DE1048916B

DE1048916B - Process for the preparation of 2-alkyl-9ª ‡ -halogen-11-oxy (or keto) -progesterones, their 21-oxy- and 21-acyloxy compounds

Info

Publication number: DE1048916B
Application number: DEU5115A
Authority: DE
Inventors: Alan Hart Nathan; William Paul Schneider; John Alexander Hoog
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1955-11-16
Filing date: 1956-11-02
Publication date: 1959-01-22

Description

Verfahren zur Herstellung von 2 A1kyl-9 a-halogen-11-oxy(bzW. keto) -progesteronen, deren 21-Oxy- und 21-Acyloxyverbindungen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2 - Alkyl-9a-halogen -11- oxy (bzw. keto)-progesteronen und deren 21-Oxy- sowie 21-Acyloxyverbindungen.Process for the production of 2 alkyl-9 a-halogen-11-oxy (or keto) -progesterones, their 21-oxy- and 21-acyloxy compounds. The invention relates to a process for the production of 2-alkyl-9a-halogen-11-oxy (or keto) -progesterones and their 21-oxy and 21-acyloxy compounds.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen neuen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel in der R1 eine ß-ständige Oxygruppe oder Ketosauerstoff, R2 Wasserstoff, eine Oxygruppe oder den Acyloxyrest einer Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, X Fluor oder Chlor und Alk eine niedermolekulare Alkylgruppe 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.The new compounds obtainable by the process according to the invention have the general formula in which R1 is a β-oxy group or keto oxygen, R2 is hydrogen, an oxy group or the acyloxy radical of a carboxylic acid having 1 to 12 carbon atoms, X is fluorine or chlorine and Alk is a low molecular weight alkyl group of 1 to 8 carbon atoms.

Obgleich die erfindungsgemäß herstellbaren 2-Alkyl-9a-halogen-11-oxy(bzw. keto)-progesterone und deren 21-Derivate keine Dioxyacetonseitenkette aufweisen, besitzen sie entzündungshemmende Wirkung. Sie eignen sich zur Behandlung von Entzündungen der Augen, Ohren, Haut, Schleimhaut und Atemwege, insbesondere zur Behandlung von Gelenkentzündungen sowie zur Bekämpfung von Entzündungen, die durch bakterielle Infektionen oder Allergien der Haut oder Schleimhaut hervorgerufen werden. Sie sind ferner als Nervenstärkungs- und Beruhigungsmittel brauchbar und haben außerdem ausgezeichnete mineralcorticoide Wirkung. Für ihre orale und äußerliche Applikation verarbeitet man sie vorteilhaft zu therapeutischen Zubereitungen, z. B. Tabletten, Salben, Lotionen, Gelees, Cremes, wäßrigen Suspensionen usw. Zur Verstärkung der Wirksamkeit dieser Zubereitung können Antibiotika und Sulfonamide zugesetzt werden. Ferner lassen sich mit den erfindungsgemäß herstellbaren neuen Stoffen injizierbare Suspensionen herstellen.Although the 2-alkyl-9a-halogen-11-oxy (or. keto) -progesterones and their 21-derivatives have no dioxyacetone side chain, they have anti-inflammatory effects. They are useful for treating inflammation of the eyes, ears, skin, mucous membranes and respiratory tract, especially for the treatment of Joint inflammation as well as fight inflammation caused by bacterial Infections or allergies of the skin or mucous membranes. they are also useful as nerve tonic and sedative agents, and also have excellent properties mineral-corticoid effect. Processed for oral and external application they are advantageous to therapeutic preparations such. B. tablets, ointments, lotions, Jellies, creams, aqueous suspensions, etc. To enhance the effectiveness of these Antibiotics and sulfonamides can be added to the preparation. Furthermore, produce injectable suspensions with the novel substances which can be produced according to the invention.

Die neuen Stoffe der Erfindung werden über mehrere Verfahrensstufen aus einem nach dem Verfahren der Patentanmeldung U 4191 IVb/120 erhältlichen 2 Alkyl-11-oxyprogesteron hergestellt, dessen llständige Oxygruppe a- oder ß-Konfiguration besitzen kann.The new substances of the invention are made over several process steps from a 2-alkyl-11-oxyprogesterone obtainable by the process of patent application U 4191 IVb / 120 produced, whose permanent oxy group can have a- or ß-configuration.

Die Umsetzung eines 2-Alkyl-11-oxyprogesterons mit einem wasserfreien Gemisch von N-Bromacetamid, Schwefeldioxyd und Pyridin führt zum 2-Alkyl-9(11)-dehydroprogesteron. Behandelt man dieses in wäßrigem tert.-Butanol, das eine katalytische Menge Perchlorsäure enthält, mit N-Bromacetamid, -so entsteht ein 2-A1kyI-9a-brom-llß-oxyprogesteron, das mit Kalium- oder Natriumacetat in Aceton in ein 2-Alkyl-9,11f3-oxidoprogesteron umgewandelt wird. Die Behandlung dieser Verbindung mit wasserfreiem Fluorwasserstoff oder konzentrierter (etwa 40 bis 50 °/o) Flußsäure in Methylenchlorid bei etwa -40 bis 40°C ergibt ein 2-All#.yl-9a-fluor-11ß-oxyprogesteron. Verwendet man an Stelle von Fluorwasserstoff oder konzentrierter Flußsäure Chlorwasserstoff bzw. konzentrierte Salzsäure, so erhält man ein 2-Alkyl-9a-chlor-11ß-oxyprogesteron.The reaction of a 2-alkyl-11-oxyprogesterone with an anhydrous one Mixture of N-bromoacetamide, sulfur dioxide and pyridine leads to 2-alkyl-9 (11) -dehydroprogesterone. If this is treated in aqueous tert-butanol, which contains a catalytic amount of perchloric acid contains, with N-bromoacetamide, a 2-A1kyI-9a-bromo-llß-oxyprogesterone is formed, that with potassium or sodium acetate in acetone into a 2-alkyl-9,11f3-oxidoprogesterone is converted. Treatment of this compound with anhydrous hydrogen fluoride or concentrated (about 40 to 50%) hydrofluoric acid in methylene chloride at about -40 up to 40 ° C results in a 2-all # .yl-9a-fluoro-11ß-oxyprogesterone. One uses in place of hydrogen fluoride or concentrated hydrofluoric acid, hydrogen chloride or concentrated Hydrochloric acid, a 2-alkyl-9a-chloro-11ß-oxyprogesterone is obtained.

