DE1074040B

DE1074040B - Process for the acid hydrolysis of semicarbazone bonds in steroid compounds

Info

Publication number: DE1074040B
Application number: DENDAT1074040D
Authority: DE
Inventors: Bushey Heath Hertfordshire und Jowh Attenburrow West Harrow Middlesex Thomas Eric Holt (Großbritannien)
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Publication date: 1960-01-28

Description

DEUTSCHESGERMAN

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen.The invention relates to a method for producing steroid compounds.

Für Umsetzungen von Steroidverbindungen, die eine oder mehrere Ketogruppen enthalten, ist es in manchen Fällen notwendig oder zweckmäßig, die Ketogruppen während der Veränderung eines anderen Teils des Steroidmoleküls zu schützen. Eine zweckmäßige Arbeitsweise besteht in der Umsetzung der Steroidverbindung mit Semicarbazid zu dem entsprechenden Semicarbazon. Mit derartig geschützten Ketogruppen kann man häufig die gerade erforderliche Reaktion durchführen, beispielsweise die Reduktion einer mit Semicarbazid nicht reagierenden Ketogruppe und anschließend das erhaltene Semicarbazon zur Freisetzung der Ketogruppe oder -gruppen hydrolysieren.For conversions of steroid compounds that contain one or more keto groups, it is in some If necessary or expedient, the keto groups while changing another part of the Protect the steroid molecule. One convenient way of working is to convert the steroid compound with semicarbazide to the corresponding semicarbazone. With such protected keto groups one can often carry out the required reaction, for example the reduction of one that does not react with semicarbazide Keto group and then the resulting semicarbazone to release the keto group or hydrolyze groups.

So kann man beispielsweise bei der Synthese von Prednisolon als Zwischenprodukt 4,5a-Dihydrocortisolacetat verwenden, das seinerseits aus 4,5a-Dihydrocortison-21-acetat durch Überführen in das entsprechende 3,20-bis-Semicarbazon, Reduktion der 11 ständigen Ketogruppe zu einer 1 l/?-ständigen Hydroxylgruppe und anschließende Hydrolyse der Semicarbazonbindungen unter Bildung des 4,5a-Dihydrocortisols hergestellt werden kann. In entsprechender Weise kann man Cortison-21-acetat in Cortisol überführen.For example, 4,5a-dihydrocortisol acetate can be used as an intermediate in the synthesis of prednisolone use, in turn, from 4,5a-dihydrocortisone-21-acetate by conversion into the corresponding 3,20-bis-semicarbazone, reduction of the 11-position keto group to a 1 l /? - hydroxyl group and subsequent hydrolysis of the semicarbazone bonds can be prepared to form the 4,5a-dihydrocortisol. In a corresponding way one can Convert cortisone-21-acetate into cortisol.

Es ist ein Ziel der Erfindung, ein verbessertes Verfahren für die saure Hydrolyse von Semicarbazonderivaten zu Ketosteroiden zu schaffen.It is an object of the invention to provide an improved process for the acid hydrolysis of semicarbazone derivatives To create keto steroids.

Es wurde gefunden, daß die saure Hydrolyse von Semicarbazonderivaten von Steroidverbindungen besonders zweckmäßig in einem homogenen Medium aus wäßrigem Tetrahydrofuran durchgeführt und das gebildete Steroidketon in einfacher Weise gewonnen werden kann, wenn man in dem Medium zwei Phasen, nämlich eine wäßrige Phase und eine Tetrahydrofuranphase, erzeugt, wobei das Steroidketon in der Hauptsache aus der organischen Phase gewonnen wird. Weiteres Steroidketon kann durch Rückextraktion der hinterbleibenden wäßrigen Phase mit Tetrahydrofuran erhalten werden. Die Trennung des homogenen Reaktionsmediums in zwei Phasen kann in einfacher Weise durch Zusatz von Salz erreicht werden.It has been found that the acid hydrolysis of semicarbazone derivatives of steroid compounds is particularly beneficial expediently carried out in a homogeneous medium of aqueous tetrahydrofuran and the formed Steroid ketone can be obtained in a simple manner if one has two phases in the medium, namely an aqueous phase and a tetrahydrofuran phase, generated, the steroid ketone mainly from the organic phase is obtained. More steroid ketone can be obtained by back-extracting the remaining aqueous phase can be obtained with tetrahydrofuran. The separation of the homogeneous reaction medium into two Phases can be achieved in a simple manner by adding salt.

