DE1124944B

DE1124944B - Process for the preparation of 2-halogen-í¸-3-ketosteroids of the Pregnan range

Info

Publication number: DE1124944B
Application number: DEU6546A
Authority: DE
Inventors: Alan Hart Nathan
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1958-10-24
Filing date: 1959-10-02
Publication date: 1962-03-08

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-A 4,17(20)-3-ketosteroiden der Pregnanreihe Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-A4,17(20)-3-ketosteroiden der Pregnanreihe durch Halogenierung der 2-Stellung eines entsprechenden 1,2-Dihydro-A 4,17(21»-3-ketosteroids ohne Beeinträchtigung der Doppelbindung in 17(20)-Stellung.Process for the preparation of 2-halogen-A 4,17 (20) -3-ketosteroids the Pregnan series The invention is a process for the production of 2-halo-A4,17 (20) -3-keto steroids of the pregnane series by halogenation of the 2-position of a corresponding 1,2-dihydro-A 4,17 (21 »-3-keto steroid without impairment the double bond in the 17 (20) position.

Erfindungsgemäß wird ein 1,2-Dihydro-,j4,17(20)_ 3-ketosteroid in an sich bekannter Weise mit einer Carbonylverbindung von der Art eines niederen Dialkyloxalats, eines niederen Alkylformiats oder eines Alkyltrifluoracetats in Gegenwart einer Alkalimetallbase als Kondensationskatalysator umgesetzt, das erhaltene Steroid mit einem N-Halogenamid oder -imid, dessen Halogen ein Atomgewicht von 35 bis 127 hat, unter wasserfreien und nichtsauren Bedingungen halogeniert und das erhaltene 2-Halogen-A4,17(20)-3-ketosteroid, welches einen über eine Carbonylgruppe an die 2-Stellung des Steroidkerns gebundenen Rest trägt, in an sich bekannter Weise mit einer Alkalimetallbase in Gegenwart von Wasser oder einem niederen Alkohol umgesetzt.According to the invention, a 1,2-dihydro-, j4,17 (20) _ 3-ketosteroid is reacted in a manner known per se with a carbonyl compound of the type of a lower dialkyl oxalate, a lower alkyl formate or an alkyl trifluoroacetate in the presence of an alkali metal base as a condensation catalyst obtained steroid with an N-halo amide or imide, the halogen of which has an atomic weight of 35 to 127 , halogenated under anhydrous and non-acidic conditions and the obtained 2-halo-A4,17 (20) -3-ketosteroid, which has a carbonyl group Bears bound to the 2-position of the steroid nucleus residue, reacted in a manner known per se with an alkali metal base in the presence of water or a lower alcohol.