Bei der Herstellung eines 2-Alkyl-9(11)-dehydroprogesterons, d. h. eines 2-Alkyl-4,9(11)-pregnadien-3,20-dions, entsteht intermediär in 11-Stellung ein Hypohalogenit, das anschließend in die in 9(11)-Stellung ungesättigte Verbindung umgewandelt wird. Zur Herstellung der Hypohalogenite können z. B. N-Halogenamide und N-Halogenimide, wie N-Chloracetamid, N-Bromacetamid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Jodsuccinimid, N-Bromphthalimid, 3-Brom-5,5-dimethylhydantoin und 1,3-Brom-5,5-dimethylhydantoin, verwendet werden. Gewöhnlich wendet man dabei, bezogen auf das 11-Oxysteroid, mehr als 1 Moläquivalent an.In the production of a 2-alkyl-9 (11) -dehydroprogesterone, i. H. of a 2-alkyl-4,9 (11) -pregnadiene-3,20-dione is formed as an intermediate in the 11-position a hypohalite, which is then converted into the compound unsaturated in the 9 (11) position is converted. To produce the hypohalites, for. B. N-haloamides and N-haloimides, such as N-chloroacetamide, N-bromoacetamide, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, N-bromophthalimide, 3-bromo-5,5-dimethylhydantoin and 1,3-bromo-5,5-dimethylhydantoin, be used. Usually, in relation to the 11-oxysteroid, one uses more than 1 molar equivalent.

Die Umsetzung wird in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt, z. B. in Gegenwart eines tertiären Amins, dessen Aminstickstoff ein Glied eines aromatischen Ringes bildet. Beispiele hierfür sind Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, Conyrin, Parvulin, ferner niedere Fettsäureamide, insbesondere Formamid, Methylformamid und Dimethylformamid. Die Base wird vorzugsweise in molarem Überschuß, bezogen auf das 11-Oxysteroid, verwendet und die Reaktion unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, d. h., das Reaktionsgemisch enthält, bezogen auf das Steroid, weniger als 1 Moläquivalent, vorzugsweise weniger als 0,1 MoläquivalentWasser.The reaction is carried out in the presence of a basic compound, z. B. in the presence of a tertiary amine, the amine nitrogen of which is a member of a aromatic ring forms. Examples are pyridine, picoline, lutidine, collidine, Conyrin, parvulin, and also lower fatty acid amides, especially formamide, methylformamide and dimethylformamide. The base is preferably in a molar excess, based on the 11-oxysteroid, used and the reaction carried out under anhydrous conditions, d. i.e., the reaction mixture contains, based on the steroid, less than 1 molar equivalent, preferably less than 0.1 molar equivalent of water.

Die Reaktionstemperatur kann -40 bis -f-70° C betragen. Die untere Grenze wird durch die Löslichkeit der Reaktionsteilnehmer und eine geeignete Reaktionszeit, die obere Grenze durch das Ausmaß an Nebenreaktionen bestimmt, die normalerweise die Umsetzung mit N-Halogenverbindungen bei höheren Temperaturen begleiten. Raumtemperatur oder eine niedrigere Temperatur wird bevorzugt. Die Reaktionszeit ist gewöhnlich kurz, kann aber bei bestimmten Reaktionsteilnehmern 3 Stunden oder mehr in Anspruch nehmen. Es erwies sich als zweckmäßig, die genannte Stufe innerhalb etwa 30 Minuten durchzuführen.The reaction temperature can be -40 to -f-70 ° C. The lower one Limit is determined by the solubility of the reactants and a suitable reaction time, the upper limit is determined by the extent of side reactions that normally occur accompany the reaction with N-halogen compounds at higher temperatures. Room temperature or a lower temperature is preferred. The response time is ordinary short, but may take 3 hours or more for certain respondents to take. It was found to be expedient to carry out the said stage within about 30 minutes perform.

Die 11-Hypohalogenite werden gewöhnlich nicht abgetrennt, sondern gleich mit wasserfreiem Schwefeldioxyd behandelt. Das wasserfreie Schwefeldioxyd kann in Form von gasförmigem oder flüssigem Schwefeldioxyd oder in Form eines :Materials verwendet werden, das, wie z. B. die Alkalimetallhyposulfite, unter den Reaktionsbedingungen Schwefeldioxyd entwickelt.The 11-hypohalites are usually not separated, but treated immediately with anhydrous sulfur dioxide. The anhydrous sulfur dioxide can be in the form of gaseous or liquid sulfur dioxide or in the form of a: material be used, such as. B. the alkali metal hyposulfites, under the reaction conditions Sulfur dioxide evolved.

Die Einführung der Halogenhydringruppe, d. h. der 9a-Halogen-llß-oxygruppe, erfolgt vorzugsweise in einem inerten Medium mittels N-Halogenamiden oder N-Halogenimiden in Gegenwart einer starken Mineralsäure, -wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure, eines geeigneten Lösungsmittels und eines Gemischs aus Methylenchlorid und tert.-Butanol, Hexan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Ein beträchtlicher Überschuß an unterhalogeniger Säure und lange Reaktionszeiten sollten vermieden werden.The introduction of the halohydrin group, i.e. H. the 9a-halogen-llß-oxy group, preferably takes place in an inert medium using N-haloamides or N-haloimides in the presence of a strong mineral acid, such as sulfuric acid or perchloric acid, a suitable solvent and a mixture of methylene chloride and tert-butanol, Hexane, dioxane and tetrahydrofuran. A considerable excess of hypohalogenous Acid and long reaction times should be avoided.

