DE1055535B

DE1055535B - Process for the preparation of N-methyl-alpha-phenylsuccinimide

Info

Publication number: DE1055535B
Application number: DEP16140A
Authority: DE
Inventors: Charles Alexis Miller
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1955-05-02
Filing date: 1956-04-24
Publication date: 1959-04-23

Description

Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-a-phenylsuccinimid Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Hers-teHung von N-Methyl-a-phenylsuccinimid.Process for the preparation of N-methyl-a-phenylsuccinimide The invention relates to a process for the preparation of N-methyl-a-phenylsuccinimide.

N-Methyl-a-phenylsuccininiid ist neuerlich eine sehr wertvolle Verbindung für die Behandlung der petit-mal-Epilepsiegeworden. NachderUSA.-Patentschrift2643258 wird diese Verbindung aus Phenylbernsteinsäure oder Phenylbernsteinsäureanhydrid durch Umsetzung mit Methylamin und Erhitzen des erhaltenen Reaktionsproduktes hergestellt. Die bei diesem Verfahren erhältlichen Ausbeuten betragen etwa 650/, der Theorie.N-methyl-a-phenylsuccininiid has recently become a very valuable compound for the treatment of petit mal epilepsy. According to the United States patent specification 2643258, this compound is prepared from phenylsuccinic acid or phenylsuccinic anhydride by reacting with methylamine and heating the resulting reaction product. The yields obtainable in this process are about 650% of theory.

Es wurde nun gefunden, daß man N-Methyl-a-phenylsuccinimid aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen und mit besserer Ausbeute erhält, wenn man 1 Mol Phenylmaleinsäureanhydrid in an sich bekannter Weise mit mindestens 1 Mol Methylamin bei einer Temperatur unter 45'C umsetzt, das erhaltene Reaktionsprodukt mit gasförnügem Wasserstoff in Gegenwart eines Metallhydrierungskatalysators hydriert und das Hydrierungsprodukt in bekannter Weise bei einer Temperatur oberhalb 100'C erhitzt.It has now been found that N-methyl-a-phenylsuccinimide is obtained from readily available starting materials and with a better yield if 1 mole of phenylmaleic anhydride is reacted in a manner known per se with at least 1 mole of methylamine at a temperature below 45.degree The reaction product is hydrogenated with gaseous hydrogen in the presence of a metal hydrogenation catalyst and the hydrogenation product is heated in a known manner at a temperature above 100.degree.

Verwendet man 1 Mol Methylamin für 1 Mol Phenylmaleinsäureanhydrid, so ist das Monomethylamid der Phenylrnaleinsäure das Zwischenprodukt; verwendet man mehr als 1 Mol Methylamin, so ist das Zwischenprodukt entweder ein Gemisch aus dem Monomethylamid der Phenylmaleinsäure und dem Methylaminsalz der Phenylmaleinsäure oder das Methylaminsalz der Phenylmaleinsäure allein.If 1 mole of methylamine is used for 1 mole of phenyl maleic anhydride, then the monomethyl amide of phenyl maleic acid is the intermediate product; if more than 1 mole of methylamine is used, the intermediate product is either a mixture of the monomethylamide of phenyl maleic acid and the methylamine salt of phenyl maleic acid or the methylamine salt of phenyl maleic acid alone.

Das bevorzugte Verfahren nach der Erfindung verwendet wenigstens 2 Mol Methylamin für je 1 Mol Phenylmaleinsäure. Zur Vermeidung von Seitenreaktionen ist eine Temperatur zwischen 0 und 30'C vorzuziehen. Die Reaktion kann in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignet sind niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, cyclische Äther, wie Dioxan, Ester, wie Äthylacetat, wäßrige Gemische der vorgenannten Verbindungen u. ä. Das bevorzugte Lösungsmittel, insbesondere bei Verwendung von mindestens 2 Mol Methylamin, ist Wasser. Die Reaktion verläuft schnell und ist gewöhnlich innerhalb weniger Minuten vollständig.The preferred method of the invention uses at least 2 moles of methylamine for every 1 mole of phenyl maleic acid. To avoid side reactions, a temperature between 0 and 30 ° C is preferred. The reaction can be carried out in water, an organic solvent or a mixture of water and a water-miscible organic solvent. Lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, cyclic ethers such as dioxane, esters such as ethyl acetate, aqueous mixtures of the aforementioned compounds and the like are suitable . The preferred solvent, especially when using at least 2 mol of methylamine, is water. The reaction is rapid and is usually complete within a few minutes.

