-methyl-cortison und -hydrocortison, 9a-Chlor- und 9a-Fluor-16a-hydroxy-cortison und -hydrocortison sowie ihre Ester, insbesondere ihre 21-Mono- und 17a,21-Diester. Die genannten Ausgangsstoffe sind neu; sie lassen sich nach dem Verfahren der Patentanmeldung S 57229 IVb/12 o gewinnen.The 6a-chloro and 6a-fluorine derivatives may be mentioned as specific starting materials of progesterone, 17a-hydroxy-progesterone, deoxycorticosterone, 17a-hydroxydesoxy-corticosterone, Cortisone, hydrocortisone, 9a-chloro and 9a-fluoro-cortisone and hydrocortisone, 2a-methylcortisone and -hydrocortisone, 9a-chloro- and 9a-fluoro-2a-methyl-cortisone and -hydrocortisone, 9a-chloro- and 9a-fluoro-16a-hydroxy-cortisone and -hydrocortisone and their esters, especially their 21-mono- and 17a, 21-diesters. The starting materials mentioned are New; they can be obtained by the method of patent application S 57229 IVb / 12 o.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 Eine Suspension von 500 mg 6a-Chlor-17a-hydroxy-21-acetoxy-44-pregnen-3,11,20-trion, erhalten z. B. nach der Patentanmeldung S 57229 IVb/12 o, in 25 cm3 wasserfreiem tert.-Butanol, 150 mg Selendioxyd und 0,05 cm3 Pyridin wird 70 Stunden in Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht. Nach dem Kühlen verdünnt man die Mischung mit 50 cm3 EssigSäUreäthylester, filtriert über »Celitu und wäscht das Filter gut mit Essigsäureäthylester nach. Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser behandelt und dann filtriert. Den getrockneten Rückstand adsorbiert man an eine Säule von 25 g gewaschenem Aluminiumoxyd und eluiert diese mit Benzol-Äther und Äther, vereinigt die Fraktionen, dampft sie zur Trockne ein und kristallisiert aus Aceton-Hexan um. Man erhält so 105 mg 6a-Chlor-17a,21-hydroxy-21-acetoxy-dl.4-pregnadien-3,11,20-trion vom F. 217 bis 219°; 2=x 238 m#t (log e = 4,18).The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius. Example 1 A suspension of 500 mg of 6a-chloro-17a-hydroxy-21-acetoxy-44-pregnen-3,11,20-trione, obtained e.g. B. according to patent application S 57229 IVb / 12 o, in 25 cm3 of anhydrous tert-butanol, 150 mg selenium dioxide and 0.05 cm3 pyridine are stored in a nitrogen atmosphere for 70 hours refluxed. After cooling, the mixture is diluted with 50 cm3 of ethyl acetate, filtered through Celitu and the filter was washed thoroughly with ethyl acetate. The combined ethyl acetate solutions are evaporated to dryness in vacuo, the Treated residue with water and then filtered. The dried residue is adsorbed it is attached to a column of 25 g of washed aluminum oxide and eluted with benzene-ether and ether, the fractions are combined, evaporated to dryness and crystallized from acetone-hexane. This gives 105 mg of 6a-chloro-17a, 21-hydroxy-21-acetoxy-dl.4-pregnadiene-3,11,20-trione from 217 to 219 °; 2 = x 238 m # t (log e = 4.18).

Eine Lösung von 100 mg des so erhaltenen Acetats in 20 cm3 Methanol wird mit Eis auf 0° abgekühlt und in einer Stickstoffatmosphäre mit 12,5 mg (1 Mol-Äquivalent) Natriummethylat versetzt. Man läßt 15 Minuten bei 0° stehen, neutralisiert die Lösung mit Essigsäure, engt bis beinahe zur Trockne ein und verdünnt mit Wasser. Der Niederschlag wird gesammelt und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so das 6a-Chlor-17a,21-dihydroxy-d 1,4-pregnadien-3,11,20-trion.A solution of 100 mg of the acetate obtained in this way in 20 cm3 of methanol is cooled with ice to 0 ° and in a nitrogen atmosphere with 12.5 mg (1 mol equivalent) Sodium methylate added. The mixture is left to stand at 0 ° for 15 minutes and the solution is neutralized with acetic acid, concentrated to almost dryness and diluted with water. The precipitation is collected and out Recrystallized acetone. That's how you get it 6a-chloro-17a, 21-dihydroxy-d 1,4-pregnadiene-3,11,20-trione.

An Stelle von Natriummethylat kann für die Verseifung die gleiche Menge Natrium- oder Kaliumhydroxyd verwendet werden.Instead of sodium methylate, the same can be used for saponification Amount of sodium or potassium hydroxide can be used.

Man löst 500 mg 6a-Chlor-17a,21-dihydroxy-41,4-pregnadien-3,11,20-trion in 5 cm3 Pyridin, vermischt mit 0,5 cm3 Propionsäureanhydrid, läßt die Mischung 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen und gießt sie in Wasser. Man extrahiert mit Methylendichlorid, wäscht den Extrakt mit verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton-Hexan erhält man das 6a-Chlor-17a-hydroxy-21-propionoxy-41,4-pregnadien-3,11,20-trion; [a]D + 139°; X=" 237 m#t (log e - 4,18). Beispiel 2 Man kocht eine Mischung von 500mg 6a-Chlor-11 ß,17adihydroxy-21-acetoXy-d 4-pregnen-3,20-dion, 25 cm3 wasserfreiem tert.-Butanol, 150 mg Selendioxyd und 0,05 cm3 Pyridin 70 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß. Nach dem Kühlen verdünnt man die Reaktionsmischung mit 50 cm3 Essigsäureäthylester und filtriert über »Celit«<, wäscht das Filter gut mit Essigsäureäthylester nach und dampft die vereinigten Filtrate im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt, filtriert, der getrocknete Rückstand an eine Kolonne von 25 g gewaschenem Aluminiumoxyd adsorbiert und die kristallinen Fraktionen mit Benzol-Äther und Äther eluiert. Man vereinigt die Fraktionen und kristallisiert sie aus Aceton-Hexan um. Das 6a-Chlor-11ß,17a-dihydroxy-21-acetoxy-d h 4-pregnadien-3,20-dion schmilzt bei 204 bis 205°.500 mg of 6a-chloro-17a, 21-dihydroxy-41,4-pregnadiene-3,11,20-trione are dissolved in 5 cm3 of pyridine, mixed with 0.5 cm3 of propionic anhydride, the mixture leaves Stand at room temperature for 4 hours and pour them into water. One extracts with Methylene dichloride, washes the extract with dilute hydrochloric acid, water, sodium bicarbonate solution and again with water, dry over sodium sulfate and evaporate to dryness. By Recrystallization of the residue from acetone-hexane gives 6a-chloro-17a-hydroxy-21-propionoxy-41,4-pregnadiene-3,11,20-trione; [a] D + 139 °; X = "237 m # t (log e - 4.18). Example 2 A mixture of 500mg 6a-chloro-11 ß, 17adihydroxy-21-acetoXy-d 4-pregnen-3,20-dione, 25 cm3 anhydrous tert-butanol, 150 mg selenium dioxide and 0.05 cm3 pyridine for 70 hours in a nitrogen atmosphere at reflux. After cooling, the reaction mixture is diluted with 50 cm3 of ethyl acetate and filtered through "Celite" <, the filter was washed well with ethyl acetate and the combined filtrates are evaporated to dryness in vacuo. The residue will treated with water, filtered, the dried residue on a column of 25 g of washed aluminum oxide is adsorbed and the crystalline fractions with benzene ether and ether eluted. The fractions are combined and crystallized from acetone-hexane around. The 6a-chloro-11ß, 17a-dihydroxy-21-acetoxy-d h 4-pregnadiene-3,20-dione melts at 204 to 205 °.

100 mg des so erhaltenen Acetats werden in 20 cm3 Methanol gelöst, in einer Stickstoffatmosphäre auf 0° gekühlt und mit 12,5 mg (ungefähr 1 Mol-Äquivalent) Natriummethylat versetzt. Nach 15minutigem Stehen bei 0° neutralisiert man die Lösung mit Essigsäure, dampft sie im Vakuum zur Trockne ein und verdünnt mit Wässer. Man filtriert den Niederschlag ab, kristallisiert ihn aus Aceton um und erhält so das 6a-Chlorllß,17a,21-trihydroxy-41,4-pregnadien-3,20-dion vom F. 195 bis 196°.100 mg of the acetate obtained in this way are dissolved in 20 cm3 of methanol, cooled to 0 ° in a nitrogen atmosphere and added 12.5 mg (approximately 1 mol equivalent) Sodium methylate added. After standing at 0 ° for 15 minutes, the solution is neutralized with acetic acid, it is evaporated to dryness in a vacuum and diluted with water. Man the precipitate is filtered off, recrystallized from acetone and thus obtained 6a-Chlorllß, 17a, 21-trihydroxy-41,4-pregnadiene-3,20-dione from 195 to 196 °.