Die Umwandlung eines 2Alkyl-9a-halogen-llß-oxy-4-pregnen-3,20-dions in ein 2-Alkyl-9ß,11ß-oxido-4-pregnen-3,20-dion erfolgt mit einer Base, wie wasserfreiem Natriumacetat oder wäßrigem Natriumhydroxyd in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Methanol oder Äthanol. Als Lösungsmittel kann auch Pyridin verwendet werden, das in diesem Falle gleichzeitig als Base wirkt und direkt zur Bildung des Epoxyds führt.The conversion of a 2-alkyl-9a-halogen-11ß-oxy-4-pregnen-3,20-dione into a 2-alkyl-9ß, 11ß-oxido-4-pregnen-3,20-dione takes place with a base such as anhydrous Sodium acetate or aqueous sodium hydroxide in an organic solvent, such as acetone, methanol or ethanol. Pyridine can also be used as a solvent be, which in this case also acts as a base and directly to the formation of the Epoxyds leads.

Die Herstellung eines 2-Alkyl-9a-halogen-llß-oxyprogesterons aus dem Epoxyd erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Hexan, Heptan oder Methylenchlorid. Hierfür kann man wäßrigen Fluorwasserstoff in Dioxan mit Bortrifluorid als Katalysator verwenden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 30° C oder darunter ausgeführt, doch können auch Temperaturen zwischen -60 und 50° C angewendet werden. Zur Herstellung der 9a-Chlorverbindung kann konzentrierte Salzsäure verwendet werden. Für die Umsetzung der beiden Reaktionsteilnehmer wird eine Temperatur zwischen Raumtemperatur und 0° C bevorzugt.The preparation of a 2-alkyl-9a-halogen-llß-oxyprogesterons from the Epoxy takes place in an inert solvent such as chloroform, carbon tetrachloride, Benzene, hexane, heptane or methylene chloride. Aqueous hydrogen fluoride can be used for this use in dioxane with boron trifluoride as a catalyst. The reaction becomes ordinary carried out at a temperature of 30 ° C or below, but temperatures between -60 and 50 ° C. For the preparation of the 9a-chlorine compound concentrated hydrochloric acid can be used. For the implementation of the two respondents a temperature between room temperature and 0 ° C is preferred.

Eine im wesentlichen vollständige Umsetzung erfordert gewöhnlich weniger als etwa 8 Stunden, wenn Chlorwasserstoff verwendet wird, und weniger als etwa 24 Stunden, wenn Fluorwasserstoff verwendet wird. Bei Verwendung eines Moläquivalentes Halogenwasserstoff ist die Reaktionszeit nicht kritisch. Wird jedoch der Halogenwasserstoff, insbesondere der Fluorwasserstoff, im Überschuß angewendet, so sollte sie verhältnismäßig kurz sein, z. B. weniger als etwa 6 Stunden bei 0° C.Substantially complete conversion usually requires less than about 8 hours when hydrogen chloride is used and less than about 24 Hours if hydrogen fluoride is used. When using a mole equivalent The reaction time is not critical for hydrogen halide. However, if the hydrogen halide, Hydrogen fluoride in particular, if used in excess, should be proportionate be short, e.g. B. less than about 6 hours at 0 ° C.

Wird die Reaktion mit einem Überschuß an Halogenwasserstoff durchgeführt, so kann der Überschuß z. B. mit einem. Alkalimetallsulfit oder -bicarbonat, wenn die gewünschte Öffnung des Epoxydringes im wesentlichen vollzogen ist, zerstört werden.If the reaction is carried out with an excess of hydrogen halide, so the excess z. B. with a. Alkali metal sulfite or bicarbonate, if the desired opening of the epoxy ring is essentially complete, destroyed will.

Vor der Einführung eines Halogenatoms in 9a-Stellung kann das 2-Alkyl-9(11)-dehydroprogesteron in 21-Stellung hydroxyliert werden. Dies erfolgt dadurch, daß man es in Gegenwart eines Alkalimetall-Kondensationsmittels, z. B. eines Alkalimetallalkylats, Alkalimetalle, Alkalimetallhydrids, Alkalimetallamids, oder eines Triphenylmethylnatriums mit einer Verbindung, die in 21-Stellung eine Carbonylgruppe einzuführen vermag, z. B. mit einem Alkylformiat, Dialkyloxalat oder Alkyltrifluoracetat, deren Alkylgruppen 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, umsetzt. Das gebildete 2-Alkyl-9(11)-dehydro-21-carbonylprogesteron wird dann entweder in Form des Enolats oder des freien Enols bei -40 bis 20° C mit einem Moläquivalent eines Halogens vom Atomgewicht 35 bis 127, vorzugsweise Jod, zweckmäßig in Gegenwart einer Verbindung, die den bei Verwendung des freien Enols entstehenden Halogenwasserstoff zerstört, wie Kaliumacetat, in ein 2-Alkyl-9(11)-dehydro-21-halogenprogesteron übergeführt. Die Behandlung dieser Verbindung mit einem Alkalimetallsalz einer niedermolekularen aliphatischen oder aromatischen Säure, vorzugsweise einer Carbonsäure, mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ergibt ein 2-Alkyl-9(11)-dehydro-21-acyloxyprogesteron, das in der oben beschriebenen Weise in das entsprechende 9a-Fluor-bzw. 9a-Chlorderivat umgewandelt werden kann.Before the introduction of a halogen atom in the 9a-position, the 2-alkyl-9 (11) -dehydroprogesterone are hydroxylated in the 21-position. This is done by having it in the presence an alkali metal condensing agent, e.g. B. an alkali metal alkoxide, alkali metals, Alkali metal hydride, alkali metal amide, or a triphenylmethyl sodium with a Compound capable of introducing a carbonyl group in the 21-position, e.g. B. with an alkyl formate, dialkyl oxalate or alkyl trifluoroacetate, the alkyl groups of which are 1 contain up to 8 carbon atoms. The 2-alkyl-9 (11) -dehydro-21-carbonylprogesterone formed is then either in the form of the enolate or the free enol at -40 to 20 ° C a molar equivalent of a halogen with an atomic weight of 35 to 127, preferably iodine, expediently in the presence of a compound which corresponds to the use of the free enol The resulting hydrogen halide is destroyed, like potassium acetate, into a 2-alkyl-9 (11) -dehydro-21-halogenprogesterone convicted. Treatment of this compound with an alkali metal salt of a low molecular weight aliphatic or aromatic acid, preferably a carboxylic acid, with 1 to 12 carbon atoms results in a 2-alkyl-9 (11) -dehydro-21-acyloxyprogesterone, the in the manner described above in the corresponding 9a-fluorine or. 9a-chlorine derivative can be converted.