Der hauptsächliche Vorteil dieser Arbeitsweise besteht darin, daß man das Tetrahydrofuran nicht nur als Bestandteil des tatsächlichen Reaktionsgemisches, sondem auch als Extraktionsmittel verwenden kann. Dadurch entfällt die Notwendigkeit einer gesonderten Extraktionsstufe, für die unter Umständen ein anderes Lösungsmittel erforderlich sein kann, da die Extraktion in einfacher Weise durch Zusatz von Salz zu dem Reaktionsgemisch durchgeführt wird. Außerdem ist Tetrahydrofuran ein sehr gutes Lösungsmittel für Steroidverbindungen, und bei seiner Verwendung im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden seine vorteil-Verfahren zur sauren HydrolyseThe main advantage of this procedure is that the tetrahydrofuran is not only as Part of the actual reaction mixture, but can also be used as an extractant. Through this there is no need for a separate extraction stage, for which another under certain circumstances Solvent may be required as the extraction can be accomplished simply by adding salt to the reaction mixture is carried out. In addition, tetrahydrofuran is a very good solvent for steroid compounds, and when it is used in the process of the invention, its advantageous process for acid hydrolysis

von Semicarbazonbindungenof semicarbazone bonds

in Steroidverbindungenin steroid compounds

Anmelder:Applicant:

Glaxo Laboratories Limited,
Greenford, Middlesex (Großbritannien)Glaxo Laboratories Limited,
Greenford, Middlesex (Great Britain)

Vertreter: Dr. F. Zumstein,Representative: Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. AssmannDipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,and Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, patent attorneys,

München 2, Bräuhausstr. 4Munich 2, Bräuhausstr. 4th

Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 14. November 1957Claimed priority:
Great Britain 14 November 1957

Thomas Eric Holt, Bushey Heath, Hertfordshire,
und Jowh Attenburrow, West Harrow, MiddlesexThomas Eric Holt, Bushey Heath, Hertfordshire,
and Jowh Attenburrow, West Harrow, Middlesex

(Großbritannien),
sind als Erfinder genannt worden(Great Britain),
have been named as inventors

haften Eigenschaften in vollem Umfang ausgenutzt. Außerdem wird die Maßnahme, Ketogruppen durch Semicarbazonbildung zu schützen, häufig angewandt, wenn reaktionsfähige Ketogruppen während der Reduktion anderer Ketogruppen mit Hilfe von Borhydriden blockiert werden sollen. Derartige Reduktionen werden zweckmäßigerweise in Tetrahydrofuran durchgeführt, so daß es bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens möglich ist, eine solche Reduktion, die Hydrolyse des gebildeten Semicarbazons und die Extraktion in ganz besonders günstiger Weise auszuführen.adhere to properties fully exploited. In addition, the measure, keto groups through To protect semicarbazone formation, often applied when reactive keto groups are present during reduction other keto groups should be blocked with the help of borohydrides. Such reductions will be expediently carried out in tetrahydrofuran, so that when using the process according to the invention is possible such a reduction, the hydrolysis of the semicarbazone formed and the extraction in whole particularly favorable way to perform.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur sauren Hydrolyse von Semicarbazonbindungen in Steroidverbindungen, wobei man die Hydrolyse in wäßrigem Tetrahydrofuran durchführt, die organische Phase aussalzt, abtrennt und das freie Steroidketon nach bekannten Methoden daraus gewinnt.The invention therefore relates to a method for the acid hydrolysis of semicarbazone bonds in steroid compounds, where the hydrolysis is carried out in aqueous tetrahydrofuran, the organic phase is salted out, and the free steroid ketone is obtained therefrom by known methods.

