DE1054088B

DE1054088B - Process for the preparation of dehydrogenation products of piperidine and pyrrolidine

Info

Publication number: DE1054088B
Application number: DEM34214A
Authority: DE
Inventors: Dr Clemens Schoepf
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1957-05-17
Filing date: 1957-05-17
Publication date: 1959-04-02

Description

Verfahren zur Herstellung von Dehydrierungsprodukten des Piperidins und Pyrrolidins Es sind bereits mehrere Wege bekannt, auf denen es gelingt, das Piperidin in eine um 2 Wasserstoffatome ärmere Dehyd-roverbindung, das als Base leicht trimerisierbare Jl-Piperidein-(3,4,5,6-Tetrahydropyridin) überzuführen (C. Schöpf, A. Komzak, F. Braun und E. Jacobi, Liebigs Arm. Chem., Bd. 559 [1948], S. 1 bis 42). Die meisten dieser Verfahren geben niur schlechte Ausbeuten. Das Verfahren, das die relativ besten Ausbeuten liefert, führt Piperidin oder ein geeignetes Salz des Pip.eridins mit einer Hypochloritlösu.ng z. B. Chlorkalklösung, in N-Chlbrpiperii,din über, aus dem (dann durch Kochen mit alkoholischem AIkaldhy d@roxyd Chlorßasserstoff unter Bildung von dl-Piperidein bzw. von dessen stereoisomeren Trimeren:, d. h. von a- oder ß-Tripiperi,dein, abgespalten wird. Dieses Verfahren ist aber zur Herstellung größerer Mengen von dl-Piperi,dein. ungeeignet, weil das zunächst isolierte N-Chlor-piperiddn eine giftige und sehr zersetz.liche Verbindung ist, die schon beim Aufbewahren bei Zimmertemperatur, rascher beim Erwärmen und auch schon in konzentrierterer ätherischer Lösung unter Bildung von Piperi@din-hydrochlorid zerfällt, wobei insbesondere beim Erwärmen .die Selbstzersetzung sich bis zur Verpuffung steigern kann. Es ist aus diesem Grunde nicht möglich, das 1\T-Chlor-piperüdin auch nur in etwas größerer Menge, also etwa im Maßstab von 100 g und darüber, herzustellen; das bisherige Verfahren ist auf die Darstellung im Laboratoriumsmaßstab beschränkt.Process for the preparation of dehydrogenation products of piperidine and Pyrrolidins There are already several known ways in which it is possible to achieve this Piperidine into a dehydro compound which is 2 hydrogen atoms poorer, which acts as a base easily trimerizable Jl-piperidein- (3,4,5,6-tetrahydropyridine) (C. Schöpf, A. Komzak, F. Braun and E. Jacobi, Liebigs Arm. Chem., Vol. 559 [1948], pp. 1 to 42). Most of these processes give poor yields. The procedure which gives the relatively best yields leads to piperidine or a suitable salt des Pip.eridins with a hypochlorite solution z. B. Chlorinated lime solution, in N-Chlbrpiperii, din about, from the (then by boiling with alcoholic Alkaldhy d @ roxyd hydrogen chloride with formation of dl-piperidein or its stereoisomeric trimers :, d. H. from a- or ß-tripiperi, your, is split off. However, this method is for manufacturing larger quantities of dl-piperi, yours. unsuitable because the initially isolated N-chloro-piperiddn is a poisonous and very decomposable compound that is already present when it is stored Room temperature, faster when heated and also in a more concentrated ethereal way Solution with the formation of Piperi @ dine hydrochloride disintegrates, in particular with Heating. Self-decomposition can increase to the point of deflagration. It's over for this reason not possible, the 1 \ T-chloro-piperüdine even only in a somewhat larger form Amount, i.e. on the scale of 100 g and above, to produce; the previous procedure is limited to representation on a laboratory scale.