Die 2-Allyl-9a-halogen-llß-oxyprogesterone bzw. 2 - Alkyl - 9a - halogen -11ß - oxy - 21- acyloxyprogesterone können durch Chromsäureoxydation, z. B. mit Chromsäureanhydrid oder Alkalimetalldichromaten in Essigsäure, in die entsprechenden 11-Ketoverbindungen umgewandelt werden.The 2-allyl-9a-halogen-11ß-oxyprogesterones or 2-alkyl-9a-halogen -11ß-oxy-21- acyloxyprogesterone can be oxidized by chromic acid, e.g. B. with Chromic anhydride or alkali metal dichromates in acetic acid, in the corresponding 11-keto compounds are converted.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 a) 2-Methyl-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion 6 g (17,5 Millimol) 2-Methyl-1 lß-oxyprogesteron wurden in 50 ccm trockenem Pyridin gelöst. Die in der Lösung enthaltene Luft wurde mit Stickstoff ausgetrieben; dann wurden 2,4 g N-Bromacetamid zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde darauf 30 Minuten im Dunkeln gerührt und anschließend Schwefeldioxyd mit solcher Geschwindigkeit über seine Oberfläche geleitet, daß die Temperatur 30° C nicht überstieg. Sobald keine positive Jod-Stärke-Reaktion mehr auftrat, wurden dem Gemisch 120 ccm Wasser zugesetzt. Dann wurde 30 Minuten gerührt, 3 Stunden auf 0° C gehalten und anschließend filtriert. Das auf dem Filter zurückgebliebene Produkt wurde mit 100 ccm 5 °/oiger Schwefelsäure und 200 ccm Wasser gewaschen. Nach dreistündigem Trocknen bei 70° C betrug die Ausbeute 5,42 g. Die Umkristallisation aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen, bekannt unter der Handelsbezeichnung -Skellysolve B,@, ergab 4,74 g 2-Methyl-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion (83,20/, der Theorie), Schmelzpunkt 150 bis 155° C, [aID = 181° (Aceton). Analyse Berechnet für C"Hso0......... C 81,00,H 9,33; gefunden. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C 80,52,H 9,27. Bei Verwendung von 2-Äthyl-llß-oxyprogesteron als Ausgangsstoff wird 2-Äthyl-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion erhalten. b) 2-Methyl-9a-brom-4-pregnen-llß-ol-3,20-dion 4,24 g (13,0 Millimol) 2-Methyl-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion wurden in 127 ccm Methylenchlorid und 210 ccm tert.-Butanol gelöst. Dieser Lösung wurde innerhalb 15 Minuten bei 25 bis 30° C eine Lösung von 10,6 ccm 70°/oiger Perchlorsäure in 75 ccm Wasser und eine Lösung von 1,75 g N-Bromacetamid in 75 ccm tert.-Butanol zugesetzt. Der Überschuß an Reaktionsmittel wurde mit einer Lösung von 2,1 g Natriumsulfit in 100 ccm Wasser zersetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf etwa 420 ccm konzentriert und auf 20° C abgekühlt. Dann wurde mit 400 ccm Wasser verdünnt und 30 Minuten auf 10° C gekühlt. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 2 Stunden im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet; die Ausbeute betrug 5,06 g (85,5 °/o der Theorie).The following examples explain the process according to the invention. Example 1 a) 2-Methyl-4,9 (11) -pregnadiene-3,20-dione 6 g (17.5 millimoles) of 2-methyl-1 lβ-oxyprogesterone were dissolved in 50 cc of dry pyridine. The air contained in the solution was expelled with nitrogen; then 2.4 g of N-bromoacetamide was added. The resulting mixture was then stirred in the dark for 30 minutes and then sulfur dioxide was passed over its surface at such a rate that the temperature did not exceed 30.degree. As soon as a positive iodine-starch reaction no longer occurred, 120 cc of water were added to the mixture. The mixture was then stirred for 30 minutes, kept at 0 ° C. for 3 hours and then filtered. The product remaining on the filter was washed with 100 cc of 5% sulfuric acid and 200 cc of water. After drying for three hours at 70 ° C., the yield was 5.42 g. Recrystallization from acetone-hexane hydrocarbons, known under the trade name -Skellysolve B, @, gave 4.74 g of 2-methyl-4,9 (11) -pregnadiene-3,20-dione (83.20 /, of theory), Melting point 150 to 155 ° C, [aID = 181 ° (acetone). Analysis Calculated for C "Hso0 ......... C 81.00, H 9.33; found....................... C 80 , 52, H 9.27. If 2-ethyl-11β-oxyprogesterone is used as the starting material, 2-ethyl-4,9 (11) -pregnadiene-3,20-dione is obtained. B) 2-methyl-9a-bromo -4-pregnen-11ß-ol-3,20-dione 4.24 g (13.0 millimoles) of 2-methyl-4,9 (11) -pregnadiene-3,20-dione were dissolved in 127 cc of methylene chloride and 210 cc A solution of 10.6 ccm of 70% perchloric acid in 75 cc of water and a solution of 1.75 g of N-bromoacetamide in 75 cc of tert. The excess of reactant was decomposed with a solution of 2.1 g of sodium sulfite in 100 cc of water. The reaction mixture was concentrated in vacuo to about 420 cc and cooled to 20 ° C. It was then diluted with 400 cc of water and 30 Minutes to 10 ° C. The precipitated product was filtered off, washed with water and dried in vacuo at room temperature for 2 hours cknet; the yield was 5.06 g (85.5% of theory).

