DE1073689B - Process for the biosynthetic production of ergot alkaloids - Google Patents
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Description
Verfahren zur biosynthetischen Erzeugung von Mutterkornalkaloiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erzeugung von Mutterkornalkaloiden durch saprophytische Züchtung von Mutterkornpilzen in Nährsubstraten unter besonderen Bedingungen.Process for the biosynthetic production of ergot alkaloids The invention relates to a method for producing ergot alkaloids Saprophytic cultivation of ergot fungi in nutrient substrates under special conditions Conditions.
Es ist seit langem versucht worden, Mutterkornpilze saprophytisch auf geeigneten Nährsubstraten zu züchten (vgl. dazu USA.-Patentschrift 2056360; deutsche Patentschrift 267560; G. Schweizer: Phytopathol. Z., 13, S. 317 [1941]), jedoch ist es mit Hilfe dieser Verfahren nicht möglich, die Pilze auch zur Bildung der wertbestimmenden Alkaloide zu veranlassen" Zahlreiche Nachprüfungen bestätigten dies klar (vgl. dazu H. D. M i c h e n e r und N. S n e 11 Amer. Journ. Botany, 37, S.52 [1950] ; S. K. S i m und H. W. Y o u n g k e n : J. Amer. Pharm. Assoc., Sci. Edit., 40, S.434 [1951]; V. E. Tyler und A. E. Schwarting: Tbid" 41, S.590 [1952]).Attempts have been made for a long time to grow ergot fungi saprophytically on suitable nutrient substrates (cf. US Pat. No. 2056360; German Pat. No. 267560; G. Schweizer: Phytopathol. Z., 13, p. 317 [1941]), but it is With the help of this method it is not possible to induce the fungi to also form the value-determining alkaloids "Numerous re-examinations clearly confirmed this (cf. HD M ichener and N. S ne 11 Amer. Journ. Botany, 37, p.52 [1950]) ; SK S im and HW Youngke n: J. Amer. Pharm. Assoc., Sci. Edit., 40, p.434 [1951]; VE Tyler and AE Schwarting: Tbid "41, p.590 [1952]) .
Ein Verfahren zur Erzeugung von Alkaloiden, die den Mutterkornalkaloiden ähnlich sein sollen, wird in der USA.,-Patentschrift 2 640 007 beschrieben. Der zur Alkaloidbildung verwendete Pilz Clitocybe subilludens gehört aber nicht zur Gattung Claviceps und ist kein Mutterkornpilz. Auch das besondere Merkmal der vorliegenden neuen Erfindung wird in dem genannten Patent nicht vorweggenommen.A process for the production of alkaloids, the ergot alkaloids to be similar is described in U.S. Patent 2,640,007. Of the Clitocybe subilludens, a fungus used for alkaloid formation, does not belong to Genus Claviceps and is not an ergot fungus. Also the special feature of the present new invention is not anticipated in said patent.
Das bisher einzige bekannte Verfahren zur Erzeugung echter Mutterkornalkaloide durch saprophytische Mutterkornkultur wird in der belgischen Patentschrift 515 266 und der gleichlautenden britischen Patentschrift 755 696 beschrieben. Durch eine normale saprophytische Oberflächenkultur einer ganz bestimmten Rasse des Mutterkornpilzes werden dabei einzelne, definierte Mutterkornalkaloide gebildet. Aus dieser Vorveröffentlichung ist jedoch nicht das kennzeichnende Prinzip der vorliegenden neuen Erfindung entnehmbar, das darin besteht, eine beliebige Art oder Rasse des Mutterkornpilzes saprophytisch zu züchten und durch besondere Züchtungsbedingungen zur Alka loiderzeugung anzuregen. Dadurch ermöglicht die vorliegende Erfindung die Herstellung aller bekannter Mutterkornalkaloide und nicht nur die in dem oben genannten belgischen bzw. britischen Patent beschriebenen drei Alkaloiden.The only known method to date for the production of real ergot alkaloids by saprophytic ergot culture is in the Belgian patent 515 266 and British patent 755,696 of the same name. By a normal saprophytic surface culture of a very specific breed of ergot fungus individual, defined ergot alkaloids are formed in the process. From this prior publication however, the characteristic principle of the present new invention cannot be inferred, that consists in saprophytic any species or breed of ergot fungus to breed and to stimulate alkaloids production through special breeding conditions. The present invention thereby enables the production of all known ergot alkaloids and not just those described in the Belgian and British patents cited above three alkaloids.