Auch die Überführung von Pyrroli-din in eine Dehydroverbindung, das als Base gleichfalls leicht trimerisierbare dl-Pyrrollin, erfordert die Darstellung des sehr zersetzlichen N-Chlorpyrroli,dins. Ebenso muß bei der Überführung von supstituierten Piperidinen, z. B. von. Coaiin (a-@n-Propyl-piperidin) in eine Dehy droverbindung, das um 2 Wasserstoffatome ärmere y-Conicein, das N-Chlor-coniin als Zwischenproduktdargestellt werden, das das N-Chlor-piperidin noch an Zersetzlichkeit übertrifft (E. Lellmann, Ber. Dtsch. Chem. Ges., Bd.22 [1889], S. 1000 bis 1004.Also the conversion of pyrrolidine into a dehydro compound, the dl-pyrrolline, which is also easily trimerizable as a base, requires the representation of the very decomposable N-chloropyrroli, dins. Likewise, when transferring substitutes Piperidines e.g. B. from. Coaiin (a- @ n-propyl-piperidine) in a dehydro compound, y-conicein, which is 2 hydrogen atoms poorer, and N-chloro-coniin, is shown as an intermediate that the N-chloro-piperidine is still more decomposable (E. Lellmann, Ber. German Chem. Ges., Vol. 22 [1889], pp. 1000 to 1004.

Es wurde nun gefunden, daß man Dehydrierungsprodukte des Piperidins Pyrrolidins und deren an den Kohlenstoffatomen substituierte Derivate in beliebigem Maßstabe und ohne Isolierung der giftigen und zersetzlichen N-Chlorverbinidungen durch Umsetzung .der entsprechenden Pipers,dine und Pyrrolidine mit Hypochloriten unter Kühlung, vorzugsweise bei Temperaturen unter 0° C, und Behandeln: der Reaktionsprodukte mit Lösungen von. @Alkal;ihyhydroxyden oder Alkalialkoholaten in Alkohol bei erhöhten Temperaturen herstellen kann, wenn man 1 Mal Piperidin oder 1 Mal Pyrrolidin mit 1 Mol eines tert.-Alkylhypochlorits, vorzugsweise tert.-Butyl- oder Amyl-hypochlorits, in Gegenwart eines indifferenten organischen Lösungsmittels umsetzt und die Lösung anschließend mit Afkalyhydroxyd oder Alka,lialkoholat, vorzugsweise mit einer siedenden Lösung davon, behandelt. Dabei scheidet sich fast augenblicklich die berechnete Menge Alkalichlorld ab. Das Filtrat davon wird in üblicher Weise aufgearbeitet. Die im Falle des P,iperi@dins entstehende Dehydroverbindung, das dl-Pip.eridein, wird nach der Destillation über etwas festem Kaliumhydroxyd in Form des instabilen ß- oder des stabilen a-Tripiperideins in 50°/aiger Reinaus;beute erhalten.It has now been found that dehydrogenation products of piperidine can be obtained Pyrrolidines and their derivatives substituted on the carbon atoms in any Scale and without isolation of the poisonous and decomposable N-Chlorverbinidungen by implementing the appropriate pipers, dine and pyrrolidines with hypochlorites with cooling, preferably at temperatures below 0 ° C., and treating: the reaction products with solutions from. @Alkal; ihyhydroxyden or alkali alcoholates in alcohol at increased Temperatures can be produced if you use piperidine once or pyrrolidine once 1 mole of a tert-alkyl hypochlorite, preferably tert-butyl or amyl hypochlorite, in the presence of an inert organic solvent and the solution then with alkali hydroxide or alkali alcoholate, preferably with a boiling one Solution to it, treated. The calculated one is almost instantly separated Amount of Alkalichlorld. The filtrate is worked up in the usual way. The dehydro compound formed in the case of P, iperi @ dins, the dl-Pip.eridein, becomes after the distillation over some solid potassium hydroxide in the form of the unstable ß- or of the stable a-tripiperideine in 50% pure extract; prey obtained.