In analoger Weise läßt sich das 20-Äthylenketal des in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsmaterials zum 21-Acetat des 6a-Chlor-11ß,17a-dihydroxy-21-acetoxy-41,4-pregnadien-3,20-dion-20-äthylenketals dehydrieren.In an analogous manner, the 20-ethylene ketal in this example used starting material for the 21-acetate of 6a-chloro-11ß, 17a-dihydroxy-21-acetoxy-41,4-pregnadiene-3,20-dione-20-ethylene ketal dehydrate.

Man löst 500 mg 6a-Chlor-11ß,17a,21-trihydroxy-41,4-pregnadien-3,20-dion in 5 cm3 Pyridin, mischt mit 0,5 cm3 Propionsäureanhydrid, läßt die Mischung 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gießt sie dann in Eiswasser und extrahiert mit Methylendichlorid. Der erhaltene Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestüliert. Den Rückstand kristallisiert man aus Aceton-Hexan um und erhält so das 6a-Chlor-11 ß,17a-dihydroxy-21-propionoxy-41,4-pregnadien-11ß, 17a,21-triol-3,20-dion; [a]D -I- 70°; @.mdx 242 m#, (log E = 4,20).500 mg of 6a-chloro-11ß, 17a, 21-trihydroxy-41,4-pregnadiene-3,20-dione are dissolved in 5 cm3 of pyridine, mixed with 0.5 cm3 of propionic anhydride, the mixture is left to stand for 4 hours at room temperature, and it is poured then put them in ice water and extracted with methylene dichloride. The extract obtained is washed with dilute hydrochloric acid, water, sodium hydrogen carbonate solution and again with water, dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off. The residue is recrystallized from acetone-hexane and thus 6α-chloro-11β, 17α-dihydroxy-21-propionoxy-41,4-pregnadiene-11β, 17a, 21-triol-3,20-dione; [a] D -I- 70 °; @ .mdx 242 m #, (log E = 4.20).

Verwendet man in diesem Beispiel an Stelle des Propionsäureanhydrids Trimethylessigsäureanhydrid, Cyclopentylpropionsäureanhydrid, Phenylpropionsäureanhydrid oder Bernsteinsäureanhydrid, so erhält -man das entsprechende 21-Trimethylacetat, 21-Cyclopentylpropionat, 21-Phenylpropionat bzw. das 21 Hemisuccinat des 6a-Chlor-41,4-pregnadien-11ß,17a,21-triol-3,20-dions. Beispiel 3 Eine Mischung von 500 mg des 21-Acetats von 6a-Fluorcortison, erhalten nach der Patentanmeldung S 57229 IVb/12 o, 25 cm3 wasserfreiem tert.-Butanol, 150 mg Selendioxyd und 0,05 cm3 Pyridin wird in Stickstoffatmosphäre 70 Stunden am Rückfluß gekocht. Man kühlt, verdünnt die Mischung mit 50 cm3 Essigsäureäthylester, filtriert über »Celittc und wäscht den Rückstand gut mit Essigsäureäthylester nach. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man behandelt den Rückstand mit Wasser, filtriert den Niederschlag ab, trocknet ihn und adsorbiert ihn an 25 g gewaschenes Aluminiumoxyd. Die durch Eluieren mit Benzol-Äther und Äther und Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhaltenen Fraktionen ergeben das 21-Acetat des 6a-Fluor-prednisons vom F. 235 bis 238°.In this example, it is used in place of propionic anhydride Trimethyl acetic anhydride, cyclopentylpropionic anhydride, phenylpropionic anhydride or succinic anhydride, the corresponding 21-trimethylacetate is obtained, 21-cyclopentylpropionate, 21-phenylpropionate and the 21-hemisuccinate of 6a-chloro-41,4-pregnadiene-11β, 17a, 21-triol-3,20-dione. Example 3 A mixture of 500 mg of the 21-acetate of 6a-fluorocortisone obtained according to patent application S 57229 IVb / 12 o, 25 cm3 anhydrous tert-butanol, 150 mg selenium dioxide and 0.05 cm3 pyridine are refluxed for 70 hours in a nitrogen atmosphere cooked. It is cooled, the mixture is diluted with 50 cm3 of ethyl acetate and filtered over Celittc and wash the residue thoroughly with ethyl acetate. The filtrate and the wash solutions are combined, washed with water, over sodium sulfate dried, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. Man treats the residue with water, filters off the precipitate and dries it and adsorbs it on 25 g of washed aluminum oxide. The by eluting with benzene ether and ether and recrystallization from acetone-hexane give the fractions 21-acetate of 6a-fluoro-prednisone from a temperature of 235 to 238 °.

Das 21-Acetat des 6a-Fluor-d&-pregnen-11ß,17a,21-triol-3,20-dions wird in analoger Weise durch Seleniumdioxydoxydation in das 21-Acetat des 6a-Fluor-d 1,4-pregnadien-11ß,17a,21-triol-3,20-dions vom F. 235 bis 237° umgewandelt. Die Verseifung dieser Verbindung durch Behandeln mit einer methanolischen Lösung einer Base wie Natriummethylat, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd nach den Beispielen 1 und 3 ergibt 6a-Fluord 1, 4-pregnadien-11ß,17 a, 21-triol-3,20-dion.The 21-acetate of 6a-fluoro-d & -pregnen-11ß, 17a, 21-triol-3,20-dione is converted in an analogous manner by selenium dioxide oxidation into the 21-acetate of 6a-fluoro-d 1,4-pregnadiene-11β, 17a, 21-triol-3,20-dione converted from m.p. 235 to 237 °. the Saponification of this compound by treatment with a methanolic solution of a Base such as sodium methylate, sodium hydroxide or potassium hydroxide according to the examples 1 and 3 gives 6a-fluord 1, 4-pregnadiene-11ß, 17a, 21-triol-3,20-dione.

Man läßt eine Mischung von 500 mg 6a-Fluor-prednisolon, 5 cm3 Pyridin und 0,5 cm3 Essigsäureanhydrid 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gießt sie in Eiswasser und zieht mit Methylendichlorid aus. Den Extrakt wäscht man mit verdünnter Salzsäure, trocknet ihn über Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein. Kristallisation des Rückstandes mit Aceton-Hexan gibt man das 21-Acetat des 6a-Fluor-prednisolons vom F. 235 bis 237°.A mixture of 500 mg of 6a-fluoro-prednisolone and 5 cm3 of pyridine is left and 0.5 cm3 acetic anhydride stand for 4 hours at room temperature, pour them into Ice water and pulls out with methylene dichloride. The extract is washed with diluted Hydrochloric acid, dry it over sodium sulfate, filter and evaporate to dryness. The residue is crystallized with acetone-hexane and the 21-acetate of 6a-fluoro-prednisolone is added from 235 to 237 °.

In analoger Weise, ausgehend von anderen Säureanhydriden oder -chloriden, die 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten, erhält man die entsprechenden 21-Ester der 6a-Fluorderivate von Prednison und Prednisolon. Beispiel 4 Eine Mischung von 3 g des 21-Acetats von 6a-Chlor-9a-fluor-hydrocortison, erhalten nach dem Verfahren der Patentanmeldung S 57229 IVb/12 o, 150 cm3 wasserfreiem tert.-Butanol, 900 mg Selendioxyd und 0,3 cm3 Pyridin wird in einer Stickstoffatmosphäre 70 Stunden am Rückfluß gekocht, dann gekühlt und mit Essigsäureäthylester verdünnt. Man filtriert die Mischung über »Celitu, wäscht den Rückstand mit Essigsäureäthylester nach, vereinigt das Filtrat und die Waschlösungen und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Den Rückstand behandelt man mit Wasser, filtriert das ausgefallene Produkt ab, adsorbiert es nach dem Trocknen an 150 g gewaschenes Aluminiumoxyd. Die mit Benzol-Äther und Äther erhaltenen Fraktionen werden vereinigt und nach dem Eindampfen aus Aceton-Hexan kristallisiert. Das so erhaltene 21-Acetat des 6a-Chlor-9a-fluorprednisolons beginnt bei 110° zu schrumpfen und schmilzt bei 150°.In an analogous way, starting from other acid anhydrides or chlorides, containing 2 to 12 carbon atoms, the corresponding 21-esters are obtained the 6a-fluoro derivatives of prednisone and prednisolone. Example 4 A mixture of 3 g of the 21-acetate of 6a-chloro-9a-fluoro-hydrocortisone obtained by the process patent application S 57229 IVb / 12 o, 150 cm3 of anhydrous tert-butanol, 900 mg Selenium dioxide and 0.3 cm3 pyridine are stored in a nitrogen atmosphere for 70 hours Boiled to reflux, then cooled and diluted with ethyl acetate. Filter the mixture over »Celitu, the residue was washed with ethyl acetate, combined remove the filtrate and wash solutions and evaporate to dryness under reduced pressure a. The residue is treated with water and the precipitated product is filtered off, it adsorbs after drying on 150 g of washed aluminum oxide. With Benzene-ether and ether obtained fractions are combined and after evaporation crystallized from acetone-hexane. The 21-acetate of 6a-chloro-9a-fluorprednisolons obtained in this way begins to shrink at 110 ° and melts at 150 °.