Das homogene Medium wird in zweckmäßiger Weise durch Zusatz einer wäßrigen Lösung der zur Hydrolyse dienenden Säure zu Tetrahydrofuran oder durch Zugabe von Säure zu der wäßrigen Tetrahydrofuranlösung des aus der vorhergehenden Stufe, z. B. der Reduktion erhaltenen Semicarbazons gebildet. Dabei sollte so vielThe homogeneous medium is expediently prepared for hydrolysis by adding an aqueous solution serving acid to tetrahydrofuran or by adding acid to the aqueous tetrahydrofuran solution of the from the previous stage, e.g. B. the reduction obtained semicarbazones formed. There should be so much

909 727/518909 727/518

3 43 4

Tetrahydrofuran in dem Medium zugegen sein, daß die Ausbeute an 4,5a-Dihydrocortisolacetat:Tetrahydrofuran be present in the medium so that the yield of 4,5a-dihydrocortisol acetate:

vollständige Lösung des Steroidsemicarbazons und des 1. Anteil: 7,18 g vom F. = 222 bis 225~C [a]/> = — 75,2^: Complete solution of the steroid semicarbazone and the 1st portion: 7.18 g of F. = 222 to 225 ~ C [a] /> = - 75.2 ^:

Reaktionsprodukts gewährleistet ist. Für die Hydrolyse (I⁰Z₀CHCl₃).Reaction product is guaranteed. For hydrolysis (I ⁰ Z ₀ CHCl ₃ ).

geeignete Säuren sind beispielsweise starke Mineral- 2. Anteil: 0,89 g vom F. = 219 bis 223C [«]# = — 73,8⁼ säuren, wie Salzsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure. 5 (1 ⁰Z₀ CHCl₃).suitable acids are, for example, strong mineral 2. Proportion: 0.89 g of F. = 219 to 223C [«] # = - 73.8 ⁼ acids, such as hydrochloric acid, phosphoric acid or sulfuric acid. 5 (1 ⁰ Z ₀ CHCl ₃ ).

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich insbe- Die vereinigten Anteile entsprechen einer Gesamtaussondere für die Hydrolyse von Semicarbazonen, von beute von 80,7 °/₀ der Theorie.
20-Ketopregnan- und -allopregnanverbindungen, insbe- . .
sondere der 3,20-bis-Semicarbazone von Prednisolon, Beispiel 2The inventive method is suitable in particular The combined proportions correspond to a Gesamtaussondere for the hydrolysis of semicarbazones, yield of 80.7 ° / ₀ of theory.
20-ketopregnan and allopregnan compounds, in particular. .
in particular the 3,20-bis-semicarbazone of prednisolone, example 2

Cortisol, 4,5a-Dihydrocortisol und 4,5/3-Dihydrocortisol io 11,5 g 4,5a-Dihydrocortisol-3,20-bis-semicarbazonCortisol, 4,5a-dihydrocortisol and 4,5 / 3-dihydrocortisol io 11.5 g of 4,5a-dihydrocortisol-3,20-bis-semicarbazone

und ihren 21-Acylaten, z. B. den Acetaten. werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, hydrolysiert undand their 21-acylates, e.g. B. the acetates. are, as described in Example 1, hydrolyzed and