Als indifferentes organisches Lösungsmittel bei ider Umsetzung der Ausgangsstoffe mit den tert.-Alkylhypochloriten eignet sich vorzugsweise Benzol. Die anschließende Umsetzung mit einer alkoholischen AI-kalihydroxyd- oder AlkaliaIkohdlatlösun.g bewirkt eine :A.bspalitwng von Chlorwasserstoff; sie gelingt besonders gut mit Natriummethylat in siedendem Methanol. Vorzugsweise ist für diese Reaktion 1 Mol Alkailihydroxyd oder Alkalialkoholat zu verwenden. Ein Überschuß ist jedoch nicht schädlich.As an indifferent organic solvent in the implementation of the Starting materials with the tert-alkyl hypochlorites are preferably benzene. The subsequent reaction with an alcoholic Al-kalihydroxyd- or AlkaliaIkohdlatlösun.g causes an: exposure to hydrogen chloride; it works particularly well with sodium methylate in boiling methanol. Preferably, 1 mole of alkali metal hydroxide is used for this reaction or alkali alcoholate to be used. However, an excess is not harmful.

Das Verfahren läßt sich ohne Schwierigkeiten in größerem Maßstab durchführen; es erlaubt z. B. ausgehend vom Piperidin die TripiperIdeine, die durch Auflösung in Säure in Salze des äußerst reaktionsfähigen @Il-Piperideins übergehen, in für technische Zwecke ausreichenden Mengen herzustellen.The process can be carried out on a larger scale without difficulty; it allows z. B. starting from the piperidine the TripiperIdeine, which by dissolution pass in acid in salts of the extremely reactive @ Il-piperidein, in for to produce sufficient quantities for technical purposes.

Nach demselben Verfahren läßt sich auch Pyrrolidin in eine Dehydro:verbirndung, ;das 41-Pyrrolin, überführen, das als Trimeres isoliert wird. Auch hierbei wird erfindungsgemäß .die Isolierung des gleichfalls sehr zersetzlichen 1\T-Chllor-pyrro-liildi@ns vermieden. Das Verfahren ist ohne weiteres auf Dernvate des Piperidins und Pyrrolidins übertragbar, die an einem der Kohlenstoffatome des Ringes oder auch an mehreren Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- und/oder veresterte Carboxylgruppen, allgemein also solchen Gruppen tragen, die nicht mit tert.-Alkyl-hypochloriiten reagieren. Bei der Chlorwasserstoffabspaltung unter Bildung der Dehydroverbin@dung wird im übrigen nicht in allen Fällen eine Doppelbindung in das Molekül eingeführt; es ist auch möglich, daß die Chlorwasserstoffabspaltung zur Bildung eines neuen Ringes Veranlassung gibt. So wurde z. B. gefunden, daß Piperidin-3-carbonsäure-äthylester bei der Umsetzung mit tert.-Butylhypochlorit und Alkohdl.at eine Dehydrov erbindung vom Siedepunkt 12 101 bis 102° C liefert, deren Reaktionen zeigen, daß in ihr innerhalb des Pi.peridinrings ein Äthylenimineing zusätzlich ausgebildet wurde.Using the same procedure, pyrrolidine can also be converted into a dehydro: connection, ; the 41-pyrroline, which is isolated as a trimer. Here too will according to the invention. the isolation of the also very decomposable 1 \ T-Chllor-pyrro-liildi @ ns avoided. The procedure is readily based on piperidine and pyrrolidine transferable to one of the carbon atoms of the ring or also on several alkyl, aryl, aralkyl and / or esterified carboxyl groups, in general thus carry groups that do not react with tert-alkyl hypochlorites. In the elimination of hydrogen chloride with the formation of the dehydroverbin @ dung is im otherwise a double bond is not introduced into the molecule in all cases; it is also possible that the elimination of hydrogen chloride to form a new ring Gives cause. So was z. B. found that piperidine-3-carboxylic acid ethyl ester in the reaction with tert.-butyl hypochlorite and Alkohdl.at a dehydro connection from boiling point 12 101 to 102 ° C, the reactions show that in her within of the Pi.peridinrings an ethylene imineing was additionally formed.