Die Oxydation der 11 ß-ständigen Hydroxygruppe läßt sich wie folgt durchführen Zu einer Lösung von 1 g des 21-Acetats von 6a-Chlor-9a-fluor-prednisolon in 30 cm3 Essigsäure wird eine Lösung von 150 mg Chromtrioxyd in 5 cm3 80°/oiger Essigsäure unter gutem Rühren und bei einer Temperatur unter 20° zugetropft. Man läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gießt die Mischung in Eiswasser, trennt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus Aceton-Hexan um. Man erhält so das 21-Acetat des 6a-Chlor-9a-fluorprednisons vom F. 227 bis 229°.The oxidation of the 11 ß-hydroxy group can be carried out as follows carry out to a solution of 1 g of the 21-acetate of 6a-chloro-9a-fluoro-prednisolone in 30 cm3 of acetic acid a solution of 150 mg of chromium trioxide in 5 cm3 of 80% Acetic acid was added dropwise with thorough stirring and at a temperature below 20 °. Man allowed to stand for 2 hours at room temperature, pour the mixture into ice water, separate remove the precipitate, wash it with water, dry it and crystallize it from acetone-hexane around. The 21-acetate of 6a-chloro-9a-fluorprednisone is obtained in this way from 227 to 229 °.

Eine Lösung von 1 g 21-Acetat des 6a-Chlor-9a-fluorprednisolons in 200 cm3 Methanol wird auf 0° gekühlt und unter Stickstoff mit 120 mg Natriummethylat versetzt. Man läßt 15 Minuten bei 0° stehen, neutralisiert die Mischung mit Essigsäure, dampft nahezu zur Trockne ein und verdünnt mit Wasser. Man trennt den Niederschlag ab, kristallisiert ihn aus Aceton um und erhält so das 6a-Chlor-9a-fluor-prednisolon.A solution of 1 g of 21-acetate of 6a-chloro-9a-fluorprednisolons in 200 cm3 of methanol is cooled to 0 ° and under nitrogen with 120 mg of sodium methylate offset. The mixture is left to stand for 15 minutes at 0 °, the mixture is neutralized with acetic acid, evaporates almost to dryness and dilutes with water. The precipitate is separated from, it recrystallizes from acetone and thus receives the 6a-chloro-9a-fluoro-prednisolone.

In analoger Weise können die Acetoxygruppen anderer 6a-Chlor-9a-halogenverbindungen, wie die 6a-Chlor-9a-fluor-, 6a-Chlor-9a-brom- und 6a,9a-Dichlorderivate von Prednison und Prednisolon verseift werden.In an analogous manner, the acetoxy groups of other 6a-chloro-9a-halogen compounds, such as the 6a-chloro-9a-fluoro, 6a-chloro-9a-bromine and 6a, 9a-dichloro derivatives of prednisone and prednisolone are saponified.

Eine Mischung von 1 g des vorstehend erhaltenen 6a-Chlor-9a-fluor-prednisolons, 20 cm3 Pyridin und 1 cm3 Propionsäureanhydrid läßt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen und gießt dann in Wasser. Man zieht mit Essigsäureäthylester aus, wäscht die Essigsäureäthylesterlösung mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein. Das so erhaltene 21-Propionat des 6a-Chlor-9a-fluor-prednisolons wird aus Methanol umkristallisiert; A.ax 238 m#t (log s 4,19) ; [a]D + 67°, Nimmt man an Stelle des Propionsäureanhydrids andere Säureanhydrideoder -chloride, vorzugsweise solche mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, kann man die 21-Ester all der 6a-Chlor-9a-halogenverbindungen, wie sie nach den in den früheren Beispielen beschriebenen Methoden gewonnen werden, erhalten. Beispiel 5 Eine Mischung von 500 mg 6a-Fluor-21-acetyl-16a-hydroxy-cortison, 25 cm3 wasserfreiem tert. Butanol, 150 mg Selendioxyd und 0,05 cm3 Pyridin wird in einer Stickstoffatmosphäre 70 Stunden am Rückfluß gekocht, dann gekühlt und mit 50 cm3 Essigsäureäthylester versetzt. Man filtriert Diatomeenerde über »Celit«, wäscht den Rückstand mit heißere Essigester nach und vereinigt die Waschlösungen mit dem Filtrat. Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, behandelt den Rückstand mit Wasser, filtriert, trocknet und reinigt ihn durch Chromatographieren über 25,g gewaschenem Aluminiumoxyd. Eluieren mit Benzol-Äther und Äther und anschließende Umkristallisation der erhaltenen Fraktionen ergibt das 6a-Fluor-21-acetyl-16a-hydroxy prednison; fax 237 m#t (log s = 4,21).A mixture of 1 g of the 6a-chloro-9a-fluoro-prednisolone obtained above, 20 cm3 of pyridine and 1 cm3 of propionic anhydride are left overnight at room temperature stand and then pour in water. It is extracted with ethyl acetate and washed the ethyl acetate solution with water, dilute hydrochloric acid, water, sodium hydrogen carbonate solution and again with water, dry over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporates to dryness. The 21-propionate of 6a-chloro-9a-fluoro-prednisolone thus obtained is recrystallized from methanol; A.ax 238 m # t (log s 4.19); [a] D + 67 °, takes Instead of propionic anhydride, other acid anhydrides or chlorides are preferably used those with 2 to 12 carbon atoms, one can use the 21-esters of all the 6a-chloro-9a-halogen compounds, how they are obtained by the methods described in the previous examples, obtain. Example 5 A mixture of 500 mg 6a-fluoro-21-acetyl-16a-hydroxy-cortisone, 25 cm3 anhydrous tert. Butanol, 150 mg selenium dioxide and 0.05 cm3 pyridine refluxed in a nitrogen atmosphere for 70 hours, then cooled and with 50 cm3 of ethyl acetate are added. Filter diatomaceous earth through »Celite«, washes the residue with hotter ethyl acetate and combines the washing solutions with the filtrate. The solvent is removed under reduced pressure, treated the residue with water, filtered, dried and purified by chromatography over 25 g of washed aluminum oxide. Elute with benzene ether and ether and then Recrystallization of the fractions obtained gives 6a-fluoro-21-acetyl-16a-hydroxy prednisone; fax 237 m # t (log s = 4.21).

Das im obigen Beispiel angewendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden; Eine Lösung von 5 g des 3,20-Bis-äthylenketals von 6a-Fluor-21-acetyl-cortison in 50 cm3 Pyridin wird auf 0° abgekühlt; es werden 3 cm3 Thionylchlorid zugegeben, und die Mischung wird bei 0° 1 Stunde gerührt. Man gießt die Mischung in Eiswasser, zieht sie mit Methylenchlorid aus, wäscht den Methylenchloridauszug mit Wasser, trocknet ihn über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft ihn zur Trockne ein. Der Rückstand wird chromatographiert, wobei man das 6a-Fluor-21-acetoxy-3,20-bis=äthylen-dioxy-d5.ls-pregnadien-11-on erhält.The starting material used in the above example can be as follows obtained; A solution of 5 g of the 3,20-bis-ethylene ketal of 6a-fluoro-21-acetyl-cortisone in 50 cm3 of pyridine is cooled to 0 °; 3 cm3 of thionyl chloride are added, and the mixture is stirred at 0 ° for 1 hour. The mixture is poured into ice water, pulls them out with methylene chloride, washes the methylene chloride extract with water, dry it over anhydrous sodium sulfate and evaporate it to dryness. Of the The residue is chromatographed, the 6a-fluoro-21-acetoxy-3,20-bis = ethylene-dioxy-d5.ls-pregnadien-11-one receives.