Bei der Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens acetyliert, mit der Ausnahme, daß die HydrolysedauerWhen using the process according to the invention, acetylated, with the exception that the hydrolysis time

auf die Hydrolyse eines Semicarbazons einer 20-Keto- 3 Stunden betrug. Ausbeutean4,5a-Dihydrocortisolacetat:on the hydrolysis of a semicarbazone was a 20-keto 3 hours. Yield of 4,5a-dihydrocortisol acetate:

pregnan- oder "-allopregnanverbindung die außerdem _{L AnteU}. _6M _{vom R = 222 big 224=0 [α] =} ^_{74 gc} eine 17-standige Hydroxylgruppe enthält, insbesondere 15 Π °/ CHCHpregnan- or "allopregnan compound which also contains _{L AnteU} . _6M _{from R = 222 big 224 = 0 [α] =} ^ _{74 gc} a 17-position hydroxyl group, in particular 15 ° / CHCH

auf die obengenannten Glieder dieser Reihen, hat sich „ \ °., _Λ „_ „ „, - , . „„„ „ ~ _n on the above-mentioned members of this series, has "\ °., _Λ " _ "", -,. """" ~ _N

gezeigt, daß bei Venvendung von Schwefelsäure an Stelle ^Z ^^tel* V?^^{g V}°^{m R = 215 blS 22}° ^C ^[a]o ⁼ + ^?1'⁸"has shown that when using sulfuric acid instead of ^Z ^ ^tel * V? ^ ^{g V} ° ^{m R = 215 blS 22} ° ^C ^{[a] o} ⁼ + ^{? 1} ' ⁸ "

der früher vorgeschlagenen Salzsäure als hydrolysierendes ( 1° ^nLl₃). the previously proposed hydrochloric acid as a hydrolyzing ( 1 ° ^ nLl ₃ ).

Mittel erheblich verbesserte Ergebnisse erzielt werden. Die vereinigten Anteile entsprechen einer Gesamtaus-So wird eine beträchtliche Ausbeutesteigerung erzielt, die 20 beute von 75,9 °/₀ der Theorie,
vermutlich auf der Verminderung der Dehydratisierung . .
der 17ständigen Hydroxylgruppe beruht. Beispiel ό Means greatly improved results can be achieved. The combined proportions correspond to a Gesamtaus-So a considerable increase in yield is obtained which yield 20 of 75.9 ° / ₀ of theory,
presumably on reducing dehydration. .
the 17-position hydroxyl group is based. Example ό

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise bei Zimmer- Eine Lösung von 12,5 g Hydrocortison-S^O-bis-semitemperatur durch Stehenlassen des Reaktionsgemisches carbazon in 290 ml Tetrahydrofuran und 90 ml Wasser für so lange Zeit, daß eine beträchtliche Hydrolyse der 25 wird bei Zimmertemperatur in einem Gemisch aus Semicarbazonbindungen erfolgt, durchgeführt. Nach 215 ml 9 η-Schwefelsäure und 175 ml Wasser gerührt, praktisch vollständiger Hydrolyse erzeugt man in dem Nach Zugabe von 150 g Ammoniumsulfat werden die Medium durch Zugabe eines wasserlöslichen Salzes zwei Schichten getrennt. Die Tetrahydrofuranschicht wird Phasen. Ammoniumsulfat hat sich als für diesen Zweck 1 Stunde mit 100 ml 2 η-Schwefelsäure, die 50 gAmmonibesonders geeignet erwiesen, doch können auch andere 30 umsulfat enthält, gerührt, und danach mit 100 ml geSalze, z. B. Ammoniumchlorid, verwendet werden. Das sättigter Natriumbicarbonatlösung, die 50 g Ammonium-Salz soll vorzugsweise in solcher Menge zugesetzt werden, sulfat enthält, gewaschen. Die ursprüngliche Schicht wird daß eine praktisch vollständige Trennung erzielt wird, 1 Stunde mit 100 ml Tetrahydrofuran gerührt, die zur was man leicht durch einen Vorversuch ermitteln kann. erneuten Extraktion der sauren und der Bicarbonatwasch-Bei Verwendung von Ammoniumsulfat reicht im allge- 35 flüssigkeiten verwendet werden. Die vereinigte Tetrameinen eine Menge von 25 bis 50 % des Gewichts des hydrofuranlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, anwesenden Wassers aus. und das Produkt wird durch Eindampfen zur TrockneThe hydrolysis is expediently carried out at room temperature. A solution of 12.5 g of hydrocortisone-S ^ O-bis-semitemperature by allowing the reaction mixture carbazone to stand in 290 ml of tetrahydrofuran and 90 ml of water for so long that considerable hydrolysis of the 25 will result in a mixture at room temperature Semicarbazone bonds are carried out. After 215 ml of 9 η-sulfuric acid and 175 ml of water, stirred, Practically complete hydrolysis is produced in the. After adding 150 g of ammonium sulfate, the Medium separated two layers by adding a water-soluble salt. The tetrahydrofuran layer becomes Phases. Ammonium sulfate has proven to be used for 1 hour with 100 ml of 2 η-sulfuric acid, the 50 g of ammonium especially proven suitable, but other 30 um sulfate can also be used, stirred, and then with 100 ml of salts, z. B. ammonium chloride can be used. The saturated sodium bicarbonate solution, the 50 g ammonium salt should preferably be added in such an amount that contains sulfate, washed. The original layer will that a practically complete separation is achieved, stirred for 1 hour with 100 ml of tetrahydrofuran, the for which can easily be determined by a preliminary experiment. renewed extraction of the acidic and the bicarbonate washings The use of ammonium sulphate is generally sufficient to use 35 liquids. The united tetramines an amount of 25 to 50% of the weight of the hydrofuran solution is dried over sodium sulfate, water present. and the product becomes dry by evaporation