Die nach der Erfindung erhältlichen Dehy:drierungsprodukte des Piperidi.ns und Pyrroli:dins und ihrer Derivate stellen äußerst reaktionsfähige Zwischenprodukte für die Synthese von pharmakologisch wirksamen Basen dar. Beispiel 1 6,46k-" Piperidin -,verden in 3,81 Benzol in einer emaillierten, mit einem Kühlmantel versehenen Eisenbirne gelöst und zu der Lösung 8,22 kg tert.-Bu:tylhypochlorit zugetropft, das nach Teeter und Mitarbeitern (Ind. Eng. Chem., B,d. 41 [1949], S. 849 bis 852; Organic Synth:eses, Bd. 32 [1952], S. 20 bis 22) unter Kühlung bei 3 bis 6° C hergestellt, mit verdünnter .Natronlauge säurefrei gewaschen und über Chlorcalcium getrocknet worden war. Während des Zutropfen.s wird kräftig gerührt und unter Kühlung mit einer Kältesole von etwa -25° C die Zutropfgeschwindigkeit so einreguliert, daß die Innentemperatur -4 bis -6° C nicht überschreitet. Das Zutropfen dauert etwa 4 Stunden. Läßt man die Temperatur über 0° C steigen, so tritt schon in der Lösung teilweise Selbstzersetzung .des Zwischenprodukts unter Abscheidung von Piperidin-hydrochlorild ein.The dehydration products of Piperidi.ns obtainable according to the invention and pyrroli: dins and their derivatives are extremely reactive intermediates for the synthesis of pharmacologically active bases. Example 1 6.46k- "piperidine -, verden in 3.81 benzene in an enamelled iron pear provided with a cooling jacket dissolved and added dropwise to the solution 8.22 kg of tert-butyl hypochlorite, which according to Teeter and coworkers (Ind. Eng. Chem., B, d. 41 [1949], pp. 849 to 852; Organic Synth: eses, Vol. 32 [1952], pp. 20 to 22) produced with cooling at 3 to 6 ° C, with dilute . Washed acid-free sodium hydroxide solution and dried over calcium chloride. While des Zutropfen.s is stirred vigorously and while cooling with a cold brine of about -25 ° C, the dropping rate regulated so that the internal temperature -4 to -6 ° C. The dropping takes about 4 hours. If you leave the temperature rise above 0 ° C, partial self-decomposition already occurs in the solution Intermediate product with separation of piperidine hydrochloride.

Die so erhaltene, schließlich auf -10° C gekühlte Lösung wird anschließend in Anteilen von 1 1 unter Rühren in eine siedende, aus 3,5 kg Natrium und 32 1 Methanol hergestellte Natriummethylatlösung eingetragen, die sich .in einem mit einem absteigenden Kühler versehenen V 2A-Kessel von 801 Inhalt befindet. Die Lösung muß dabei ständig im Sieden bleiben; sie wird - nach dem Eintragen noch weitere 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Anschließend werden innerhalb 1 Stunde bei Atmosphärendruck etwa 201 Lösungsmittelgemisch abdestilliert. Die restliche Lösung wird auf etwa 40° C abgekühlt, das ausgeschiedene Natriu.mchlori:d abgesaugt und aus dem Filtrat der größte Teil des restlichen Lösungsmittels im Laufe von 8 Stunden über eine Glasfüllkörperkolonne abdestilliert. Der Rückstand wird in 201 2 n-Natronlauge eingetragen und das Reaktionsprodukt durch viermaliges Ausschütteln mit je 5 1 Äther gewonnen. Es wird nach dem Trocknen der Ätherlösung über Natriumsulfat und nach dem Abdampfen des Äthers unter Zusatz von 800 g feingepulvertem Kaliumhydroxyd im Hochvakuum destilliert. Nach 0,6 kg eines Vorlaufs vom Siedepunkt, 100 bits 130° C gehen bei 185 bis 188° C unter Torr 3,43 kg Reaktionsprodukt (55% der Theorie) über, das innerhalb 1 Stunde durchkristallisiert. Durch mehrstündiges Kochendes erhaltenen Kristallisats aus a- und ,B-Tripiperi:dei:n in Aceton am Rückfluß und Abdestilli.eren des Lösungsmittels werden 3,08 kg (49% der Theorie) reines a-Tripiperidein vom Schmelzpunkt 59 bis 61° C erhalten.The solution thus obtained, finally cooled to -10 ° C, is then in proportions of 1 1 with stirring in a boiling one, from 3.5 kg of sodium and 32 1 of methanol produced sodium methylate solution entered, which .in a with a descending Cooler-fitted V 2A boiler of 801 content is located. The solution must be constant stay in the boil; it will boil for another 30 minutes after you have entered it heated. Then about 201 solvent mixture are added within 1 hour at atmospheric pressure distilled off. The remaining solution is cooled to about 40 ° C, the precipitated Natriu.mchlori: d sucked off and most of the remaining solvent from the filtrate distilled off in the course of 8 hours through a glass packed column. The residue is entered in 201 2 N sodium hydroxide solution and the reaction product by four times Shake out with 5 1 ether each. It becomes after drying the ethereal solution over sodium sulfate and after evaporation of the ether with the addition of 800 g finely powdered Potassium hydroxide distilled in a high vacuum. After 0.6 kg of a run from the boiling point, 100 bits 130 ° C go at 185 to 188 ° C below Torr 3.43 kg reaction product (55% theory), which crystallizes within 1 hour. Through several hours The crystallizate obtained from a- and, B-tripiperi: dei: n boiling in acetone under reflux and distilling off the solvent are 3.08 kg (49% of theory) of pure α-tripiperidein obtained from melting point 59 to 61 ° C.