Eine Mischung von 5 g dieser Verbindung und 50 cm3 methanolischem Kahumhydroxyd (10%g) wird 1 Stunde in einer Stickstoffatmosphäre gerührt, dann mit Essigsäure neutralisiert, mit Wasser verdünnt, der Niederschlag abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält so das 6a-Fluor-21-hydroxy-3,20-bis-äthylendioxyd 5,16-pregnadien-21-on. 4 g davon werden mit 700 cm3 Äthanol und 100 cm3 verdünnter Schwefelsäure (8 Volumprozent) 40 Minuten am Rückfluß gekocht, dann gekühlt und mit festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Man dampft im Vakuum auf ein kleines Volumen ein, verdünnt mit Wasser, trocknet und kristallisiert das 6a-Fluor-21-hydroxy-44#16-pregnadien-3,11,20-trion aus Aceton-Hexan UM. A mixture of 5 g of this compound and 50 cm3 of methanolic potassium hydroxide (10 % g) is stirred for 1 hour in a nitrogen atmosphere, then neutralized with acetic acid, diluted with water, the precipitate is separated off, washed with water, dried and recrystallized from acetone-hexane. The 6a-fluoro-21-hydroxy-3,20-bis-ethylenedioxide 5,16-pregnadien-21-one is obtained in this way. 4 g of this are refluxed for 40 minutes with 700 cm3 of ethanol and 100 cm3 of dilute sulfuric acid (8 percent by volume), then cooled and neutralized with solid sodium hydrogen carbonate. It is evaporated to a small volume in vacuo, diluted with water, dried and the 6a-fluoro-21-hydroxy-44 # 16-pregnadiene-3,11,20-trione is crystallized from acetone-hexane UM.

Eine Lösung von 3 g dieser Verbindung in 60 cm3 trockenem Benzol und 2,8 cm3 Pyridin wird mit 3 g Osmiumtetroxyd bei Raumtemperatur versetzt und 4 Tage im Dunkeln stehangelassen. Der Osmiumsäureester wird durch Zugabe von 150 cm3 Wasser, 60 cm3 Benzol, 1110 cm3 Methanol und 10g Natriumbisuifit hydrolysiert; dann werden 18gNatriiunhydrogencarbonat zugegeben, und es wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man fügt 200 cm3 Chloroform zu, filtriert den schwarzen Niederschlag ab, wäscht ihn mit 800 cm3 heißem Chloroform, vereinigt das Filtrat und die Waschlösung, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Man dampft unter vermindertem Druck ein, behandelt den Rückstand mit Aceton und erhält rohes 6a-Fluor-16a-hydroxy-cortison. Durch Eindampfen der Mutterlaugen wird noch ein weiterer Anteil Kristalle gewonnen. Zur Analyse kann ein kleiner Teil durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Aceton-Hexan gereinigt werden.A solution of 3 g of this compound in 60 cm3 of dry benzene and 2.8 cm3 of pyridine are mixed with 3 g of osmium tetroxide at room temperature and then for 4 days left in the dark. The osmic acid ester is obtained by adding 150 cm3 of water, 60 cm3 of benzene, 1110 cm3 of methanol and 10g of sodium bisulfite hydrolyzed; then will 18g sodium bicarbonate was added, and it was 4 hours at room temperature touched. 200 cm3 of chloroform are added, the black precipitate is filtered off, washes it with 800 cm3 of hot chloroform, combines the filtrate and the washing solution, separates the organic layer, washing it with saturated sodium chloride solution and dry over anhydrous sodium sulfate. Evaporate under reduced pressure one, treats the residue with acetone and receives crude 6a-fluoro-16a-hydroxy-cortisone. A further proportion of crystals is obtained by evaporating the mother liquors. A small part can be analyzed by repeated recrystallization from acetone-hexane getting cleaned.

Eine Lösung von 1 g des rohen 6a-Fluor-16a-hydroxycortisons in 10 cm3 Pyridin wird auf 10° abgekühlt; es werden etwa 0,3 cm3 (1,1 Mol) Essigsäureanhydrid zugegeben, und die Mischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur stehangelassen. Man gießt dann in Wasser, extrahiert mit Essigsäureäthylester, wäscht den Auszug mit verdünnter Salzsäure, dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester Ergibt das 6a-Fluor-16a-hydroxy-21-acetyl-cortison. Beispiel .6 Man kocht eine Mischung von 1 g des 21-Acetats von 6a,9a-Difluor-hydrocortison, 50 cm3 wasserfreiem tert.-Butanol, 300 mg Selendioxyd und 0,1 cm3 Pyridin in einer Stickstoffatmosphäre 70 Stunden am Rückfluß, kühlt, verdünnt mit Essigsäureäthylester und filtriert über »Celit«. Das Filter wird gut mit Essigester gewaschen, die Waschlösung mit dem Filtrat vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt, der Niederschlag abgetrennt, getrocknet und chromatographiert. Man erhält so das 21-Acetat des 6a,9a-Difluor-prednisolons; F. 224 bis 226°; [a]D + 114°; 2Q@ 238 m#L (log e = 4,18).A solution of 1 g of the crude 6a-fluoro-16a-hydroxycortisone in 10 cm3 pyridine is cooled to 10 °; it becomes about 0.3 cc (1.1 moles) of acetic anhydride added, and the mixture is left to stand for 3 hours at room temperature. Man then poured into water, extracted with ethyl acetate, washes the extract with it dilute hydrochloric acid, then with sodium hydrogen carbonate solution and water, dries over sodium sulfate and evaporated to dryness. Recrystallize from ethyl acetate Produces the 6a-fluoro-16a-hydroxy-21-acetyl-cortisone. Example .6 You cook a mixture of 1 g of the 21-acetate of 6a, 9a-difluoro-hydrocortisone, 50 cm3 of anhydrous tert-butanol, 300 mg selenium dioxide and 0.1 cm3 pyridine in a nitrogen atmosphere for 70 hours reflux, cool, dilute with ethyl acetate and filter through "Celite". The filter is washed well with ethyl acetate, and the washing solution is combined with the filtrate and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is washed with water treated, the precipitate separated off, dried and chromatographed. You get so is the 21-acetate of 6a, 9a-difluoro-prednisolone; M.p. 224 to 226 °; [a] D + 114 °; 2Q @ 238 m # L (log e = 4.18).

In analoger Weise führt man eine zusätzliche 1(2)-ständige Doppelbindung in 6a-Fluor-9a-brom- und 6a-Fluor-9a-chlorderivate des Hydrocortisonacetats ein und erhält so die 21-Acetate des 6a-Fluor-9a-bromprednisolons bzw. des 6a-Fluor-9a-chlor-prednisolons. Die 6a-Chlorderivate des 9a-Chlor- und 9a-Fluor-cortisons und Hydrocortisonacetats werden in gleicher Weise zum 6a-Chlorderivat des 9a-Chlor- und 9a-Fluor-prednisons und Prednisolonacetats dehydriert.An additional 1 (2) double bond is carried out in an analogous manner in 6a-fluoro-9a-bromo and 6a-fluoro-9a-chloro derivatives of hydrocortisone acetate and thus receives the 21-acetates of 6a-fluoro-9a-bromoprednisolone or 6a-fluoro-9a-chloro-prednisolone. The 6a-chlorine derivatives of 9a-chloro- and 9a-fluorocortisone and hydrocortisone acetate become the 6a-chloro derivative of 9a-chloro- and 9a-fluoro-prednisone in the same way and prednisolone acetate are dehydrated.

Eine Lösung von 1 g .des 21-Acetats des 6a-Fluor-9a-brom-prednisolons in 300 cm3 Essigsäure wird unter Rühren und bei .einer Temperatur unter 20° mit einer Lösung von 150 mg Chromtrioxyd in 6 cm3 80°/oiger Essigsäure tropfenweise versetzt. Man lä.ßt die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gießt sie auf Eis, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus Aceton-Hexan um. Man erhält so das 21 Acetat des 6a-Fluor-9a bromprednisons; F. 237 m#t (log a = 4,17).A solution of 1 g of the 21-acetate of 6a-fluoro-9a-bromo-prednisolone in 300 cm3 acetic acid with stirring and at a temperature below 20 ° with a solution of 150 mg of chromium trioxide in 6 cm3 of 80% acetic acid drop by drop offset. The mixture is left to stand at room temperature for 2 hours and then poured on ice, filter off the precipitate, wash it with water, dries him and recrystallized him from acetone-hexane. This gives the 21 acetate of des 6a-fluoro-9a bromoprednisons; F. 237 m # t (log a = 4.17).

In analoger Weise werden die 21-Acetate anderer 6a,9a-Dihalogenderivate von Prednisolon zu denjenigen des Prednisons oxydiert, nämlich zum 21 Acetat des 6a-Fluor-9a-brom-prednisons, zum 21-Acetat des 6a-Fluor-9a-chlor-prednisons und zum 21-Acetat des 6a,9a-Difluorprednisons.The 21-acetates of other 6a, 9a-dihalogen derivatives are analogous oxidized by prednisolone to those of prednisone, namely to 21 acetate des 6a-fluoro-9a-bromo-prednisone, to the 21-acetate of 6a-fluoro-9a-chloro-prednisone and to the 21-acetate of 6a, 9a-difluorprednisone.