Die abgetrennte organische Phase wird dann gewaschen, und Behandlung des Rückstandes mit Äther isoliert,The separated organic phase is then washed, and treatment of the residue with ether is isolated,

wobei den Waschlösungen Salz zugesetzt wird, um eine wobei man Hydrocortisonalkohol erhält. EJ*, = 375;wherein salt is added to the washing solutions to obtain a hydrocortisone alcohol. EJ *, = 375;

größere Wasseraufnahme zu verhindern und die Steroid- 40 [ajf? = +171°.to prevent greater water intake and reduce the steroid 40 [ajf? = + 171 °.

verbindung auf beliebige Weise, beispielsweise durch BeisDiel 4
Destillation, daraus gewonnen.connection in any way, for example through BeisDiel 4
Distillation, obtained from it.

Durch Extraktion der hinterbleibenden wäßrigen Phase Eine Lösung von 13 g Cortisonacetat-S^O-bis-semi-By extraction of the remaining aqueous phase, a solution of 13 g of cortisone acetate-S ^ O-bis-semi-

mit Tetrahydrofuran, woraus man nach entsprechendem carbazon in 400 ml Tetrahydrofuran und 200 ml Wasserwith tetrahydrofuran, from which, according to the appropriate carbazone, in 400 ml of tetrahydrofuran and 200 ml of water

Waschen weitere Mengen der Steroidverbindung ge- 45 wird mit 215 ml 9 η-Schwefelsäure versetzt und 25 Mi-Washing further amounts of the steroid compound are mixed with 215 ml of 9 η-sulfuric acid and 25 Mi-

winnen kann, wird die Ausbeute gesteigert. nuten bei Zimmertemperatur gerührt. Während diesercan win, the yield is increased. utes stirred at room temperature. During this

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Zeit scheidet sich eine kristalline Festsubstanz ab, dieThe following examples illustrate that a crystalline solid substance separates out according to the invention

Verfahren. durch Filtrieren gesammelt wird. 2 g Substanz E \f_m Procedure. is collected by filtration. 2 g of substance E \ f _m

Beispiel 1 =369; [a]² ₀° = +214°. Die Papierchromatographie läßtExample 1 = 369; [a] ² ₀ = + ° 214 °. The paper chromatography leaves

50 erkennen, daß dieses Material aus Cortisonacetat besteht,50 recognize that this material consists of cortisone acetate,