Bei Verwendung von 2-Äthyl-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion als Ausgangsstoff erhält man 2-Äthyl-9a-brom-4-pregnen-llß-ol-3,20-dion.When using 2-ethyl-4,9 (11) -pregnadiene-3,20-dione as starting material 2-ethyl-9a-bromo-4-pregnen-11ß-ol-3,20-dione is obtained.

c) 2-Methyl-9ß-11ß-oxido-4-pregnen-3,20-dion 5,06 g (12,0 Millimol) 2-Methyl-9a-brom-4-pregnen-llßol-3,20-dion wurden in 125 ccm Aceton gelöst. Danach wurden 5 g wasserfreies Natriumacetat zugesetzt und das Gemisch 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf 60 ccm eingeengt und unter Kühlung mit 60 ccm Wasser verdünnt. Das verdünnte Gemisch wurde dann 30 Minuten auf 0° C gekühlt, filtriert, der Filterrückstand mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 3,77 g Rohprodukt. Dieses wurde aus Aceton - #>Skellysolve B« umkristallisiert und ergab 3,02 g (73,6 °/o der Theorie) 2-Methyl-9ß-11ß-oxido-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 150 bis 151° C.c) 2-methyl-9ß-11ß-oxido-4-pregnen-3,20-dione 5.06 g (12.0 millimoles) 2-methyl-9a-bromo-4-pregnen-llßol-3,20-dione were dissolved in 125 cc of acetone. Thereafter 5 g of anhydrous sodium acetate were added and the mixture under for 16 hours Heated to reflux. The reaction mixture was concentrated in vacuo to 60 cc and diluted with 60 ccm of water while cooling. The diluted mixture was then used for 30 minutes cooled to 0 ° C., filtered, the filter residue washed with water and in vacuo dried. 3.77 g of crude product were obtained. This was made from acetone - #> Skellysolve B «recrystallized and gave 3.02 g (73.6% of theory) of 2-methyl-9β-11β-oxido-4-pregnen-3,20-dione from a melting point of 150 to 151 ° C.

Die Verwendung von 2-Äthyl-9a-brom-4-pregnen-llßol-3,20-dion als Ausgangsstoff ergibt 2-Äthyl-9ß-llßoxido-4-pregnen-3,20-dion. d) 2-Methyl-9a-fluor-llß-oxyprogesteron 3,02 g (8,8411-Lillimol) 2-Methyl-9ß,11ß-oxido-4-pregnen-3,20-dion wurden in 30 ccm Methylenchlorid gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur lebhaft mit 15 ccm 48°/oiger wäßriger Fluorwasserstoffsäure gerührt. Das Gemisch wurde in 500 ccm Eis und Wasser gegossen, das zur Neutralisierung der Säure einen Überschuß an Natriumbi'carbonat enthielt. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden zur Trockne eingedampft und ergaben 3,44 g Rohprodukt. Dieses Material wurde über 275 synthetisches Magnesiumsilikat, bekannt unter der Handelsbezeichnung "Florisilcc, chromatographiert. Mit sechs Fraktionen aus 10 °/o Aceton plus "> Skellysolve B « wurden 2,08 g Produkt ausgewaschen. Diese wurden aus Äthylacetat - "Skellysolve B « umkristallisiert und ergaben in drei Anteilen 1,58 g 2-Methyl-9-fluor-1 lß-oxyprogesteron (43,10/, der Theorie) ; Schmelzpunkt 262 bis 266° C (nicht korrigiert); [a]D = 212° (Aceton).The use of 2-ethyl-9a-bromo-4-pregnene-llßol-3,20-dione as starting material gives 2-ethyl-9ß-llßoxido-4-pregnen-3,20-dione. d) 2-Methyl-9a-fluoro-11ß-oxyprogesterone 3.02 g (8,8411-Lillimol) 2-methyl-9ß, 11ß-oxido-4-pregnen-3,20-dione were dissolved in 30 cc of methylene chloride and Stirred vigorously with 15 cc of 48% aqueous hydrofluoric acid for 16 hours at room temperature. The mixture was poured into 500 cc of ice and water which contained an excess of sodium bicarbonate to neutralize the acid. The product was extracted with methylene chloride. The extracts were evaporated to dryness giving 3.44 g of crude product. This material was chromatographed over 275 synthetic magnesium silicate, known under the trade name “Florisilcc.” With six fractions of 10% acetone plus “Skellysolve B” 2.08 g of product were washed out. These were from ethyl acetate - "Skellysolve B" recrystallized to give in three portions of 1.58 g of 2-methyl-9-fluoro-1 LSS oxyprogesteron (43,1 0 /, of the theoretical), melting point 262-266 ° C (not corrected); [a] D = 212 ° (acetone).