Eine Lösung von 1 g des 21-Acetats von 6a,9a-Difluorprednison in 200 cm3 Methanol wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 0° mit 120 mg Natriummethylat vermischt, 15 Minuten bei 0° stehengelassen, mit Essigsäure neutralisiert, im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Wasser behandelt. Man filtriert den Niederschlag ab, kristallisiert ihn aus Aceton um und erhält so das 6a,9a-Difluor-prednison; 21 a., 234 mp. (log s = 4,19).A solution of 1 g of the 21-acetate of 6a, 9a-difluorprednisone in 200 cm3 of methanol is mixed with 120 mg of sodium methylate in a nitrogen atmosphere at 0 ° mixed, left to stand for 15 minutes at 0 °, neutralized with acetic acid, in vacuo evaporated to dryness and the residue treated with water. Filter the Precipitate is crystallized from acetone and thus receives 6a, 9a-difluoro-prednisone; 21 a., 234 mp. (log s = 4.19).

Eine Mischung von 1 g 6a-Fluor-9a-chlor-prednisolon, 20 cm3 Pyridin und 1 cm3 Propionsäureanhydrid wird bei Raumtemperatur über bracht stehengelassen und dann in Eiswasser gegossen. Man zieht das Produkt mit Essigsäureäthylester aus, wäscht den organischen Auszug mit Wasser, verdünnter Salzsäure, erneut mit Wasser, dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Aceton-Hexan und erhält so das 21-Propionat von 6a-Fluor-9a-chlor-prednisolon; @ntax 236 m#t (log a = 4,17). Nimmt man an Stelle des Propionsäureanhydrids andere Anhydride oder Chloride von Säuren mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie z. B. der Trimethylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylpropionsäure oder Bernsteinsäure, so erhält man die entsprechenden 21-Ester.A mixture of 1 g of 6a-fluoro-9a-chloro-prednisolone, 20 cm3 of pyridine and 1 cm3 of propionic anhydride is left to stand at room temperature and then poured into ice water. The product is extracted with ethyl acetate, washes the organic extract with water, dilute hydrochloric acid, again with water, then with sodium hydrogen carbonate solution and again with water, dry over anhydrous Sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is crystallized from acetone-hexane and thus receives the 21-propionate of 6a-fluoro-9a-chloro-prednisolone; @ntax 236 m # t (log a = 4.17). If you take other anhydrides instead of propionic anhydride or Chlorides of acids with 2 to 12 carbon atoms, such as. B. trimethyl acetic acid, Cyclopentylpropionic acid, phenylpropionic acid or succinic acid, the corresponding 21-ester.

Die im vorliegenden Beispiel verwendeten Ausgangsmaterialien lassen sich wie folgt erhalten: Eine Lösung von 5 g des 21-Acetats von 6a-Fluorhydrocortison, erhalten nach Patentanmeldung S 57229 IVb/ 12o, in 50 cm3 Pyridin wird auf 0° abgekühlt; tropfenweise und unter Rühren werden 5 cm3 Thionylchlorid zugegeben, wobei man die Reaktionsmischung nicht über eine Temperatur von 0° steigen läßt. Die Mischung wird noch weitere 24 Stunden bei 0° gerührt, dann auf Eiswasser gegossen und mit Essigsäureäthylester ausgezogen. Die Esterlösung wird mit Wasser, dann mit verdünnter Salzsäure, 5°/oiger Natriumcarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aceton-Hexan ergibt das 6a-Fluor-17a-hydroxy-21-acetoXy-d 4,9(11) -pregnadien-3,20-dion.Leave the starting materials used in the present example obtained as follows: A solution of 5 g of the 21-acetate of 6a-fluorohydrocortisone, obtained according to patent application S 57229 IVb / 12o, in 50 cm3 of pyridine is cooled to 0 °; 5 cm3 of thionyl chloride are added dropwise and with stirring, the Do not let the reaction mixture rise above a temperature of 0 °. The mix will Stirred for a further 24 hours at 0 °, then poured onto ice water and washed with ethyl acetate moved out. The ester solution is diluted with water, then with dilute hydrochloric acid, 5% Sodium carbonate solution and washed again with water over anhydrous sodium sulfate dried and evaporated to dryness under reduced pressure. Crystallization the residue from acetone-hexane gives 6a-fluoro-17a-hydroxy-21-acetoXy-d 4.9 (11) -pregnadiene-3,20-dione.

Zu einer Lösung von 2,5 g dieses Dien-dions in 25 cm3 reinem Dioxan, das 4 cm3 0,4 n-Perchlorsäure enthält, werden bei Raumtemperatur und im Dunkeln im Laufe einer Stunde und unter Rühren 1,2 g N-Bromacetamid zugegeben. Man rührt die Mischung eine weitere Stunde, behandelt mit 10°/oiger Natriumsulfitlösung, bis eine Probe mit Stärke-Kaliumjodid-Papier keine Blaufärbung mehr ergibt. 30 cm3 Chloroform werden zugegeben, die organische Schicht abgetrennt und mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen. Man dampft unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von unter 25° zur Trockne ein, behandelt den Rückstand mit 10 cm3 Aceton und kühlt. Man erhält so das 21-Acetat des 6a-Fluor-9a-bromhydrocortisons in kristalliner Form. Eindampfen der Mutterlaugen ergibt einen weiteren Kristallanteil.To a solution of 2.5 g of this diene-dione in 25 cm3 of pure dioxane, which contains 4 cm3 of 0.4 n-perchloric acid, are stored at room temperature and in the dark 1.2 g of N-bromoacetamide were added over the course of an hour and with stirring. One stirs the mixture treated with 10% sodium sulfite solution for a further hour a sample with starch-potassium iodide paper no longer turns blue. 30 cm3 of chloroform are added, the organic layer separated and washed with water, sodium hydrogen carbonate solution and washed again with water. Evaporate under reduced pressure at a bath temperature from below 25 ° to dryness, treats the residue with 10 cm3 of acetone and cools. The 21-acetate of 6a-fluoro-9a-bromohydrocortisone is thus obtained in crystalline form. Evaporation of the mother liquors results in a further proportion of crystals.

Eine Lösung von 2,5 g dieser Verbindung in 10 cm3 Dioxan wird langsam zu einer Mischung von 1,6 g wasserfreiem Kaliumacetat und 20 cm3 absolutem Äthanol, welches vorher zum Sieden gebracht wurde, zugegeben. Die Mischung wird 45 Minuten am Rückfluß gekocht, gekühlt und unter Rühren mit 50 cm3 Eiswasser verdünnt. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und erhält so das 6a-Fluor-17a hydroxy-21-acetoxy-9ß,11ß-oxido-d 4-pregnen-3,20-dion.A solution of 2.5 g of this compound in 10 cm3 of dioxane is slow to a mixture of 1.6 g of anhydrous potassium acetate and 20 cm3 of absolute ethanol, which was previously brought to the boil, added. The mixture is 45 minutes boiled under reflux, cooled and diluted with 50 cm3 of ice water while stirring. Man filter off the precipitate, wash it with water, dry it and so preserve it 6a-fluoro-17a hydroxy-21-acetoxy-9ß, 11ß-oxido-d 4-pregnen-3,20-dione.

2 g dieses Epoxyds werden in 20 cm3 reinem Chloroform gelöst, auf 0° abgekühlt, und die Mischung wird unter Rühren bei 0° mit 4 cm3 einer 0,5 n-Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Chloroform versetzt. Man rührt 1 Stunde bei der gleichen Temperatur weiter, gießt in Wasser, trennt die Chloroformschicht ab, wäscht mit Wasser, dann mit 5°/jger Natriumcarbonatlösung und erneut mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Aceton und erhält das 21-Acetat des 6a-Fluor-9a-chlor-hydrocortisons.2 g of this epoxy are dissolved in 20 cm3 of pure chloroform 0 ° cooled, and the mixture is stirred at 0 ° with 4 cm3 of a 0.5 N solution mixed with dry hydrogen chloride in chloroform. The mixture is stirred for 1 hour the same temperature, pour into water, separate the chloroform layer, wash with water, then with 5% sodium carbonate solution and again with water, dries over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure a. The residue is crystallized from acetone and the 21-acetate of 6a-fluoro-9a-chlorohydrocortisone is obtained.