Erfindungsgemäß ist die wichtigste Voraussetzung für eine Alkaloidbildüng und -anhäufung, daß die .tmung der Pilzzellen durch geeignete Maßnahmen Stark unterdrückt wird, die Zellen sich also bezüglich hres Atmungsstoffwechselns in einer Art Ruhephase )efinden. Diese Voraussetzung wird von den bisher iblichen Züchtungsverfahren nicht erfüllt, denn dort sehen die Kulturen in normaler Folge aus der Zellrermehrungsphase in die autolytische Phase über. )fiese beiden Kulturphasen sind aber naturgemäß mit starker Zellatmung gekoppelt, so daß im Verlaufe einer solchen normalen Züchtung die Atmungsintensität zu keinem Zeitpunkt genügend stark eingeschränkt wird, um eine Alkaloidhäufung hervorzurufen.According to the invention is the most important prerequisite for alkaloid formation and accumulation that the .tmung the fungal cells strongly suppressed by suitable measures the cells are in a kind of resting phase with regard to their respiratory metabolism ) e find. This requirement is not met by the conventional breeding methods fulfilled, because there the cultures see in normal sequence from the cell multiplication phase into the autolytic phase. ) Both nasty culture phases are natural coupled with strong cellular respiration, so that in the course of such normal cultivation the breathing intensity is never restricted enough to to cause an alkaloid accumulation.
Gemäß der Erfindung wird vorgeschlagen, Mutterkornpilze, die genetisch zur Alkaloidbildung befähigt sind, auf geeigneten Nährlösungen saprophytisch zum Wachstum zu bringen und während der unter aeroben Bedingungen durchgeführten Wachstumsphase, oder unmittelbar im Anschluß daran, die Atmung der Pilzzellen stark einzuschränken.According to the invention it is proposed to use ergot fungi that are genetically are capable of alkaloid formation, saprophytic to suitable nutrient solutions To bring growth and during the growth phase carried out under aerobic conditions, or immediately afterwards to severely restrict the breathing of the fungal cells.
Weitere Merkmale des Verfahrens ergeben sich aus der folgenden Beschreibung: Aus den parasitisch auf Gramineen vorkommenden Sklerotien des Pilzes Claviceps purpurea (Fr.) TUL. und anderer Arten der Gattung Claviceps werden in bekannter Weise Reinkulturen angelegt. Hierbei dürfen nur solche Stämme verwendet werden, bei denen im Ausgangssklerotium Alkaloide nachweisbar sind, die also genetisch zur Alkaloidbildung befähigt sind.Further features of the process emerge from the following description: From the parasitic sclerotia of the fungus Claviceps purpurea on Gramineae (Fr.) TUL. and other species of the genus Claviceps become pure cultures in a known manner created. Only those strains may be used here that are in the parent sclerotium Alkaloids are detectable, which are genetically capable of alkaloid formation.
Nie Reinkulturen werden in Nährlösungen durch Oberflächen- oder Submerszüchtung zum Wachstum gebracht, wobei die Nährlösung mindestens je eine assimilierbare Kohlenstoff- und Stickstoffquelle sowie essentielle Mineralsalze und zur Wachstumsbeschleunigung eine komplexe Wuchsstoffquelle enthält.Pure cultures are never grown in nutrient solutions by surface or submerged cultivation brought to growth, with the nutrient solution at least one assimilable carbon and nitrogen source as well as essential mineral salts and to accelerate growth contains a complex source of growth substances.