Analyse Berechnet für C22 H3103 F C 72,95, H 8,62, F 5,24; gefunden. . . . . . . . . . . . . . . C 73,50, H 8,46, F 4,96. Die Verwendung von 2-Äthyl-9ß, llß-oxido-4-pregnen-3,20-dion als Ausgangsstoff ergibt 2-Äthyl-9a-fluor-llßoxyprogesteron. Verwendet man an Stelle von Fluorwasserstoffsäure 37°/oige Salzsäure, so erhält man die entsprechenden 9a-Chlorderivate.Analysis Calculated for C22 H3103 F C 72.95, H 8.62, F 5.24; found. . . . . . . . . . . . . . . C 73.50, H 8.46, F 4.96. The use of 2-ethyl-9ß, llß-oxido-4-pregnen-3,20-dione as a starting material gives 2-ethyl-9a-fluoro-llßoxyprogesterone. If 37% hydrochloric acid is used instead of hydrofluoric acid, the result is the corresponding 9a-chlorine derivatives.

e) 2-Methyl-9a-fluor-11-ketoprogesteron Die Produkte des Beispiels 1,d wurden mit Chromtrioxyd in Essigsäure zu 2-Methyl-9a-fluor-11-ketoprogesteron, 2-Äthyl-9a-fluor-ll-ketoprogesteron, 2-Methyl-9a-chlor-ll-ketoprogesteron bzw. 2-Äthyl-9a-chlor-11-ketoprogesteron oxydiert; Schmelzpunkt 193 bis 195° C; [a] D -I- 174° (in Aceton).e) 2-methyl-9a-fluoro-11-ketoprogesterone The products of Example 1, d were with chromium trioxide in acetic acid to 2-methyl-9a-fluoro-11-ketoprogesterone, 2-ethyl-9a-fluoro-ll-ketoprogesterone, 2-methyl-9a-chloro-II-ketoprogesterone or 2-ethyl-9a-chloro-11-ketoprogesterone is oxidized; Melting point 193 to 195 ° C; [a] D -I- 174 ° (in acetone).

Beispiel 2 a) 9 (11)-Dehydro 2-methyl-desoxycorticosteronacetat 3,0 g des nach dem Verfahren des Beispiels 1,a hergestellten 2-Methyl-4,9 (11) -pregnadien-3,20-dions wurden in etwa 60 ccm Benzol gelöst. Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurde ein Teil des Lösungsmittels abdestilliert. Danach wurden 2,5 ccm Äthyloxalat und anschließend 2,5 ccm 25°/oiges methanolisches Natriummethylat zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der dabei erhaltene Rückstand gab in Äthanol eine starke Ferrichloridreaktion. Dieser Rückstand wurde in 50 ccm Methanol gelöst, auf -10° C gekühlt und 20 ifnuten mit 2,34 g Jod in 50 ccm Methanol behandelt. Man ließ die Lösung weitere 20 Minuten stehen und setzte anschließend Wasser sowie eine wäßrige NatriumcWoridlösung zu. Der dunkelgelbe Niederschlag wurde mit Äthylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und dann zur Trockne eingedampft. Das Produkt, 2-Methyl-21-jod-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion, wurde als rotes Öl erhalten. Es wurde mit 25 g wasserfreiem Kaliumacetat, das in 15 ccm Essigsäure und 500 ccm Aceton gelöst war, behandelt und das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Ablauf dieser Zeit wurde das Aceton abgedampft, wobei 3,05 g eines amorphen Rückstandes von rohem 9 (11)-Dehydro-2-methyl-desoxycorticosteronacetat mit einem Schmelzpunkt von etwa 105 bis 135° C erhalten wurden. Dieses wurde über 270 g "Florisil« chromatographiert, wobei folgende 300-ccm-Fraktionen gesammelt wurden: Rück- Aussehen und Fraktion Lösungsmittel stand Schmelzpunkt mg 1 Äthylendicblorid 9 2 5 °/o Aceton - 3 >> Skellysolve B « 3 5 °/a Aceton - 6 #: Skellysolve B « 4 5 °/o Aceton - 13 "Skellysolve B« 5 5 % Aceton - 21 »Skellysolve B« 6 5 °/o Aceton - 18 Skellysolve B « 7 5 °/o Aceton - 67 kristallin »Skellysolve B« 8 5 °/o Aceton - 87 kristallin #>Skellysolve Bc, 9 5 °/o Aceton - 139 kristallin -Skellysolve B« 130 bis 152° C 10 5 °/o Aceton - 383 kristallin Skellysolve B « 165 bis 167° C 11 5 °/o Aceton - 473 kristallin » Skellysolve B « 162 bis 166° C 12 5 °/o Aceton - 455 kristallin #> Skellysolve B « 160 bis 165' C 13 5 °/a Aceton - 217 kristallin "Skellysolve B« 158 bis 165° C 14 5 °/o Aceton - 55 ># Skellysolve B « 15 5 °/o Aceton - 24 "Skellysolve B « Das in den Fraktionen 9 bis 13 enthaltene Produkt, das insgesamt 1,667 g ausmachte, wurde aus 95%igem Äthanol umkristallisiert, wobei man feine siedenartige Nadeln erhielt. Die Nadeln enthielten Lösungsmittel aus der Umkristallisation, das bei Temperaturen über 125° C ausgetrieben wurde. Die hierbei erhaltenen Kristalle schmolzen bei 170 bis 171° C. Die Umkristallisation des Produktes aus Äthylacetat ergab durchsichtige Prismen, die ebenfalls Kristallisationslösungsmittel enthielten, das bei 80° C ausgetrieben wurde. Nach dem Trocknen bei 120° C wurden für das erhaltene 9(11)-Dehydro-2-methyldesoxycorticosteronacetat folgende Analysenwerte ermittelt Analyse: Berechnet für C.H"0........... C 74,96, H 8,39; gefunden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C 75,12, H 8,34.Example 2 a) 9 (11) -Dehydro 2-methyl-deoxycorticosterone acetate 3.0 g of the 2-methyl-4,9 (11) -pregnadiene-3,20-dione prepared by the method of Example 1, a were approximately 60 cc of benzene dissolved. Some of the solvent was distilled off to remove moisture. Then 2.5 cc of ethyl oxalate and then 2.5 cc of 25% methanolic sodium methylate were added. After 30 minutes the solvent was removed under reduced pressure. The residue thus obtained gave a strong ferric chloride reaction in ethanol. This residue was dissolved in 50 cc of methanol, cooled to -10 ° C. and treated for 20 minutes with 2.34 g of iodine in 50 cc of methanol. The solution was left to stand for a further 20 minutes and then water and an aqueous sodium chloride solution were added. The dark yellow precipitate was extracted with ethylene chloride, the extract was washed with water and then evaporated to dryness. The product, 2-methyl-21-iodo-4,9 (11) -pregnadiene-3,20-dione, was obtained as a red oil. It was treated with 25 g of anhydrous potassium acetate dissolved in 15 cc of acetic acid and 500 cc of acetone, and the reaction mixture was refluxed for 5 hours. At the end of this time, the acetone was evaporated off, giving 3.05 g of an amorphous residue of crude 9 (11) -dehydro-2-methyl-deoxycorticosterone acetate with a melting point of about 105 to 135 ° C. This was chromatographed over 270 g of "Florisil", the following 300 ccm fractions being collected: Reverse appearance and Fraction solvent had melting point mg 1 ethylene dicloride 9 2 5% acetone - 3 >> Skellysolve B « 3 5 ° / a acetone - 6 #: Skellysolve B « 4 5% acetone - 13 "Skellysolve B" 5 5 % acetone - 21 "Skellysolve B" 6 5% acetone - 18 Skellysolve B " 75% acetone - 67 crystalline "Skellysolve B" 85% acetone - 87 crystalline #> Skellysolve Bc, 95% acetone - 139 crystalline -Skellysolve B «130 to 152 ° C 10 5% acetone - 383 crystalline Skellysolve B «165 to 167 ° C 11 5% acetone - 473 crystalline "Skellysolve B" 162 to 166 ° C 12 5% acetone - 455 crystalline #> Skellysolve B «160 to 165 ' C 13 5 ° / a acetone - 217 crystalline "Skellysolve B" 158 to 165 ° C 14 5% acetone - 55 ># Skellysolve B « 15 5% acetone - 24 "Skellysolve B" The product contained in fractions 9 to 13, which made up a total of 1.667 g, was recrystallized from 95% strength ethanol, whereby fine, boiling-like needles were obtained. The needles contained solvent from the recrystallization which was driven off at temperatures above 125 ° C. The crystals obtained in this way melted at 170 to 171.degree. C. Recrystallization of the product from ethyl acetate gave transparent prisms which also contained crystallization solvent which was driven off at 80.degree. After drying at 120 ° C, the following analytical values were determined for the 9 (11) -dehydro-2-methyldeoxycorticosterone acetate obtained Analysis: Calculated for CH "0 ........... C 74.96, H 8, 39; found........................ C 75.12, H 8.34.