Es ist bereits bekannt, daß man A4,17(20) -3-Ketosteroide mit einem Halogen in oc-Stellung halogenieren kann (USA.-Patentschrift 2736734). Ferner ist bekannt, daß man durch Behandlung von A4,17(20)-3-Ketosteroiden, die in 2-Stellung einen über eine Carbonylgruppe gebundenen Rest enthalten, mit Halogenen in in cc-Stellung halogenierte Produkte überführen kann (USA.-Patentschriften 2730537 und 2790814). Diese Verfahren sind jedoch nicht auf A4,17(20)-3-Ketosteroide mit einer isolierten Doppelbindung anwendbar. Sie verursachen eine Halogenierung der isolierten Doppelbindung und setzen die Ausbeute an erwünschtem Produkt merklich herab. Man hat auch schon N-Halogenamide und -imide zur Halogenierung von A4,17(20)-3-Ketosteroiden ohne a-ständige Carbonylgruppe oder isolierte Doppelbindung verwendet, worauf man 6-Halogensteroide erhielt (Meystre und Wettstein, Experientia, 2 [19461, S. 408; Sondheimer und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc., 75 [19531, S. 5932; Mattox und Mitarbeiter, J. Biol. Chem., 197 [1952], S. 261) und in Gegenwart einer Base 4-Halogen-A4,1l(20)-3-ketosteroide (Kirk, Patel und Petrow, J. Chem. Soc. [1956], S. 627). It is already known that A4,17 (20) -3-ketosteroids can be halogenated with a halogen in the o-position ( USA patent specification 2736734). It is also known that treatment of A4,17 (20) -3-keto steroids, which contain a radical bonded via a carbonyl group in the 2-position, can be converted with halogens into products halogenated in the cc-position ( USA patents 2730537 and 2790814). However, these methods are not applicable to A4,17 (20) -3-ketosteroids with an isolated double bond. They cause halogenation of the isolated double bond and noticeably reduce the yield of the desired product. N-halogenamides and -imides have already been used for the halogenation of A4,17 (20) -3-keto steroids without a carbonyl group or isolated double bond, whereupon 6-halogen steroids were obtained (Meystre and Wettstein, Experientia, 2 [19461, P. 408; Sondheimer and coworkers, J. Am. Chem. Soc., 75 [19531, p. 5932; Mattox and coworkers, J. Biol. Chem., 197 [1952], p. 261) and in the presence of a base 4-halo-A4,1l (20) -3-ketosteroids (Kirk, Patel and Petrow, J. Chem. Soc. [1956], p. 627).

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es nunmehr möglich geworden, ein A4,17(20)-3-Ketosteroid mit einer isolierten Doppelbindung in 17(20)-Stellung zu halogenieren, ohne daß die isolierte Doppelbindung beeinträchtigt wird. Man erhält ein 2-Halogen-,d4,1l(20)-3-ketosteroid in einer Ausbeute, die bei Anwendung bekannter Verfahren unter Verwendung von Chlor, Brom oder Jod bei weitem nicht erreicht wird. Ausgangssteroide für das erfindungsgemäße Verfahren sind A4,17(110)-3-Ketosteroide der Pregnanreihe, einschließlich der Allopregnane, deren 2-ständiges Kohlenstoffatom 2 Wasserstoffatome trägt.With the method according to the invention it has now become possible an A4,17 (20) -3-ketosteroid with an isolated double bond in the 17 (20) position to halogenate without affecting the isolated double bond. You get a 2-halo, d4,1l (20) -3-ketosteroid in a yield that is known when applied Process using chlorine, bromine or iodine is far from being achieved. The starting steroids for the method according to the invention are A4,17 (110) -3-ketosteroids of the pregnane series, including the allopregnane, whose 2-position carbon atom Carries 2 hydrogen atoms.