11,5 g 4,5a-Dihydrocortisol-3,20-bis-semicarbazon das eine Spur des 21-Alkohols enthält,11.5 g 4,5a-dihydrocortisol-3,20-bis-semicarbazone which contains a trace of 21-alcohol,

werden zu einem Gemisch aus 400 ml Tetrahydrofuran Das Filtrat wird mit 100 g Ammoniumsulfat gerührtbecome a mixture of 400 ml of tetrahydrofuran. The filtrate is stirred with 100 g of ammonium sulfate

und 480 ml 4,5 η-Schwefelsäure gegeben und ¹J₂ Stunde und die Tetrahydrofuranschicht abgetrennt. Die Lösungs-and 480 ml of 4.5 η-sulfuric acid and ¹ J ₂ hours and the tetrahydrofuran layer separated. The solution

gerührt. Nach Zugabe von 200 g Ammoniumsulfat wird mittelschicht wird mit 100 ml 2 η-Schwefelsäure, dietouched. After adding 200 g of ammonium sulfate, the middle layer is mixed with 100 ml of 2 η-sulfuric acid, which

das Gemisch gerührt und die Tetrahydrofuranschicht 55 50 g Ammoniumsulfat enthält und dann mit 100 ml einerthe mixture was stirred and the tetrahydrofuran layer 55 contains 50 g of ammonium sulfate and then with 100 ml of one

abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit Tetra- gesättigten Natriumbicarbonatlösung, die gleichfallssevered. The aqueous layer is washed twice with tetra-saturated sodium bicarbonate solution, which also

hydrofuran (zuerst 200 ml, dann 100 ml) erneut extra- 50 g Ammoniumsulfat enthält, gewaschen. Die wäßrigenhydrofuran (first 200 ml, then 100 ml) again contains extra 50 g of ammonium sulfate, washed. The watery ones

liiert. Die Tetrahydrofuranextrakte werden nacheinander Schichten werden erneut mit 75 ml Tetrahydrofuranin a relationship. The tetrahydrofuran extracts are successively layered again with 75 ml of tetrahydrofuran

mit 100 ml 2 η-Schwefelsäure, die 50 g Ammoniumsulfat extrahiert.with 100 ml of 2 η-sulfuric acid, which extracted 50 g of ammonium sulfate.

enthalten und dann mit 100 ml einer 8%igen Natrium- 60 Die vereinigte Tetrahydrofuranlösung wird überand then with 100 ml of an 8% sodium 60 The combined tetrahydrofuran solution is over

bicarbonatlösung, die 25 g Ammoniumsulfat enthält, Natriumsulfat getrocknet, und das Produkt wird durchbicarbonate solution containing 25 g of ammonium sulfate, sodium sulfate dried, and the product is through

gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat Eindampfen und Behandlung des Rückstands mit Ätherwashed and then evaporated over anhydrous sodium sulfate and treatment of the residue with ether

getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält isoliert. Man erhält 5,1g Cortisonacetat. E }*, = 332;dried and evaporated to dryness. Isolated. 5.1 g of cortisone acetate are obtained. E} *, = 332;

8,78 g rohes 4,5a-Dihydrocortisol. Diese Substanzmenge [«]?? = +229°.8.78 g of crude 4,5a-dihydrocortisol. This amount of substance [«] ?? = + 229 °.

wird mit 20 ml Essigsäureanhydrid und 20 ml Pyridin 65 τ> . . , _
¹ ο Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Der Überschußis with 20 ml of acetic anhydride and 20 ml of pyridine 65 τ>. . , _
Heated for ¹ ο hour on a steam bath. The excess

an Essigsäureanhydrid und Pyridin wird durch Destilla- Die im Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wirdof acetic anhydride and pyridine is carried out by distillation The procedure described in Example 1 is

tion unter Hochvakuum entfernt und der Rückstand aus wiederholt, wobei jedoch an Stelle von Schwefelsäuretion removed under high vacuum and the residue is repeated, but instead of sulfuric acid

etwa 100 ml Essigsäureäthylester unter Einschluß einer 6 n-Phosphorsäure verwendet wird. Die Gesamtausbeuteabout 100 ml of ethyl acetate including a 6N phosphoric acid is used. The total yield

Aktivkohlebehandlung umkristallisiert. 70 an 4,5ct-Dihydrocortisolacetat beträgt 78,7 %.Recrystallized activated carbon treatment. 70 of 4.5 ct dihydrocortisol acetate is 78.7%.