Das Reaktionsprodukt wird in den meisten Fällen vor der Hydrierung nicht isoliert oder gereinigt.The reaction product is in most cases before the hydrogenation not isolated or cleaned.

Wurde das in der ersten Verfahrensstufe erhaltene Phenylmaleinsäurederivat isoliert, so kann die Hydrierung in Wasser, niederen aliphatischen Alkoholen, Estern anderer aliphatischer Säuren als Phenylmaleinsäure, cyclischen Äthern oder deren wäßrigen Gemischen durchgeführt werden. Ist das Zwischenprodukt das Methylaminsalz der Phenylmaleinsäure, so ist das bevorzugte Lösungsmittel Wasser; ist das Zwischenprodukt das Monomethylamid der Phenylmaleinsäure, so wird vorzugsweise Wasser und/oder Alkohol als Lösungsmittel verwendet. Als Metallhydrierungskatalysatoren geben Raneynickel und die Edelmetallkatalysatoren, wie Platinoxyd, besonders gute Ergebnisse. Die Hydrierung wird bei Temperaturen zwischen 15 und 100'C durchgeführt #verden. Der Druck des gasförmigen Wasserstoffs kann bis 100 oder mehr Atmosphären betragen. Gute Ergebnisse werden mit Wasserstoffdrücken von 2,5 bis 6 Atmosphären erreicht.If the phenyl maleic acid derivative obtained in the first process stage has been isolated, the hydrogenation can be carried out in water, lower aliphatic alcohols, esters of aliphatic acids other than phenyl maleic acid, cyclic ethers or their aqueous mixtures. When the intermediate is the methylamine salt of phenyl maleic acid, the preferred solvent is water; if the intermediate is the monomethylamide of phenyl maleic acid, then preferably water and / or alcohol is used as the solvent. As metal hydrogenation catalysts, Raney nickel and the noble metal catalysts, such as platinum oxide, give particularly good results. The hydrogenation is carried out at temperatures between 15 and 100 ° C. #verden. The pressure of the gaseous hydrogen can be up to 100 or more atmospheres. Good results are obtained with hydrogen pressures of 2.5 to 6 atmospheres.

Die dritte Verfahrensstufe, die Cyclisierung des Hydrierungsproduktes, des Monomethylamids der Phenylbernsteinsäure oder des Gemisches aus dem Monomethylarrüd der Phenylbernsteinsäure und dem Methylaminsalz der Phenylbernsteinsäure oder des Methylaminsalzes der Phenylbernsteinsäure allein, zu dem N-Methyl-a-phenylsuccininiid wird vorzugsweise durch Erhitzen auf 120 bis 190'C vorgenommen. Zweckmäßig entfernt man den Hydrierungskatalysator aus dem i Reaktionsgemisch der zweiten Verfahrensstufe, destilliert die Lösungsmittel ab und erhitzt den Rückstand. Dieses Erhitzen kann auch in einem Lösungsmittel mit einem Siedepunkt oberhalb 100'C durchgeführt werden.The third process stage, the cyclization of the hydrogenation product, the monomethyl amide of phenylsuccinic acid or the mixture of the monomethyl amide of phenylsuccinic acid and the methylamine salt of phenylsuccinic acid or the methylamine salt of phenylsuccinic acid alone, to the N-methyl-a-phenylsuccininide, is preferably obtained by heating to 120 to 190 'C made. The hydrogenation catalyst is expediently removed from the reaction mixture of the second process stage, the solvents are distilled off and the residue is heated. This heating can also be carried out in a solvent with a boiling point above 100.degree .

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.The invention is illustrated by the following examples.