[a]D = 179° (in Chloroform.).[a] D = 179 ° (in chloroform.).

b) 9a-Brom-2-methylcorticosteron-21-äcetat 1,0 g 9 (11)-Dehydro-2-methyl-desoxycorticosteronacetat wurde in einem Gemisch aus 15 ccm Methylenchlorid und 25 ccm tert.-Butanol gelöst. Dieser Lösung wurden bei Raumtemperatur 0,32 ccm 70%ige Perchlorsäure in 2,5 ccm Wasser und 0,424 g N-Bromacetamid in 5 ccm tert.-Butanol zugesetzt. Nach 10 Minuten wurde der Überschuß an Reaktionsmittel mit 0,5 g Natriumsulfit, das in 5 ccm Wasser gelöst war, zersetzt und das Methylenchlorid im Vakuum abdestilliert. Danach wurde die Lösung auf 0° C gekühlt und ihr langsam 100 ccm kaltes Wasser zugesetzt. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Die Ausbeute an 9a-Brom-2-methylcorticosteron-21-acetat betrug 1,283 g (1020/, der Theorie) ; es schmolz bei 93 bis 95° C unter Zersetzung.b) 9a-Bromo-2-methylcorticosterone-21-acetate 1.0 g of 9 (11) -dehydro-2-methyl-deoxycorticosterone acetate was dissolved in a mixture of 15 cc methylene chloride and 25 cc tert-butanol. This solution was at room temperature 0.32 ccm of 70% perchloric acid in 2.5 ccm Water and 0.424 g of N-bromoacetamide in 5 cc of tert-butanol were added. After 10 minutes the excess of reactant was treated with 0.5 g of sodium sulfite in 5 cc of water was dissolved, decomposed and the methylene chloride was distilled off in vacuo. After that it was the solution was cooled to 0 ° C. and 100 cc of cold water was slowly added. That precipitated product was filtered off, washed with water and in vacuo at room temperature dried. The yield of 9a-bromo-2-methylcorticosterone-21-acetate was 1.283 g (1020 /, the theory); it melted at 93 to 95 ° C with decomposition.