Assimilierbare Kohlenstoffquellen sind Glucose, Fructose, Saccharose, Mannit, Arabinose, X@lose, Galaktose; Mannose, Dextrin, Stärke, fette Öle. Am besten geeignet sind die vier erstgenannten Stoffe.Assimilable carbon sources are glucose, fructose, sucrose, Mannitol, arabinose, X @ lose, galactose; Mannose, dextrin, starch, fatty oils. Preferably the first four substances mentioned are suitable.
Gut nutzbare Stickstoffquellen sind Pepton, Caseinhydrolysat, die
meisten Aminosäuren, Guanidin, Harnstoff, Ammoniumsalze und Nitrate. Es rnuß aber
dafür
Sorge getragen werden,_ daß: bei den beiden zuletzt aufgeführten
N-Ouellen die Anionen der A-mmoniurrisalze bzw. die Kationen der Nitrate keinen
schädigenden Einfluß, auf das Pilzwgchstum ausüben können, An essentiellen Minerälsälzen
erwiesen sich folgende Mengen als äüsreicliend für optimales Wachstum
Weitere für optimales Wachstum notwendige Bedingungen sind Temperatur, 25 bis 30° C, Wasserstoffionenkonzentration (pu) 3,5 bis 5 und Redoxpotential (r$) 24 und höher. Das optimale Redoxpotential ist in Oberflächenkulturen erreichbar--durch möglichst große Oberfläche :der Nährlösung, in. Schüttelkulturen durch eine genügend hohe Schüttelfrequenz und Befüllung der Kulturkolben mit höchstens einem Viertel ihres Volumens mit Nährlösung und bei Züchtung in Fermentoreri durch Rühren und starkes Belüften.Further conditions necessary for optimal growth are temperature, 25 to 30 ° C, hydrogen ion concentration (pu) 3.5 to 5 and redox potential (r $) 24 and above. The optimal redox potential can be achieved in surface cultures - by as large a surface as possible: the nutrient solution, in. shaking cultures through a sufficient high shaking frequency and filling of the culture flasks with a maximum of a quarter their volume with nutrient solution and when cultivated in Fermentoreri by stirring and strong ventilation.
Für optimales Pilzwachstum müssen auch die Konzentrationen der Nährstoffe in gewissen Mindestverhältnissen zueinander vorhanden sein. Bei Anwesenheit einer ausreichenden Menge assimilierbaren Stickstoffs und essentieller Mineralsalze ist das Wachstum direkt proportional der Menge gebotener Kohlenstoffquelle. Sind Stickstoff oder Phosphat gegenüber der Kohlenstoffquelle in einem gewissen Minimum vorhanden, so ist das Pilzwachstum nicht mehr optimal, der ökonomische Koeffizient kleiner, und es tritt zunehmende Fettbildung in den Zellen auf.For optimal fungal growth, the concentrations of nutrients must also be present in certain minimum proportions to one another. If one is present sufficient amount of assimilable nitrogen and essential mineral salts the growth is directly proportional to the amount of available carbon source. Are nitrogen or phosphate present in a certain minimum compared to the carbon source, so the fungal growth is no longer optimal, the economic coefficient is smaller, and there is increasing fat formation in the cells.
Die unter den obengenannten, annähernd optimalen Wachstumsbedingungen sich vermehrenden Clavicepszellen bilden keine oder nur unbedeutende Spuren von Mutterkornalkaloiden. Zur Alkaloidanhäufung müssen die Kulturen bei Substrat-pH-Werten von 5,5-bis 7,0 unter Bedingungen gehalten werden, die eine starke Einschränkung der Zellatmung bewirken. Da die Zellen aber ohne volle Atmungsintensität nicht wachsen können und andererseits das Ausmaß der Alkaloidbildung von der Menge vorhandenen Pilzmaterials abhängig ist, kann die zur Alkaloidbildung notwendige Atmungseinschränkung nur im Anschluß an eine mehr oder minder lange vorhergehende Wachstumsphase erfolgen. Beide Phasen können getrennt voneinander in verschiedenen Chargen durchgeführt werden oder nacheinander in einer Charge. In letzterem Fall ist auch ein kontinuierlicher Übergang der Wachstumsphase in die Phase verminderter Atmung möglich.Under the above-mentioned, approximately optimal growth conditions reproducing claviceps cells form no or only insignificant traces of Ergot alkaloids. For alkaloid accumulation, the cultures must be at substrate pH values from 5.5- to 7.0 can be kept under conditions that have a severe limitation effect of cell respiration. Because the cells do not grow without full breathing intensity can and on the other hand the extent of alkaloid formation from the amount present Depending on the fungal material, the respiratory restriction necessary for alkaloid formation can occur only take place following a more or less long preceding growth phase. Both phases can be carried out separately from one another in different batches or one after the other in one batch. In the latter case it is also a continuous one Transition from the growth phase to the phase of reduced breathing possible.