Beispiel 1 4 g Phenylmaleinsäureanhydrid werden in 75 cm3 kaltem Wasser, die 8 cm3 400/,iges Methylamin enthalten, gelöst. Sobald die Lösung vollständig ist, werden 0,5 g Raneynickelhydrierungskatalysator zugegeben, und das Gemisch wird in einem geschlossenen Behälter mit Wasserstoff unter einem Druck von etwa 31/, at geschüttelt, bis die Absorption von Wasserstoff aufhört. Nach dem Abkühlen wird der Hydrierungskatalysator abfiltriert. Das klare Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird erhitzt, bis die Temperatur im Innern der Masse etwa 180'C erreicht. Der Rückstand wird abgekühlt, in 800/,igem Äthanol aufgenommen und aus diesem umkristallisiert, wobei man 3,7 g N-'#%lethyl-a-phenylsuccinimid erhält; F. 70 bis 72'C. Die Ausbeute beträgt 85 0/, der Theorie. Beispiel 2 4 g Phenvlmaleinsäureanhydrid werden in 60 cm3 kaltes, eishaltiges Wasser und 7 cm3 4011/,iges, wäßriges Methylamin gegeben. Die Suspensiori wird gerührt, bis die Lösung vollständig ist, und dann werden 100 mg Platinoxydhydrierungskatalysator zugegeben. Das Gemisch wird mit gasförmigem Wasserstoff unter einem Druck von etwa 3 at geschüttelt, bis die Wasserstoffabsorption aufhört. Nach dem Abkühlen wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird erhitzt, bis die Temperatur der Masse etwa 180'C erreicht. Der Rückstand wird abgekühlt, in 8 CM3 heißem Äthanol gelöst, und die Lösung wird mit Holzkohle entfärbt. Nach dem Abfiltrieren der Holzkohle werden 4 cm3 heißes Wasser zum Filtrat zugegeben, und die Lösung wird abgekühlt. Das N-Methyl-a-phenylsuccinimid wird in einer Ausbeute von 3,5 g (810/, der Theorie) erhalten. F. 70 bis 72'C.Example 1 4 g of phenyl maleic anhydride are dissolved in 75 cm3 of cold water containing 8 cm3 of 400% methylamine. As soon as the solution is complete, 0.5 g of Raney nickel hydrogenation catalyst is added and the mixture is shaken in a closed container with hydrogen under a pressure of about 31 / atm until the absorption of hydrogen ceases. After cooling, the hydrogenation catalyst is filtered off. The clear filtrate is evaporated to dryness and the residue is heated until the temperature inside the mass reaches about 180 ° C. The residue is cooled, taken up in 800 % strength ethanol and recrystallized therefrom, 3.7 g of N - '#% ethyl-a-phenylsuccinimide being obtained; F. 70 to 72'C. The yield is 85% of theory. Example 2 4 g of phenolic acid anhydride are added to 60 cm3 of cold, ice-containing water and 7 cm3 of 40% strength aqueous methylamine. The suspension is stirred until the solution is complete and then 100 mg of platinum oxide hydrogenation catalyst is added. The mixture is shaken with gaseous hydrogen under a pressure of about 3 atm until hydrogen absorption ceases. After cooling, the catalyst is filtered off. The filtrate is evaporated to dryness and the residue is heated until the temperature of the mass reaches about 180 ° C. The residue is cooled, dissolved in 8 cm3 hot ethanol, and the solution is decolorized with charcoal. After filtering off the charcoal, 4 cm3 of hot water are added to the filtrate and the solution is cooled. The N-methyl-a-phenylsuccinimide is obtained in a yield of 3.5 g (810% of theory). F. 70 to 72'C.

Das bei der Durchführung der Erfindung als Ausgangsmaterial verwendete Phenylmaleinsäureanhydrid kann durch Umsetzung von Maleinsäureanhydrid, Benzol und Chlor in Gegenwart von ultraviolettem Licht hergestellt werden.That used as the starting material in practicing the invention Phenyl maleic anhydride can be produced by reacting maleic anhydride, benzene and Chlorine can be produced in the presence of ultraviolet light.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. A process for the preparation of N-methyl-a-phenylsuccinimide, characterized in that 1 mole of phenyl maleic anhydride is reacted in a manner known per se with at least 1 mole of methylamine at a temperature below 45'C, the reaction product obtained is converted into gaseous hydrogen the presence of a supported metal hy- driert and heated the hydrogenation in a known manner at a temperature above 100'C.

2. The method according to claim 1, characterized in that a Raney nickel or a noble metal hydrogenation catalyst is used as the metal hydrogenation catalyst. 3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that the hydrogenation product is heated at a temperature between 120 and 190'C.

References considered: U.S. Patent No. 2,643,258; Beilstein's Handbook of Organic Chemistry,

4th edition, Vol. 4, p. 64.