Man gibt 2,5 g des oben erhaltenen 6a-Fluor-17a-hydroxy-21-acetoxy-9ß,11ß-oxido-d4-pregnen-3,20-dions in 40 cm3 reinem Chloroform in eine Polyäthylenflasche, die mit einem mechanischen Rührer ausgerüstet ist, kühlt die Lösung auf 0° und versetzt innerhalb 20 Minuten unter Rühren mit 0,4 g wasserfreiem Fluorwasserstoff. Die Mischung wird 2 Stunden bei 0° gerührt, dann durch vorsichtige Zugabe wäßriger Natriumhydrogencarbonat-_ lösung neutralisiert, in einem Scheidetrichter mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck so weit eingedampft, bis ein starker Niederschlag entsteht. Die Mischung wird gekühlt, der Niederschlag abfiltriert und in 10 cm3 heißem Essigsäureäthylester gelöst. Man trennt vom unlöslichen Material ab, kühlt das Filtrat und erhält das 21-Acetat des 6a,9a-Difluor-hydrocortisons. Beispiel 7 Man stellt 30 Kulturen von Corynebacterium simplex ATCC 6946 auf einem 0,1°/oigen Hefeextrakt in destilliertem Wasser, welcher in Portionen zu 30 cm3 je in einem Erlenmeyer-Kölbchen von 125 cm3 aufgeteilt wird, her, indem man die Medien mit einer 24 Stunden alten Kultur auf dem gleichen Medium inokuliert und 24 Stunden bei 28° irrkubiert.2.5 g of the 6α-fluoro-17α-hydroxy-21-acetoxy-9β, 11β-oxido-d4-pregnen-3,20-dione obtained above are added in 40 cm3 of pure chloroform in a polyethylene bottle filled with a mechanical Equipped with a stirrer, the solution is cooled to 0 ° and added within 20 minutes with stirring with 0.4 g of anhydrous hydrogen fluoride. The mixture is 2 hours stirred at 0 °, then by careful addition of aqueous sodium bicarbonate _ solution neutralized, washed in a separatory funnel with water and reduced under reduced pressure Pressure evaporated until a heavy precipitate forms. The mix will cooled, the precipitate filtered off and dissolved in 10 cm3 of hot ethyl acetate solved. The insoluble material is separated off, the filtrate is cooled and this is obtained 21-acetate of 6a, 9a-difluoro-hydrocortisone. Example 7 30 cultures of Corynebacterium simplex ATCC 6946 on a 0.1% yeast extract in distilled Water, which in portions of 30 cm3 each in an Erlenmeyer flask of 125 cm3 split up by putting the media on with a 24 hour old culture inoculated into the same medium and incubated at 28 ° for 24 hours.

Zu jeder dieser Kulturen gibt man 1 cm3 einer äthanolischen Lösung des 21-Acetats von 6a-Chlor-cortison, erhalten gemäß Patentanmeldung S 57229 IV b / 12o, die 10 mg des Steroids enthält und kurz vor Gebrauch indestilliertem Äthanol und ohne Erhitzen hergestellt wurde. Man irrkubiert weitere 48 Stunden unter Rühren und bei einer gleichmäßigen Temperatur von 28°. Bei anderen Versuchen wurde die Inkubationszeit mit dem gleichen Resultat auf 72 Stunden ausgedehnt.1 cm3 of an ethanol solution is added to each of these cultures of the 21-acetate of 6a-chlorocortisone, obtained according to patent application S 57229 IV b / 12o, which contains 10 mg of the steroid and distilled ethanol just before use and was made without heating. It is incubated for a further 48 hours with stirring and at a constant temperature of 28 °. In other attempts the Incubation time extended to 72 hours with the same result.

Der Flascheninhalt wird dann in drei Portionen aufgeteilt, jede dieser Portionen fünfmal mit 500 cm3. Methylendichlorid ausgezogen, die Auszüge vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck und bei niederer Temperatur zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Produkt enthält 6a-Chlor-prednison.The contents of the bottle are then divided into three servings, each of these Servings five times with 500 cm3. Methylene dichloride extracted, the extracts combined, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure and at low temperature. That The product obtained in this way contains 6α-chloro-prednisone.

Dieses rohe Produkt wird in 3 cm3 Pyridin gelöst, mit 3 cm3 Essigsäureanhydrid versetzt, 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, in Wasser gegossen, mit. Methylendichlorid ausgezogen. Der Extrakt wird mitverdünnter Salzsäure, mit 5°/oiger Kaliumcarbonatlösung. und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat; getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man adsorbiert den Rückstand an eine Kolonne von 15 g gewaschenem Aluminiumoxyd, eluiert mit Benzol -Äther (80: 20), wobei man 70 mg des 21-Acetats von 6a-Chlorprednison vom F. 212 bis 214° erhält. Wird die Acetylierung des rohen, mikrobiologisch erhaltenen Produkts weggelassen und reinigt man das rohe Produkt direkt durch Adsorption an 15 g Siliciumdioxyd und Eluieren der Kolonne mit Chloroform Äther, erhält man das 6a-Chlor-prednison.This crude product is dissolved in 3 cm3 of pyridine, 3 cm3 of acetic anhydride are added, left to stand for 20 hours at room temperature, poured into water, with. Extracted methylene dichloride. The extract is diluted with hydrochloric acid with 5% potassium carbonate solution. and washed with water, over anhydrous sodium sulfate; dried, filtered and evaporated to dryness. The residue is adsorbed on a column of 15 g of washed aluminum oxide, eluted with benzene ether ( 80:20), 70 mg of the 21-acetate of 6a-chlorprednisone having a melting point of 212 ° to 214 °. If the acetylation of the crude, microbiologically obtained product is omitted and the crude product is purified directly by adsorption on 15 g of silicon dioxide and eluting the column with chloroform ether, the 6a-chloro-prednisone is obtained.

In analoger Weise wird 6a-Fluor-cortison in das 21-Acetat des 6a-Fluor-prednisons, das 6a-Chlor-cortison in das 21-Acetat des 6a-Chlor-prednisons, 6a-Chlorhydrocortison in das 21-Acetat des 6a-Chlor-prednisolons und das 6a-Fluor-hydrocortison in das 21-Acetat des 6a-Fluor-prednisolons übergeführt.In an analogous manner, 6a-fluoro-cortisone is converted into the 21-acetate of 6a-fluoro-prednisone, 6a-chloro-cortisone into the 21-acetate of 6a-chloro-prednisone, 6a-chlorohydrocortisone into the 21-acetate of 6a-chloro-prednisolone and the 6a-fluoro-hydrocortisone into the 21-acetate of 6a-fluoro-prednisolone converted.

In gleicher Weise, jedoch unter Verwendung von Kulturen von Didymella lycopersici, können die obengenannten Ausgangsmaterialien in der 1(2)-Stellung dehydriert werden. Beispiel 8 Eine Mischung von 5 g 6a-Fluor-17a,21-diacetoxy-84-pregnen-3,20-dion, erhalten gemäß Patentanmeldung S 57229/IVb 12o, 200 cm3 wasserfreiem tert.-Butanol, 1,5g Selendioxyd und 0,5 cm3 Pyridin wird in einer Stickstoffatmosphäre 70 Stunden am Rückfluß gekocht, dann gekühlt, mit Essigsäureäthylester verdünnt und über »Celit« filtriert. Der Filter wird mit heißem Essigester nachgewaschen, das Filtrat mit den Waschlösungen vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man behandelt den Rückstand mit Wasser, filtriert den Niederschlag ab, trocknet ihn und reinigt ihn durch Chromatographie mit 250 g gewaschenem Aluminiumoxyd. Durch Eluieren der Aluminiumoxydkolonne mit Benzol-Äther und Äther und Eindampfen der Fraktionen erhält man kristallines 6a-Fluor-17a, 21-diacetoxy-81,4-pregnadien-3,20-dion, welches aus Aceton-Hexan umkristallisiert wird.In the same way, but using cultures from Didymella lycopersici, the above starting materials can be dehydrated in the 1 (2) position will. Example 8 A mixture of 5 g of 6a-fluoro-17a, 21-diacetoxy-84-pregnen-3,20-dione, obtained according to patent application S 57229 / IVb 12o, 200 cm3 of anhydrous tert-butanol, 1.5g selenium dioxide and 0.5 cm3 pyridine are stored in a nitrogen atmosphere for 70 hours boiled under reflux, then cooled, diluted with ethyl acetate and poured over "Celite" filtered. The filter is washed with hot ethyl acetate, the filtrate with the washing solutions combined and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is treated with water, the precipitate is filtered off and dried it and purifies it by chromatography with 250 g of washed aluminum oxide. By Elute the aluminum oxide column with benzene-ether and ether and evaporate the Fractions are obtained crystalline 6a-fluoro-17a, 21-diacetoxy-81,4-pregnadiene-3,20-dione, which is recrystallized from acetone-hexane.

Man mischt unter Rühren bei 0° und in einer Stickstoffatmosphäre eine Suspension von 2 g dieser Verbindung in 20 cm3 absolutem Methanol mit einer Lösung von Natriummethylat in Methanol, erhalten durch Lösen von 120 mg Natrium in 5 cm3 absolutem Methanol. Man rührt noch 2 Stunden bei 0°, gießt die Mischung in 50cm3 Wasser, 1 cm3 Essigsäure enthaltend, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert aus Aceton-Hexan um. Man erhält so das 6a-Fluor-81#4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion.Mix with stirring at 0 ° and in a nitrogen atmosphere Suspension of 2 g of this compound in 20 cm3 of absolute methanol with a solution of sodium methylate in methanol, obtained by dissolving 120 mg of sodium in 5 cm3 absolute methanol. The mixture is stirred for a further 2 hours at 0 ° and the mixture is poured into 50 cm3 Water containing 1 cm3 acetic acid, filtered off the precipitate, washed it with Water, dries it and recrystallizes from acetone-hexane. The 6a-fluoro-81 # 4-pregnadiene-17a, 21-diol-3,20-dione is obtained in this way.