Erfindungsgemäß wird die Phase verminderter Atmung durch Fernhalten des Luftsauerstoffs und/oder durch Zusatz rH-erniedrigender Stoffe, wie Ascorbinsäure, Sulfit, Hydrochinon, Extrakte tierischer Organe eingestellt. Die Dosierung der, zuzusetzenden Stoffe erfolgt an Hand einer Messung des r11-Wertes. Am günstigsten ist ein r11-Wert von etwa 18. Günstig im Sinne einer Steigerung der Alkaloidausbeute wirkt ein Zusatz organischer Verbindungen mit Indolkern, wie z. $.' Tryptophan. Was für Gesamtalkaloidmengen in den Kültureü-hei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens gebildet werden und aus welchen der zahlreichen bekannten, individuellen Mutterkornalkaloiden sich die erzeugten Gesamtalkaloide zusammensetzen, hängt ähnlich wie bei der parasitischen Kultur weitgehend von dem verwendeten Pilzstamm ab. Grundsätzlich können aber mit Hilfe des beschriebenen Verfahrens alle bekannten Mutterkornalkaloide hergestellt .werden.. ...... Beispiel 1 Eine Nährlösung folgender Zusammensetzung : 10% Saccharose, 1'°/o Caseinhydrolysat, -10,4% KH2P04; 0,10% - Mg S O4 * 7 aq, 0,01'% Fe S O4 #-7 aq, +;Spuren= elemente (1 mg0/a Zn S 04 . 7 aq, 50 y% CU S O4 - 5 aq 5 y% (N H4) s M07 024" 4 aq, 8 y0/9 Mn S 04, 2 Y0/0 H3 B 03), -I- Malzkeimauszug (wäßriger Auszug aus 1 g Malzkeimen auf 100 ml Nährlösung), gelöst in destilliertem Wasser, pH-Wert eingestellt auf 4,8, wird zu j e 50 ml abgefüllt in 200-ml-Erlenmeyerkölben und im Autoklav 10 Minuten bei 115° C sterilisiert. Nach dem Abkühlen wird jeder Kolben mit 0,5 ml einer dichten Konidiensuspension eines Stammes von Claviceps purpurea (Fr.) TUL (isoliert aus einem -auf Lolium perenne gewachsenen Sklerotium) beimpft und bei 30° C als Oberflächenkultur bebrütet.According to the invention, the phase of reduced respiration is set by keeping away atmospheric oxygen and / or by adding substances that lower the rH, such as ascorbic acid, sulfite, hydroquinone, and extracts from animal organs. The dosing of the substances to be added is based on a measurement of the r11 value. The most favorable is an r11 value of around 18. The addition of organic compounds with an indole nucleus, such as. $. ' Tryptophan. What kind of total alkaloid amounts are formed in the cooling oil when the method according to the invention is used and which of the numerous known, individual ergot alkaloids make up the total alkaloids produced, depends largely on the fungal strain used, similar to the parasitic culture. In principle, however, all known ergot alkaloids can be produced with the aid of the process described ... ...... Example 1 A nutrient solution with the following composition: 10% sucrose, 1% casein hydrolyzate, -10.4% KH2P04; 0.10% - Mg S O4 * 7 aq, 0.01% Fe S O4 # -7 aq, +; traces = elements (1 mg0 / a Zn S 04. 7 aq, 50 y% CU S O4 - 5 aq 5 y% (N H4) s M07 024 "4 aq, 8 y0 / 9 Mn S 04, 2 Y0 / 0 H3 B 03), -I- malt germ extract (aqueous extract from 1 g malt germ to 100 ml nutrient solution), dissolved 50 ml in distilled water, adjusted to pH 4.8, are filled into 200 ml Erlenmeyer flasks and sterilized in an autoclave for 10 minutes at 115 ° C. After cooling, each flask is filled with 0.5 ml of a dense conidia suspension of a strain of Claviceps purpurea (Fr.) TUL (isolated from a sclerotium grown on Lolium perenne) and incubated at 30 ° C as a surface culture.