Das Ausgangssteroid kann außer der isolierten 17(20)-ständigen Doppelbindung und der Ad,17(20)-3-Ketogruppierung noch andere funktionelle Gruppen enthalten, z. B. Halogenatome, wie Fluor, Oxy-, niedrige Acyloxy-, Epoxyd-, Keto-, niedrige Alkyl-, niedrige Alkyläther- und Maleinsäureanhydridadduktgruppen, x-ungesättigte Nitril-, Ketal- und niedrige Carbalkoxygruppen usw., beispielsweise in Stellung 1, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 20 und 21. Vorteilhaft sind Ausgangsstoffe mit einer Sauerstoffunktion in einer oder mehreren der Stellungen 11, 16, 17, 20 und 21, z.B. Ila- oder Ilß-Oxy-, 16a-Oxy, 17-Keto-, 20-Keto-, 21-Oxy- oder niedrige 21-Acyloxysteroidverbindungen. Ferner können Methylgruppen in den Stellungen 6, 7, 16 und 17, ferner Fluoratome in den Stellungen 6, 9, 16 oder 21 stehen. Die anguläre Methylgruppe in 10-Stellung kann vorhanden sein oder fehlen. Einige der gegebenenfalls vorhandenen Gruppen werden durch die erfindungsgemäß angewandten Reagenzien verändert. Das Endprodukt kann sich daher hinsichtlich dieser Gruppen vom Ausgangssteroid -unterscheiden, was jedoch die Anwendbarkeit des Verfahrens, d. h. der Halogenier.ung in a-Stellung zur j4,1l(20) -3-Ketogruppierung nicht beeinträchtigt.In addition to the isolated 17 (20) double bond and the Ad, 17 (20) -3-keto grouping, the starting steroid can also contain other functional groups, e.g. B. halogen atoms, such as fluorine, oxy, lower acyloxy, epoxy, keto, lower alkyl, lower alkyl ether and maleic anhydride adduct groups, x-unsaturated nitrile, ketal and lower carbalkoxy groups, etc., for example in the 1, 6 position , 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 20 and 21. Starting materials with an oxygen function in one or more of the positions 11, 16, 17, 20 and 21, for example Ila- or Ilß, are advantageous -Oxy, 16a-oxy, 17-keto, 20-keto, 21-oxy or lower 21-acyloxysteroid compounds. In addition, methyl groups can be in the 6, 7, 16 and 17 positions, and fluorine atoms in the 6, 9, 16 or 21 positions. The angular methyl group in the 10-position may be present or absent. Some of the groups that may be present are changed by the reagents used according to the invention. The end product can therefore differ from the starting steroid with regard to these groups . H. the halogenation in the α-position to the j4,1l (20) -3-keto group is not impaired.

Als Ausgangsstoffe eignen sich insbesondere Verbindungen der Formel in der die Reste R Wasserstoff oder den Methylrest darstellen und mindestens einer dieser Reste Wasserstoff ist, R' Wasserstoff oder den Acylrest einer Carbonsäure mit z. B. 1 bis 12 C-Atomen bedeutet und R" H,H; H, (x oder ß-) OH oder Ketosauerstoff ist. Verbindungen, in denen der Substituent in 16-Stellung eine Methylgruppe ist, worden nach dem Verfahren der USA.-Patentschriften 2790814 und 2781343 hergestellt, wobei man von dem bekannten 16-Methylprogesteron ausgeht und in dieses zunächst eine 11-ständige Sauerstoffanktion einführt.Compounds of the formula are particularly suitable as starting materials in which the radicals R represent hydrogen or the methyl radical and at least one of these radicals is hydrogen, R 'is hydrogen or the acyl radical of a carboxylic acid with z. B. denotes 1 to 12 carbon atoms and R ″ is H, H; H, (x or β-) O is H or keto oxygen. Compounds in which the substituent in the 16-position is a methyl group have been identified according to the method of the USA . Patents 2790814 and 2781343 produced, starting from the known 16-methylprogesterone and first introducing an 11-position oxygen reaction into this.

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhält man 2-Halogen-J4,17(211)-3-ketosteroide, von denen viele pharinakologische, z. B. adrenocorticoide, androgene und progestationale Wirksamkeit besitzen. Andere eignen sich als Ausgangsstoffe zur Herstellung physiologisch wirksamer Steroide, z. B. durch Änderung oder Entfernung der 17-ständigen Seitenkette oder durch Einführung aktivierender, funktioneller Gruppen, z. B. der Dioxyacetonseitenkette, oder durch Dehydrohalogenierung des 2-Halogensteroids, worauf AI,4-3-Ketosteroide entstehen.With the help of the process according to the invention, 2-halo-J4,17 (211) -3-ketosteroids are obtained, many of which are pharinacological, e.g. B. adrenocorticoid, androgenic and progestational Possess effectiveness. Others are physiologically suitable as starting materials for production more effective steroids, e.g. B. by changing or removing the 17-position side chain or by introducing activating functional groups, e.g. B. the dioxyacetone side chain, or by dehydrohalogenation of the 2-halosteroids, whereupon AI, 4-3-ketosteroids develop.