Eine Mischung von 1 g davon mit 10 cm3 Pyridin und 1 cm3 Essigsäureanhydrid wird 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in Eiswasser gegossen. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus Aceton-Hexan um und erhält so das 6a-Fluor-17a-hydroxy-21-acetoxy-d1#4-pregnadien-3,20-dion; F. 224 bis 226°; [a]D -f-104°; A,nax 240 m#t (log s = 4,20).A mixture of 1 g of this with 10 cm3 of pyridine and 1 cm3 of acetic anhydride is left to stand for 4 hours at room temperature and then poured into ice water. The precipitate is filtered off, washed with water, dried and recrystallized from acetone-hexane to give 6a-fluoro-17a-hydroxy-21-acetoxy-d1 # 4-pregnadiene-3,20-dione; M.p. 224 to 226 °; [a] D -f -104 °; A, nax 240 m # t (log s = 4.20).

Nimmt man im obigen Beispiel an Stelle des Essigsäureanhydrids Propionsäureanhydrid, erhält man das 6a-Fluor-17a-hydroxy-21-propionoxy-81, 4-pregnadien-3,20-dion; A.max 240 mp, (log s = 4,21) ; [a]D + 99°. Beispiel 9 Eine Mischung von 1,5 g 6a-Chlor-9a-fluor-11ß,17a-dihydroxy-16a,21-diacetoxy-d 4-pregnen-3,20-dion, erhalten nach Patentanmeldung S 57229 IVb,"12o, 75 cm3 tert.-Butanol, 450 mg Selendioxyd und 0,3 cm3 Pyridin wird unter Stickstoff 70 Stunden am Rückfluß gekocht, dann gekühlt, mit Essigsäureäthylester verdünnt, über »Celit« filtriert, der Rückstand mit heißem Essigester nachgewaschen, das Filtrat mit der Waschlösung vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand behandelt man mit Wasser, filtriert den Niederschlag ab, trocknet und reinigt ihn durch Chromatographie über neutralem Aluminiumoxyd. Man erhält so das 6a-Chlor-9a-fluor-11ß,17a-dihydroxy-16a, 21-diacetoxy-d1>4-pregnadien-3,20-dion; A,ma, 238 m#t (log a = 4,16).If, in the above example, propionic anhydride is used instead of acetic anhydride, 6a-fluoro-17a-hydroxy-21-propionoxy-81,4-pregnadiene-3,20-dione is obtained; A. max 240 mp, (log s = 4.21); [a] D + 99 °. Example 9 A mixture of 1.5 g of 6a-chloro-9a-fluoro-11ß, 17a-dihydroxy-16a, 21-diacetoxy-d 4-pregnen-3,20-dione, obtained according to patent application S 57229 IVb, "12o, 75 cm3 of tert-butanol, 450 mg of selenium dioxide and 0.3 cm3 of pyridine are refluxed under nitrogen for 70 hours, then cooled, diluted with ethyl acetate, filtered through "Celite", the residue washed with hot ethyl acetate, the filtrate with the washing solution The residue is treated with water, the precipitate is filtered off, dried and purified by chromatography over neutral aluminum oxide, giving 6a-chloro-9a-fluoro-11β, 17a-dihydroxy-16a, 21 -diacetoxy-d1>4-pregnadiene-3,20-dione; A, ma, 238 m # t (log a = 4.16).

Beispiel 10 Eine Mischung von 1,5g 6a-Chlor-9a-fluor-17a-hydroxy-16,21-diacetoxy-84-pregnen-3,11,20-dion, erhalten nach Patentanmeldung S 57229 IVb/12o, 75 cm3 wasserfreiem tert.-Butanol, 450 mg Selendioxyd und 0,2 cm3 Pyridin wird 70 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wird dann gekühlt, mit Essig säureäthylester verdünnt, über »Celit« filtriert, der Rückstand mit heißem Essigester nachgewaschen, das Filtrat mit den Waschlösungen vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand behandelt man mit Wasser, sammelt den Niederschlag auf einem Filter, trocknet ihn und reinigt ihn durch Chromatographie über neutralem Aluminiumoxyd. Man erhält so das 6a-Chlor-9a-fluor-17a-hydroxy-16a,21-diacetoxy-d 1#4-pregnadien-3,11,20-trion; Amax 234 m#L (log s = 4,17). Beispiel 11 Eine Mischung von 5 g 21-Acetat des 6a-Chlor-11-epihydrocortisons, erhalten nach der Patentanmeldung S 57229 IVb/12o, 2,15 g Selendioxyd, 250 cm3 tert.-Butanol und 0,6 cm3 Pyridin wird in einer Stickstoffatmosphäre 70 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wird dann über »Celit« filtriert, das Filter mit heißem tert.-Butanol nachgewaschen; das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und unter vermindertem Druck auf 50 cms eingeengt. Man kühlt, verdünnt mit Essigsäureäthylester, wäscht die Lösung verschiedentlich mit Wasser, zieht die Waschlösung verschiedene Male mit Essigsäureäthylester aus, vereinigt die Essigesterlösungen und dampft sie zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 600 cm3 Aceton gelöst, 5 g Tierkohle zugegeben und die Mischung 1/2 Stunde am Rückfluß gekocht. Man filtriert von der Kohle ab, engt das Filtrat ein, kühlt ab und erhält so das kristalline 21-Acetat des 6a-Chlor-1 1-epi-prednisolous; -Amax 242 m#L (log E = 4,19). Beispiel 12 Man bereitet 30 Kulturen von Corynebacterium simplex ATCC 6946 in einem wäßrigen Hefemedium (0,10/0) je 30 cm3 Kulturmedium in einem 125-cm3-Erlenmeyer-Kölbchen. Zur Inokulation verwendet man eine 24stündige Kultur auf dem gleichen Medium. Man inkubiert bei 28° 24 Stunden unter Rühren.Example 10 A mixture of 1.5 g of 6a-chloro-9a-fluoro-17a-hydroxy-16,21-diacetoxy-84-pregnen-3,11,20-dione, obtained according to patent application S 57229 IVb / 12o, 75 cm3 of anhydrous tert-butanol, 450 mg of selenium dioxide and 0.2 cm3 of pyridine are refluxed under nitrogen for 70 hours cooked. The reaction mixture is then cooled, diluted with ethyl acetate, Filtered through "Celite", the residue washed with hot ethyl acetate, the filtrate combined with the washing solutions and evaporated under reduced pressure. The residue treat with water, collect the precipitate on a filter, dry it and purifies it by chromatography on neutral aluminum oxide. You get so the 6a-chloro-9a-fluoro-17a-hydroxy-16a, 21-diacetoxy-d 1 # 4-pregnadiene-3,11,20-trione; Amax 234 m # L (log s = 4.17). Example 11 A mixture of 5 g of 21-acetate of 6a-chloro-11-epihydrocortisone, obtained according to patent application S 57229 IVb / 12o, 2.15 g of selenium dioxide, 250 cm3 of tert-butanol and 0.6 cm3 of pyridine is refluxed for 70 hours in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is then filtered through "Celite", the filter with hot tert-butanol rewashed; the filtrate and washing solution are combined and reduced under reduced pressure Pressure reduced to 50 cms. It is cooled, diluted with ethyl acetate and washed the solution differently with water, the washing solution draws different times with ethyl acetate, the ethyl acetate solutions are combined and they are evaporated Dry up. The residue is dissolved in 600 cm3 of acetone, and 5 g of animal charcoal are added and the mixture refluxed for 1/2 hour. The charcoal is filtered off, the filtrate is concentrated and cooled and the crystalline 21-acetate of 6a-chloro-1 is obtained 1-epi-prednisolous; -Amax 242 m # L (log E = 4.19). Example 12 Prepare 30 cultures of Corynebacterium simplex ATCC 6946 in an aqueous yeast medium (0.10 / 0) per 30 cm3 culture medium in a 125 cm3 Erlenmeyer flask. Used for inoculation one 24 hour culture on the same medium. Incubate at 28 ° for 24 hours while stirring.

Man gibt zu jeder dieser Kulturen 1 cm3 einer frisch und in der Kälte bereiteten-Lösung von 10 mg 6a-Chlor-11-epi-hydrocortison in destilliertem Äthanol. Man inkubiert weitere 48 Stunden bei einer konstanten Temperatur von 28° und unter kontinuierlichem Rühren. Bei entsprechenden Versuchen wurde die Inkubation auf 72 Stunden ausgedehnt, wobei jedoch das gleiche Endprodukt erhalten wurde.To each of these cultures add 1 cm3 fresh and in the cold prepared solution of 10 mg 6a-chloro-11-epi-hydrocortisone in distilled ethanol. It is incubated for a further 48 hours at a constant temperature of 28 ° and below continuous stirring. In corresponding experiments, the incubation was increased to 72 Hours but the same end product was obtained.