c) 2-Methyl-9ß,llß-oxido-desoxycorticosteronacetat Nach dem Verfahren des Beispiels 1,c wurden 1,25 g 9a-Brom-2-methylcorticosteron-21-acetat in Aceton gelöst und mit wasserfreiem Natriumacetat unter Erhitzen am Rückflußkühler behandelt. Nach dem Konzentrieren im Vakuum, Verdünnen mit Wasser und Kühlen auf 0° C erhielt man 0,939 g Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 172° C. Eine Probe wurde aus Aceton - »Skellysolve B« umkristallisiert und hatte dann einen Schmelzpunkt von 205 bis 207,5° C (Erweichungspunkt bei 195° C), [a]D = 95° (in Chloroform).c) 2-methyl-9ß, llß-oxido-deoxycorticosterone acetate According to the procedure of Example 1, c 1.25 g of 9a-bromo-2-methylcorticosterone-21-acetate in acetone dissolved and treated with anhydrous sodium acetate with heating on the reflux condenser. After concentrating in vacuo, diluting with water and cooling to 0 ° C was obtained 0.939 g of crude product with a melting point of 162 to 172 ° C. A sample became recrystallized from acetone - "Skellysolve B" and then had a melting point from 205 to 207.5 ° C (softening point at 195 ° C), [a] D = 95 ° (in chloroform).

Analyse Berechnet für C,4H"0, . . . . . . . . . C 71,97, H 8,05; gefunden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C 71,81, H 8,02.Analysis: Calculated for C, 4H "0,......... C 71.97, H 8.05; found . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C 71.81, H 8.02.

d) 9a-Fluor 2-methylcorticosteron-21-acetat Nach dem Verfahren des Beispiels 1, d erhielt man unter Verwendung des in Beispiel 2, c hergestellten 2-Methyl-9,11ß-oxido-desoxycorticosteronacetats 9a-Flu-or 2-methylcorticosteron-21-acetat. Die Ausbeute betrug annähernd 44% der Theorie. Das Produkt schmolz unter 1 ichter Entfärbung bei 185 bis 188° C.d) 9a-fluoro 2-methylcorticosterone-21-acetate According to the method of Example 1, d was obtained using the 2-methyl-9,11ß-oxido-deoxycorticosterone acetate prepared in Example 2, c 9a-Flu-or 2-methylcorticosterone-21-acetate. The yield was approximately 44% Theory. The product melted with 1 ight discoloration at 185 to 188 ° C.

Analys: -Berechnet für C"H"FO5 . . . . . . . . . . . . . . . . F 4,52; gefunden ............................... F 4,56. Nach dem gleichen wie in Beispielen 2, a bis 2, d beschriebenen Verfahren wurde das in Beispiel 1 hergestellte 2-Äthyl-4,9 (11)-pregnadien-3,20-dion in 9a- Fluor-2-äthyl-corticostcron-21-acetat umgewandelt. c) 2-Methyl-9a-ffuor-11-keto-21-acetooxyprogesteron Nach dem Verfahren des Beispiels 1,e wurde das Produkt des Beispiels 2,d mit Chromtrioxyd in Essigsäure zu 2-Methyl-9a-fluor-11-keto-21-acetoxyprogesteron oxydiert.Analyze: -Calculated for C "H" FO5. . . . . . . . . . . . . . . . F 4.52; found ............................... F 4.56. According to the same as in examples 2, a to 2, d described procedure was the 2-ethyl-4,9 prepared in Example 1 (11) -pregnadiene-3,20-dione converted into 9a-fluoro-2-ethyl-corticostcron-21-acetate. c) 2-Methyl-9a-ffuor-11-keto-21-acetooxyprogesterone Following the procedure of the example 1, e was the product of Example 2, d with chromium trioxide in acetic acid to 2-methyl-9a-fluoro-11-keto-21-acetoxyprogesterone oxidized.

Nach dem Verfahren des Beispiels 1,d wurde unter Verwendung von 37%iger Salzsäure an Stelle von Fluorwasserstoffsäure aus 2-Methyl-9,11ß-oxido-desoxycorticosteronacetat 9 a - Chlor - 2 - methylcorticosteron-21-acetat erhalten. Diese Verbindung wurde dann wie im Beispiel 1,e mit Chromtrioxyd in Essigsäure zum 2-Methyl-9a-chlor-11-keto-acetoxyprogesteron oxydiert.Following the procedure of Example 1, d , using 37% strength hydrochloric acid in place of hydrofluoric acid from 2-methyl-9,11β-oxido-deoxycorticosterone acetate, 9a - chloro - 2 - methylcorticosterone-21-acetate was obtained. This compound was then oxidized as in Example 1, e with chromium trioxide in acetic acid to give 2-methyl-9a-chloro-11-keto-acetoxyprogesterone.

Claims

PATENT A \ S1'RL'CH: Process for the preparation of 2-alkyl-9a-halogen-11-oxy (or keto) -progesterone, its 21-oxy- and 21-acyloxy compounds of the general formula in which R1 is a β-oxy group or keto oxygen, R2 is hydrogen, an oxy or acyloxy group, X is fluorine or chlorine and Alk is a low molecular weight alkyl radical, characterized in that a compound of the general formula is used in a known manner in which all has the above meaning, dehydrated in the 9 (11) position, optionally the 2-alkyl-4,9 (11) -pregnadiene-3,20-dione obtained in succession with a low molecular weight dialkyl oxalate, alkyl formate or alkyl trifluoroacetate, a halogen of atomic weight 35 to 127 and the alkali salt of a carboxylic acid having 1 to 12 carbon atoms, the 2-alkyl-4,9 (11) -pregnadien-21-ol-3,20-dione-21-acylate obtained in this way or the the compound unsubstituted in the 21-position is reacted with a hypohalous acid in an acid medium, the 9α-halo-11β-oxy derivative formed is treated with a base to form a 9β, 1β-oxido group and the 2-alkyl-9β, 11β-oxido-4 -pregnen-3,20-dione or its 21-acyloxy compound treated with fluorine or hydrogen chloride, optionally the 11β-position oxy group of the 9α-fluorine (or chlorine) 11β-oxy compound is oxidized and optionally the 21-position acyloxy group is hydrolyzed.