Die Umsetzung des A4,1l(20)-3-Ketosteroids mit einem niederen Ester der Ameisen-, Oxal- oder Trifluoressigsäure ist bekannt und z. B. in den USA.-Patentschriften 2790814, 2730537 und 2767198 beschrieben. Das Ausgangssteroid wird mit mindestens 1 Moläquivalent der genannten Ester und einer Alkalimetallbase als Kondensationskatalysator gemischt, worauf sich das Alkalimetallenolat des 2-Alkoxyoxalyl-, 2-Formyl- oder 2-Trifluoracetyl-A 4-3-ketosteroids bildet. Man führt diese Reaktion vorzugsweise in einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel durch, z. B. in Benzol, Toluol, tert.-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Äther, Hexankohlenwasserstoffen, Methanol, Äthanol oder deren Gemischen. tert.-Butylalkohol wird bevorzugt.The implementation of the A4,1l (20) -3-keto steroid with a lower ester of formic, oxalic or trifluoroacetic acid is known and z. In U.S. Patents 2,790,814, 2,730,537 and 2,767,198 . The starting steroid is mixed with at least 1 molar equivalent of the esters mentioned and an alkali metal base as a condensation catalyst, whereupon the alkali metal enolate of the 2-alkoxyoxalyl-, 2-formyl- or 2-trifluoroacetyl-A 4-3-keto steroid is formed. This reaction is preferably carried out in a non-reactive organic solvent, e.g. B. in benzene, toluene, tert-butyl alcohol, tetrahydrofuran, ether, hexane hydrocarbons, methanol, ethanol or mixtures thereof. Tertiary butyl alcohol is preferred.

Die Reaktion kann bei Temperaturen von O'C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Eine etwas oberhalb Zimmertemperatur liegende Temperatur, z. B. zwischen 40 und 80'C, ist am günstigsten. Die Zeit bis zum praktisch vollständigen Abschluß der Reaktion kann zwischen weniger als einer Stunde bis zu mehreren Tagen betragen und hängt teilweise vom verwendeten Lösungsmittel, den Reaktionsteilnehmern, der Reaktionstemperatur und den Mengenverhältnissen der Reaktionsteilnehmer ab. Wenn die in den Beispielen angegebenen Bedingungen eingehalten werden, ist die Umsetzung im wesentlichen nach etwa 4 Stunden oder weniger beendigt.The reaction can be carried out at temperatures from O'C to the boiling point of the reaction mixture. A temperature slightly above room temperature, e.g. B. between 40 and 80'C, is the cheapest. The time until the reaction is practically complete can be from less than an hour to several days and depends in part on the solvent used, the reactants, the reaction temperature and the proportions of the reactants. If the conditions given in the examples are followed, the reaction is essentially complete in about 4 hours or less.

Als Kondensationsmittel geeignete Alkalimetallbasen sind Alkalimetallalkylate, wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Kalium-tert.-butylat, Lithiummethylat, sowie Alkalimetalle, z. B. feinteiliges Natrium, Alkalimetallamide, wie Natriumamid, und Alkalimetallalkyle, wie Triphenylmethylnatrium, zu nennen. Die Alkalimetallalkylate und vor allem Kalium-tert.-butylat werden bevorzugt.Alkali metal bases suitable as condensing agents are alkali metal alkoxides, such as sodium methylate, sodium ethylate, potassium tert-butylate, lithium methylate, and Alkali metals, e.g. B. finely divided sodium, alkali metal amides such as sodium amide, and Alkali metal alkyls, such as triphenylmethylsodium, should be mentioned. The alkali metal alkoxides and especially potassium tert-butoxide are preferred.