Nach 14tägiger Züchtung werden die erhaltenen Myceldecken umgesetzt auf sterile Medien folgender Zusammensetzung: 0,5 °/o Pepton (tryptisch abgebaut), 0,1% Natriumascorbinat in Phosphatpuffer (Sörensen) von p$ 7,0, je 50 ml Medium in 100-ml-Erlenmeyerkolben.After 14 days of cultivation, the mycelial covers obtained are converted on sterile media of the following composition: 0.5% peptone (tryptically degraded), 0.1% sodium ascorbinate in phosphate buffer (Sörensen) of p $ 7.0, 50 ml of medium each in 100 ml Erlenmeyer flasks.
Die Kulturen werden luftdicht verschlossen und bei 30° C bebrütet. Nach 10 Tagen wird in bekannter Weise eine Alkaloidbestimmung durchgeführt (Alka= lisieren von Substrat und Mycel, Extraktion mit Äther, Ausschütteln der im Äther gelösten Gesamtalkaloide mit 20/aiger wäßriger Weinsäure und Farbreaktion der Weinsäurelösung mit dem Reagenz nach van Urk). Die Bestimmung zeigt einen Gesamtalkaloidgehalt (berechnet als Ergotamin) von 0,0180% im Kulturfiltrat und von 0,012% im Mycel (bezogen auf Feuchtmycel) an.The cultures are hermetically sealed and incubated at 30 ° C. After 10 days, an alkaloid determination is carried out in a known manner (Alka = lization of substrate and mycelium, extraction with ether, shaking out in the ether Total dissolved alkaloids with 20% aqueous tartaric acid and color reaction of the tartaric acid solution with the reagent according to van Urk). The determination shows a total alkaloid content (calculated as ergotamine) of 0.0180% in the culture filtrate and of 0.012% in the mycelium (based on Moist mycelium).
Eine Auftrennung der extrahierten, rohen Gesamtalkaloide mit Hilfe der bekannten papierchromatographischen und säulenchromatographischen Methoden (Adsorptionschromatographie an Aluminiumoxyd, sukzessive Entwicklung mit Chloroform, Isopropanol, Methanol) ergibt, daß die Gesamtalkaloide zu etwa 30°/o aus Alkaloiden der Ergotoxin- und Ergotiningruppe; zu rund 20% aus solchen der Ergotamin- und Ergotaminingruppe und zu etwa 25% aus Vertretern der Ergometringruppe bestehen. Der Rest sind andere niedrigmolekulare Mutterkornalkaloide und zum Teil Zersetzungsprodukte davon. Beispiel 2 Eine Nährlösung, bestehend aus 2,5% Saccharose, 1,00% Caseinhydrolysat, 0,40/a KH2P04, 0,10/a Mg S O4 . 7 aq, 0,01% FeS O4 - 7 aq und Spurenelementen (wie im Beispiel 1), pH-Wert 4,8, wird zu je 100 ml in eine Reihe von 500-ml-Erlenmeyerkolben abgefüllt, autoklaviert und mit Submersmycel desselben Stammes beimpft wie bei Beispiel 1. Das Submersmycel wird vorher in derselben Nährlösung 4 Tage lang auf der Schüttelmaschine gezüchtet und dann im Volumenverhältnis 1 :10 in die frische Nährlösung eingeimpft. Die Züchtungstemperatur beträgt 28° C und die Schüttelfrequenz 120 Hin- und Hergänge je Minute.A separation of the extracted, crude total alkaloids with the help of the known paper chromatographic and column chromatographic methods (adsorption chromatography on aluminum oxide, successive development with chloroform, isopropanol, methanol) shows that about 30% of the total alkaloids are made up of alkaloids of the ergotoxin and ergotinine groups; About 20% are from the ergotamine and ergotamine groups and about 25% are from the ergometrine group. The rest are other low molecular weight ergot alkaloids and some of the decomposition products thereof. Example 2 A nutrient solution consisting of 2.5% sucrose, 1.00% casein hydrolyzate, 0.40 / a KH2P04, 0.10 / a Mg S O4. 7 aq inoculated as in Example 1. The submerged mycelium is previously grown in the same nutrient solution for 4 days on the shaking machine and then inoculated into the fresh nutrient solution in a volume ratio of 1:10. The culture temperature is 28 ° C and the shaking frequency is 120 reciprocating per minute.