Example 6

Die Arbeitsweise nach Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch an Stelle von Schwefelsäure 2 n-Salzsäure verwendet wird. Die Hydrolysedauer beträgt 1 Stunde. Die Gesamtausbeute an 4,5a-Dihydrocortisolacetat beträgt 73,5 o/_o.The procedure of Example 1 is repeated, except that 2N hydrochloric acid is used instead of sulfuric acid. The hydrolysis time is 1 hour. The total yield of 4,5a-dihydrocortisol acetate is 73.5 o / _o .

Example 7

IOIO

1,0 g Prednisolon-S^O-bis-semicarbazon wird zu einem Gemisch aus 30 ml Tetrahydrofuran und 30 ml 5 η-Schwefelsäure gegeben und ¹Z₂ Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 8 g Ammoniumsulfat und weiterem Rühren des Gemisches wird die Tetrahydrofuranschicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit 10 ml Tetrahydrofuran erneut extrahiert. Die Tetrahydrofuranextralcte werden nacheinander mit 10 ml 2 η-Schwefelsäure, die 5 g Ammoniumsulfat enthalten und dann mit 10 ml 8%iger Natriumbicarbonatlösung, die 5 g Ammoniumsulfat enthält, gewaschen. Die gewaschenen Tetrahydrofuranextrakte werden unter vermindertem Druck auf etwa 3 ml eingedampft und mit 10 ml Wasser versetzt. Die gefällte feste Substanz wird abfiltriert, mit 3 ml Wasser gewaschen und getrocknet, wonach man 0,08 g rohes Prednisolon erhält.1.0 g of prednisolone-S ^ O-bis-semicarbazone is added to a mixture of 30 ml of tetrahydrofuran and 30 ml of 5 η-sulfuric acid and ^{stirred for 1} Z ₂ hours at room temperature. After adding 8 g of ammonium sulfate and further stirring the mixture, the tetrahydrofuran layer is separated. The aqueous layer is re-extracted with 10 ml of tetrahydrofuran. The tetrahydrofuran extracts are washed successively with 10 ml of 2 η-sulfuric acid containing 5 g of ammonium sulphate and then with 10 ml of 8% strength sodium bicarbonate solution containing 5 g of ammonium sulphate. The washed tetrahydrofuran extracts are evaporated to about 3 ml under reduced pressure and 10 ml of water are added. The precipitated solid is filtered off, washed with 3 ml of water and dried, after which 0.08 g of crude prednisolone is obtained.

Claims

Patent claims:

1. A process for the acid hydrolysis of semicarbazone bonds in steroid compounds, characterized in that the hydrolysis is carried out in aqueous tetrahydrofuran, the organic phase is salted out, separated off and the free steroid ketone is obtained therefrom by known methods.

2. The method according to claim 1, characterized in that a semicarbazone of a 20-ketopregnane or -allopregnans, a 17-oxy-20-ketopregnan or -allopregnan compound, a 3,20-bis-semicarbazone des Prednisolone, Cortisol, 4, Sa-Dihydrocortisols or 4,5 / J-Dih.ydrocortisols or one 21-acylate of these compounds is used as starting materials.

3. The method according to claim 2, characterized in that one uses sulfuric acid for the hydrolysis used.

4. The method according to claim 1, characterized in that the salt used is ammonium sulfate.

5. The method according to claim 1, characterized in that one adds the ammonium sulfate in an amount of 25 to 50 ° / ₀ of the weight of water present in the reaction medium water.