Beispiel 2 Zu einer auf -5° C gekühlten Lösung von 35 g Pyrrolidin in 50 ccm Benzol läßt man unter Beibehaltung dieser Temperatur eine ebenfalls auf -5° C gekühlte Lösung von 54 g tert.-Butyl-hypochilorit in 50 ccm Benzol eintropfen. Man kühlt anschließend auf -15° C und läßt die Lösung unter gutem Rühren in eine siedende Lösung von 54 g Natriummethyl-at in 400 ccm Methanol so einfließen, daß die Lösung nicht aus dem Sieden kommt.Example 2 To a solution, cooled to -5 ° C., of 35 g of pyrrolidine one in 50 cc of benzene is also left on while maintaining this temperature Drip in a solution of 54 g of tert-butyl hypochlorite in 50 cc of benzene, cooled to -5 ° C. The mixture is then cooled to -15 ° C. and the solution is poured into a with thorough stirring Flow in a boiling solution of 54 g of sodium methylate in 400 ccm of methanol in such a way that the solution does not come out of the boil.

Nach :dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Natni.umchlorit abgesaugt. Aus dem Filtrat werden über eine gut wirkende Füllkörperkolonne, deren Füllung vorher zweckmäßig mit Alicalx behandelt worden war, die Lösungsmittel abdestilliert, wobei eine kleine Menge (wenliger als 10% :der Theorie) dl-Pyrrolin mit übergeht. Die Hauptmenge wird aus dem Desti.llationsrückstand durch Versetzen mit 1\Tatron1auge, Ausäthern, Abdestillieren des Äthers über eine gut wirkende Kolonne, Versetzen mit festem Kaliumhydroxyd, Abtrennen der sich dabei abscheidenden Schicht von methfanolischem Kaliumhydroxyd im Scheidetrichter und neuerliche Destillation des Rohprodukts unter Zusatz von etwas festem Kaliumhydroxyd gewonnen. Das Trim.ere des dl-Pyrrolins geht bei 16 Torr zwischen 152 und 154° C in einer Ausbeute von 60 bis 65% der Theorie über. Beispiel 3 Zu einer Lösung von 15,7g Hexahydro-nicotinsäure-äthyl-ester .in 20 ccm Benzol läßt man bei -5° C innerhalb 10 bis 15 Minuten die berechnete Menge (10,8 g) tert.-Butyl-hypochlorit zutropfen. Man läßt die Lösung anschließend rasch in eine siedende, 1 Mol entsprechende Menge 5%iger äthanolnscher Natriumäthylatlösung so einlaufen, d aß die Mischung im Sieden bleibt. Anschließend filtriert man vom ausgeschieden.enl\T,atriumchlorid unddestiil:iertdieLösungsmittel im Vakuum ab. Das zurückbleibende Dehydrierungs:produkt wird mit dem Siedepunkt 12 101 bis 102° C in einer Ausbeute von 6511/o der Theorie erhalten. Ein Nachlauf siedet unscharf zwischen 80 und 135° C bei 0,1 Torr.After: cooling down, the precipitated sodium chloride is sucked off. A well-functioning packed column is used to fill the filtrate beforehand had expediently been treated with Alicalx, the solvent was distilled off, wherein a small amount (less than 10%: of theory) dl-pyrroline passes over with. the The main amount is obtained from the distillation residue by adding 1 \ Tatron eye, Ether out, distilling off the ether via a column that works well, adding solid potassium hydroxide, separating the layer which is deposited from the methanolic Potassium hydroxide in a separating funnel and again distillation of the crude product under Added some solid potassium hydroxide. The trim.ere of the dl-pyrroline goes at 16 Torr between 152 and 154 ° C in a yield of 60 to 65% of theory above. Example 3 To a solution of 15.7 g of hexahydro-nicotinic acid ethyl ester .in 20 cc of benzene are left in the calculated amount at -5 ° C. for 10 to 15 minutes Add dropwise (10.8 g) tert-butyl hypochlorite. The solution is then left quickly in a boiling, 1 mol corresponding amount of 5% ethanolnscher sodium ethylate solution run in so that the mixture remains boiling. Then it is filtered from Eliminated, atrium chloride and distilled the solvents in vacuo. The remaining dehydrogenation product has a boiling point of 12 101 to 102 ° C obtained in a yield of 6511 / o of theory. An after-run boils fuzzy between 80 and 135 ° C at 0.1 torr.