Nach 6tägiger Züchtung wird der pH-Wert der Kultur auf 6,5 eingestellt und 0,19/o Natriumascorbinat zur r$ Erniedrigung sowie 0,05% Tryptophan zugesetzt. Anschließend werden die Kolben luftdicht verschlossen und weitergeschüttelt. Die nach Beispiel 1 in der Folgezeit durchgeführten Alkaloidbestimmungen ergeben nach 48 Stunden 0,004% Gesamtalkaloide im Kulturfiltrat und 0,0051/o Gesamtalkaloide im Feuchtmycel, nach 72 Stunden 0,009% Gesamtalkaloide im Kulturfiltrat und 0,006% Gesamtalkaloide im Feuchtmycel, nach 96 Stunden 0,010°/o Gesamtalkaloide im Kulturfiltrat und 0,007% Gesamtalkaloide im Feuchtmycel.After 6 days of cultivation, the pH of the culture is adjusted to 6.5 and 0.19 / o sodium ascorbinate to reduce it and 0.05% tryptophan were added. Then the flasks are hermetically sealed and shaken again. the Alkaloid determinations carried out according to Example 1 in the following time result in 48 hours 0.004% total alkaloids in the culture filtrate and 0.0051 / o total alkaloids in the moist mycelium, after 72 hours 0.009% total alkaloids in the culture filtrate and 0.006% Total alkaloids in the moist mycelium, after 96 hours 0.010% total alkaloids in the culture filtrate and 0.007% total alkaloids in the wet mycelium.
Nach weiterer Inkubation fallen die Alkaloidwerte. Die Zusammensetzung der Gesamtalkaloide entspricht ungefähr derjenigen im Beispiel 1. Beispiel 3 Eine Nährlösung, bestehend aus 5% Glucose, 1% Kaliumnitrat, 0,2% K H2 P 04, 0,1% Mg S O4 - 7 aq, 0,01% FeS O4 - 7aq und 0,2% Maisquellextrakt, in Leitungswasser, pH-Wert eingestellt auf 4,5, wird zu je 51 in mehrere 20-1-Kolben aus Jenaer Glas abgefüllt und 30 Minuten lang bei 120° C im Autoklav sterilisiert. Nach dem Abkühlen werden die Kolben mit je 50 ml einer dichten Konidiensuspension eines Stammes von Claviceps Paspali, STEV. et HALL. beimpft und anschließend im Brutraum bei 28° C als Oberflächenkulturen bebrütet. Um in den Kolben während der Wachstumsphase eine genügende Luftsauerstoffversorgung zu erreichen, wird durch ein Glasrohr in den Luftraum über der sich bildenden Myceldecke ein schwacher Strom von steriler Luft geblasen (etwa 501 Luft/Stunde). Die Kolben sind daneben noch mit Glasrohren für eine Entnahme von Kulturfiltratproben und für Zugabe von Zusätzen versehen.After further incubation, the alkaloid values drop. The composition the total alkaloids corresponds approximately to that in Example 1. Example 3 One Nutrient solution, consisting of 5% glucose, 1% potassium nitrate, 0.2% K H2 P 04, 0.1% Mg S O4 - 7 aq, 0.01% FeS O4 - 7aq and 0.2% corn source extract, in tap water, pH value set to 4.5, 51 is filled into several 20 l flasks made of Jena glass and sterilized for 30 minutes at 120 ° C in an autoclave. After cooling down the flasks each with 50 ml of a dense conidia suspension of a strain of Claviceps Paspali, STEV. et HALL. inoculated and then in the incubation room at 28 ° C as surface cultures incubated. In order to have a sufficient supply of air oxygen in the flask during the growth phase is reached through a glass tube into the air space above the mycelium that is forming a weak stream of sterile air was blown (about 501 air / hour). The pistons are also with glass tubes for taking culture filtrate samples and for Addition of additives provided.