Der Inhalt der Erlenmeyer-Kölbchen wird auf drei Portionen verteilt, wobei jede fünfmal mit je 500 cm3 Methylenchlorid ausgezogen wird. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid unter vermindertem Druck und bei einer niederen Temperatur zur Trockne eingedampft. Der Rückstand enthält rohes 6a-Chlor-11-epi-prednisolon. Zur Herstellung des 21-Acetats des 6a-Chlor-11-epiprednisolons behandelt man den Rückstand mit Essigsäureanhydrid (1,1 Mol-Äquivalent) in Pyridin bei 0° und läßt über Nacht stehen, gießt dann die Reaktionsmischung in Wasser, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert aus Essigsäureäthylester um. Man erhält so das 21-Acetat des ,6a-Chlor-ll-epi-prednisolons; Am. 241 mp. (log a = 4,13).The contents of the Erlenmeyer flasks are divided into three portions, each of which is extracted five times with 500 cm3 of methylene chloride each time. The United Extracts are washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and the methylene chloride under reduced pressure and at a low temperature evaporated to dryness. The residue contains crude 6a-chloro-11-epi-prednisolone. To the To prepare the 21-acetate of 6a-chloro-11-epiprednisolone, treat the residue with acetic anhydride (1.1 mol equivalent) in pyridine at 0 ° and leaves overnight stand, then pour the reaction mixture into water, filter off the precipitate, washes it with water, dries it and crystallizes from ethyl acetate around. The 21-acetate of 6a-chloro-II-epi-prednisolone is obtained in this way; At the. 241 mp. (log a = 4.13).

In genau gleicher Weise wird das 21-Acetat des 6a-Chlor-11-epi-hydrocortisons inkubiert, wobei man bei gleichzeitiger Verseifung der Acetoxygruppe das rohe 6a-Chlor-11-epi-prednisolon erhält, das mit dem aus der nicht acetylierten Verbindung erhaltenen Produkt identisch ist. Beispiel 13 Eine Mischung von 2 g 6a-Chlor-progesteron, 100 cm3 tert.-Butanol, 0,8 g Selendioxyd und 0,5 cm3 Pyridin wird in Stickstoffatmosphäre 72 Stunden am Rückfluß gekocht, dann gekühlt, über »Celit«< filtriert, der Rückstand mit heißem tert.-Butanol nachgewaschen und das Filtrat und die Waschlösung vereinigt. Diese dampft man unter vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in Aceton, behandelt mit Tierkohle, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur- Trockne ein. Durch Chromatographie über neutralem Aluminiumoxyd erhält man das 6a-Chlor-d1,4-pregnadien-3,20-dion; 242m, (log s = 4,20).The 21-acetate of 6a-chloro-11-epi-hydrocortisone is produced in exactly the same way incubated, with simultaneous saponification of the acetoxy group, the crude 6a-chloro-11-epi-prednisolone obtained which is identical to the product obtained from the non-acetylated compound is. Example 13 A mixture of 2 g of 6a-chloro-progesterone, 100 cm3 of tert-butanol, 0.8 g of selenium dioxide and 0.5 cm3 of pyridine are stored in a nitrogen atmosphere for 72 hours Boiled under reflux, then cooled, filtered through "Celite" <, the residue with hot tert-butanol was washed and the filtrate and the washing solution combined. These it is evaporated under reduced pressure, the residue is dissolved in acetone, treated with animal charcoal, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated to dryness a. Chromatography over neutral aluminum oxide gives 6a-chloro-d1,4-pregnadiene-3,20-dione; 242m, (log s = 4.20).

In analoger Weise kann das 6a-Chlor-17a-acetoxyprogesteron in das 6a-Chlor-17a-acetoxy-d1>4-pregnadien-3,20-dion übergeführt werden; F. = 203 bis 205°; [a]D -77°; Amdx 242 m#t (log a = 4,21).In an analogous manner, the 6a-chloro-17a-acetoxyprogesterone can be converted into the 6a-chloro-17a-acetoxy-d1>4-pregnadiene-3,20-dione; M.p. = 203-205 °; [a] D -77 °; Amdx 242 m # t (log a = 4.21).

In gleicher Weise läßt sich auch das 6a-Fluor-progesteron in das 6a-Fluor-A1,4-pregnadien-3,20-dion und das 6a-Fluor-17a-acetoxy-progesteron in das 6a-Fluor-17a-acetoxy-d 1,4-pregnadien-3,20-dion überführen. Beispiel 14 Eine Mischung von 1 g 21-Acetat des 6a-Chlor-2a-methyl-hydrocortisons, 50 cm3 wasserfreiem tert.-Butanol, 300 mg Selendioxyd und 0,1 cm3 Pyridin wird unter Stickstoff 70 Stunden am Rückfluß gekocht, gekühlt, mit Essigsäureäthylester verdünnt und über »Celit«< filtriert. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den Rückstand behandelt man mit Wasser, filtriert die festen Anteile ab, trocknet sie und chromatographiert. Dabei erhält man das 21-Acetat von 6a-Chlor-2a-methyl-prednisolon; Amd@ 247 mp, (log s = 4,23).In the same way, 6a-fluoro-progesterone can also be converted into 6a-fluoro-A1,4-pregnadiene-3,20-dione and the 6a-fluoro-17a-acetoxy-progesterone to the 6a-fluoro-17a-acetoxy-d 1,4-pregnadiene-3,20-dione convict. Example 14 A mixture of 1 g of 21-acetate of 6a-chloro-2a-methyl-hydrocortisone, 50 cm3 of anhydrous tert-butanol, 300 mg of selenium dioxide and 0.1 cm3 of pyridine are added under Boiled nitrogen under reflux for 70 hours, cooled, diluted with ethyl acetate and filtered through "Celite" <. The filtrate and the washing solution are combined and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is treated with water, the solid components are filtered off, dried and chromatographed. This gives the 21-acetate of 6a-chloro-2a-methyl-prednisolone; Amd @ 247 mp, (log s = 4.23).

In analoger Weise wird das 21-Acetat des 6a-Chlor-2a-methyl-cortisons in das 21-Acetat des 6a-Chlor-2a - methyl - prednisons übergeführt; Amte 242 m#t (log a = 4,21).The 21-acetate of 6a-chloro-2a-methyl-cortisone is made in an analogous manner converted into the 21-acetate of 6a-chloro-2a - methyl - prednisone; Office 242 m # t (log a = 4.21).

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of 6a-chloro- or 6a-fluoro-d1> 4-pregnadiene-3,20-dione of the general formula in which Rl, R2 and R3 are hydrogen or free or esterified hydroxyl groups, R4 is hydrogen or a methyl group, X 'is hydrogen, a chlorine or fluorine atom, X2 is a chlorine or fluorine atom and Y is two hydrogen atoms, an oxo group or hydrogen and a free or esterified one α- or ß-hydroxy group, characterized in that corresponding 6a-chloro- or 6a-fluorine-4-pregnen-3,20-diones are dehydrated in a known manner with selenium dioxide or by biological means in the 1 (2) position and, if desired, esterified hydroxy compounds obtained or hydrolyzed esterified hydroxy groups and / or dehydrogenated 11-hydroxy compounds to 11-oxo compounds.

2. Process according to Claim 1, characterized in that the dehydrogenation the following organisms are used: Fusarium solani, Fusarium caucasicum, Calonectria decora, Alternaria passiflorae, Ophiobolus heterostrophus, Ophiobolus miyabeanus, Didymella lycopersici or Corynebacterium simplex.

3. The method of claim 1 and 2, characterized in that 6a-chloro and 6a-fluoroprogesterone, 6a-chloro and 6a-fluoro-17a-hydroxyprogesterone and their esters, 6a-chloro- and 6a-fluorodeoxy-corticosterone as well as their esters, 6a-chloro- and 6a-fluoro-17a-hydroxy-deoxy-corticosterone as well their esters, 6a-chloro- and 6a-fluoro-cortisone and their esters, 6a-chloro- and 6a-fluoro-hydrocortisone and their esters, 6a-chloro and 6a-fluoro derivatives of 9a-chloro and 9a-fluoro-cortisone as well as their esters, 6a-chloro and 6a-fluoro derivatives of 9a-chloro and 9a-fluoro-hydrocortisone as well as their esters, 6a-chloro and 6a-fluoro derivatives of 2a-methyl-cortisone, 2a-methyl-9a-chloro and -9a-fluoro-cortisone and their esters, 6a-chloro and 6a-fluoro derivatives of 2a-methyl hydrocortisone, 2a-methyl-9a-chloro- and -9a-fluorohydrocortisone and their esters or 6a-chloro and 6a-fluoro derivatives of 9a-chloro and 9a-fluoro-16a-hydroxy-cortisone and -hydrocortisone and its esters are used as starting materials.