Daß dem Dehydrierungsprodukt die Konstitution eines 1-Azabicyclo-(3,1,0)-hexan-5-carbonsäure-äthylesters der Formel zukommt, geht daraus hervor, daß nach 5stündigem Kochen mitkonzentrierterSalzsäurebeimEindamp£en ein bei 192 bis 194° C schmelzender Rückstand von der Zusammensetzung eines Chlor=hexahydro-nicotinsäure-hydrochlorids erhalten wird, der beim Erhitzen über den Schmelzpunkt unter Chlorwasse rstoffspaltung in Gu.vacin-hydrochlori:d vom Schmelzpunkt 316 bis 318° C übergeht. Beim Sfiehenlassen mit M.ethyljodid werden 2 Mol Methyljodi@d zu einem Jodmethylat vom Schmelzunkt 160 bis 161° C angelagert.That the dehydrogenation product has the constitution of a 1-azabicyclo- (3,1,0) -hexane-5-carboxylic acid ethyl ester of the formula It follows from this that after boiling with concentrated hydrochloric acid for 5 hours during evaporation, a residue which melts at 192 to 194 ° C and has the composition of a chlorine = hexahydro-nicotinic acid hydrochloride is obtained, which when heated above the melting point under hydrogen chloride cleavage in Gu.vacin- hydrochlori: d passes from melting point 316 to 318 ° C. When leaving to dry with methyl iodide, 2 moles of methyl iodide are added to form an iodine methylate with a melting point of 160 to 161 ° C.

Beim Stehen des Esters in einer Lösung der äquivalenten Menge Natriumhydroxyd in wasserfreiem Äthanol bei Zimmertemperatur fällt in quantitativer Ausbeute das bei 285 bis 287° C schmelzende Natriumsalz aus, das sich aus 10n/0igem Alkohdl umkristallis.ieren läßt.When the ester stands in a solution of the equivalent amount of sodium hydroxide in anhydrous ethanol at room temperature that falls in quantitative yield at 285 to 287 ° C melting sodium salt, which is recrystallized from 10n / 0igem alcohol leaves.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of dehydrogenation products of P: iperidine and pyrrolldine and their derivatives substituted on the carbon atoms by reacting the corresponding piperidines and pyrroliidines with hypochlorites with cooling and treating the reaction products with solutions of alkali hydroxides or alkali alcoholates in alcohol at elevated temperatures, characterized in " that 1 mol of piperidine or 1 mol of pyrrolidine is reacted with 1 mol of a tert-alkyl = hypochlorite in the presence of an inert organic solvent and the solution is then treated with the alkali metal hydroxide or alkali metal alcoholate. 559 (1948), pp. 1 to 42.