Nach etwa 14 Tagen hat sich auf der Substratoberfläche ein dickes Pilzmycel gebildet, und der Restzuckergehalt im Kulturfiltrat ist auf annähernd 2 % gesunken. Zu diesem Zeitpunkt wird dem Kulturfiltrat unter gleichzeitiger Kontrolle des rH-Wertes eine wäßrige, sterilfiltrierte Lösung von Natriumthioglykolat zugesetzt; und zwar gerade so, viel, bis der rH-Wert im Kulturfiltrat 18 beträgt. Gleichzeitig wird der pH-Wert mit steriler Lauge auf 6,0 eingestellt und die Belüftung der Kolben gestoppt. Die Wachstumsphase des Pilzes wird dadurch unterbrochen und die Atmung der Zellen eingeschränkt. Die Alkaloidbildung setzt nun ein und erreicht nach etwa einer Woche, während der die Kulturen unter diesen Bedingungen weiterkultiviert werden, ein Optimum mit rund 0,12°/o Gesamtalkaloiden im Kulturfiltrat und 0,29/o im Feuchtmycel.After about 14 days a thick one will appear on the substrate surface Fungal mycelium is formed and the residual sugar content in the culture filtrate is approximately 2% down. At this point the culture filtrate is under simultaneous control an aqueous, sterile-filtered solution of sodium thioglycolate was added to the rH value; just enough until the rH value in the culture filtrate is 18. Simultaneously the pH is adjusted to 6.0 with sterile lye and the flask is vented stopped. This interrupts the growth phase of the fungus and breathing of cells restricted. The formation of alkaloid sets in and reaches after about one week during which the cultures continue to cultivate under these conditions be, an optimum with around 0.12% total alkaloids in the culture filtrate and 0.29 / o in the moist mycelium.
Eine Auftrennung der extrahierten Gesamtalkaloide nach den bekannten, im Beispiel 1 erwähnten Methoden ergibt, daß diese aus etwa 20% Ergotoxin-und Ergotininalkaloiden, 15'% Ergotamin und Ergotaminin, 25'% Ergosin und Ergosinin und 10% Ergometrin und Ergometrinin bestehen. Der Rest sind andere niedrigmolekulare Mutterkornalkaloide und Zersetzungsprodukte.A separation of the extracted total alkaloids according to the known, methods mentioned in Example 1 shows that these consist of about 20% ergotoxin and ergotinine alkaloids, 15% ergotamine and ergotamine, 25% ergosine and ergosinine and 10% ergometrine and Ergometrine. The rest are other low molecular weight ergot alkaloids and decomposition products.
Claims (1)
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DE1073689B true DE1073689B (en) | 1960-01-21 |
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DE (1) | DE1073689B (en) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE1201949B (en) * | 1960-11-11 | 1965-09-30 | Spofa Sdruzeni Podnikuu Pro Zd | Process for the biosynthetic production of ergot alkaloids by breeding ergot fungi of the genus Claviceps purpurea Tul. |
DE1210128B (en) * | 1963-05-22 | 1966-02-03 | Farmaceutici Italia | Process for the biosynthetic production of a mixture of ergotamine and ergotamine in submerged cultivation under aerobic conditions |
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