Die erhaltenen Kondensationsprodukte können abfiltriert oder durch Ausfällen mit Äther oder Petroläther abgetrennt werden. Normalerweise werden sie jedoch nicht isoliert, sondern sofort weiterverarbeitet. Ist eine Isolierung erwünscht, so wird das Alkalimetallenolat vorzugsweise abfiltriert und dann als solches oder nach vorheriger Neutralisation mit Essigsäure, Eingießen in Eiswasser, Filtrieren, Waschen und Trocknen in Form des freien Enols weiterverwendet.The condensation products obtained can be filtered off or through Precipitates can be separated with ether or petroleum ether. Usually they will however, not isolated, but processed immediately. If isolation is desired, so the alkali metal enolate is preferably filtered off and then as such or after previous neutralization with acetic acid, pouring into ice water, filtering, Washing and drying used in the form of the free enol.

Das Kondensationsprodukt wird darauf unter Ausschluß von Wasser und Säure mit einem N-Halogenamid oder -imid, dessen Halogensubstituent aus Chlor, Brom oder Jod besteht, zur Reaktion gebracht. Beispiele für diese N-Halogenamide und -imide sind N-Bromacetamid, N-Chloracetamid, N-Bromhydantoin, 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin, 1,3-Dichlor-5,5-dimethyl-hydantoin, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Jodsuccinimid und N-Bromphthalimid. Normalerweise verwendet man etwa 1 Moläquivalent N-Halogenamid oder -imid pro Mol Steroid. Enthält jedoch das Steroidmolekül noch weitere aktive Methylengruppen, so muß entsprechend mehr Halogenierungsmittel eingesetzt werden.The condensation product is then reacted, with the exclusion of water and acid, with an N-halogen amide or imide whose halogen substituent consists of chlorine, bromine or iodine. Examples of these N-halogen amides and imides are N-bromoacetamide, N-chloroacetamide, N-bromohydantoin, 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin, 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin, N- Chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide and N-bromophthalimide. Typically about 1 mole equivalent of N-haloamide or imide is used per mole of steroid. However, if the steroid molecule contains other active methylene groups, more halogenating agents must be used accordingly.

Unter den angewandten Reaktionsbedingungen, d. h. unter dem Ausschluß von Säure und Wasser wird fin Reaktionsgemisch kein freies Halogen gebildet, so daß eine Halogenierung der isolierten Doppelbindung nicht eintreten kann. Eine Verhinderung von Säurebildung wird gewöhnlich dadurch erreicht, daß man das Kondensationsprodukt in Form seines Alkalimetallenolats verwendet. Eine andere Möglichkeit besteht darin, daß man das freie Enol in Verbindung mit einer ganz geringen Menge bis zu 1 Äquivalent oder mehr wasserfreiem Natrium- oder Kaliumacetat bzw. einem anderen Alkalimetallsalz einer aliphatischen oder aromatischen Säure einsetzt. Weitere verwendbare Basen sind Amine, z. B. Pyridin, Hydroxyde usw. Alkalimetallsalze niederer aliphatischer Säuren werden jedoch bevorzugt.Under the reaction conditions used, i. H. With the exclusion of acid and water, no free halogen is formed in the reaction mixture, so that halogenation of the isolated double bond cannot occur. Prevention of acid formation is usually achieved by using the condensation product in the form of its alkali metal enolate. Another possibility is to use the free enol in conjunction with a very small amount of up to 1 equivalent or more of anhydrous sodium or potassium acetate or another alkali metal salt of an aliphatic or aromatic acid. Other bases that can be used are amines, e.g. However, alkali metal salts of lower aliphatic acids are preferred.

Neutrale, üblicherweise bei Halogenierungen verwendete Lösungsmittel können während der Halogenierungsstufe verwendet werden, z. B. Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Alkohole usw. Wird das A4,17(20)-3-Ketosteroid mit einer über eine Carbonylgruppe an die 2-Stellung des Steroidmoleküls gebundene Gruppe vor der Halogenierung jedoch nicht isoliert, so verwendet man als Reaktionslösungsmittel vorzugsweise das zur Bildung der Carbonylverbindung benutzte Lösungsmittel. tert.-Butylalkohol ist hierfür besonders gut geeignet.Neutral solvents commonly used in halogenation can be used during the halogenation step e.g. B. hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, etc. Will be the A4,17 (20) -3-ketosteroid with one attached to the 2-position of the steroid molecule via a carbonyl group Group not isolated before halogenation, however, is used as the reaction solvent preferably the solvent used to form the carbonyl compound. tert-butyl alcohol is particularly suitable for this.

Die Halogenierung erfolgt praktisch augenblicklich. Reaktionszeiten von weniger als einer Stunde genügen. Man führt die Reaktion vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder darunter liegenden Temperaturen, z. B. bei -30 bis + 30'C, vorzugsweise bei 0 bis 5' C durch. Das auf diese Weise hergestellte 2-Halogen-,j 4,17(20)_ 3-ketosteroid mit einer »er eine Carbonylgruppe an die 2-Stellung des Steroidkernes gebundenen Gruppe kann auf übliche Weise isoliert werden, z. B. durcit Ausfällen und Kristallisieren oder ehromatographisch. Die erhaltene Verbindung ist jedoch unbeständig und spaltet sich leicht den über eine Carbonylgruppe an den Steroidkern gebundenen Substituenten ab. Vorzugsweise setzt man daher das Halogenierungsprodukt in situ mit Reagenzien um, die den Substituenten in 2-Stellung entfernen.The halogenation occurs virtually instantaneously. Response times of less than an hour are sufficient. The reaction is preferably carried out at room temperature or temperatures below, e.g. B. at -30 to + 30'C, preferably at 0 to 5 "C. The 2-halo, j 4,17 (20) _ 3-ketosteroid with a group attached to the 2-position of the steroid nucleus can be isolated in the usual way, e.g. B. by precipitation and crystallization or by chromatography. The compound obtained, however, is unstable and easily splits off the substituent attached to the steroid nucleus via a carbonyl group. The halogenation product is therefore preferably reacted in situ with reagents which remove the substituent in the 2-position.

Diese Reagenzien bestehen aus Alkalimetallbasen, die in Gegenwart von Alkohol oder Wasser mit dem Halogenierungsprodukt in Berührung gebracht werden. Bevorzugt werden Alkalimetallalkylate, wie Natriummethylat oder -äthylat. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd sind ebenfalls geeignet. Theoretisch sollte man etwa 1 Moläquivalent der Base sowie von Wasser oder dem Alkohol verwenden. Bessere Ergebnisse erzielt man jedoch mit einem starken Überschuß an Wasser bzw. Alkanol (besonders an letzterem) und mit einem zumindest geringen Überschuß an eingesetzter Base. Falls Natriumäthylat oder -methylat und Äthanol oder Methanol verwendet wurden, ist selbst bei einer Reaktionstemperatur von O'C die Umsetzung nach einigen Minuten, gewöhnlich nach weniger als einer Stunde beendet.These reagents consist of alkali metal bases which are brought into contact with the halogenation product in the presence of alcohol or water. Alkali metal alkoxides, such as sodium methylate or ethylate, are preferred. Sodium hydroxide and potassium hydroxide are also suitable. Theoretically, one should use about 1 molar equivalent of the base plus water or alcohol. However, better results are achieved with a large excess of water or alkanol (especially of the latter) and with an at least small excess of the base used. If sodium ethylate or methylate and ethanol or methanol were used, the reaction is complete after a few minutes, usually after less than an hour, even at a reaction temperature of O'C.

Das Reaktionsprodukt wird durch Abdampfen des Lösungsmittels oder, wenn es sich mit Wasser mischen läßt, durch Zugabe von viel Wasser isoliert. Danach wird das ausgefällte Steroid abfiltriert, fraktioniert kristallisiert oder ehromatographisch abgetrennt.The reaction product is removed by evaporation of the solvent or if it can be mixed with water, isolated by adding plenty of water. Thereafter the precipitated steroid is filtered off, fractionally crystallized or by chromatography severed.

Die beschriebene Reaktion ist bekannt (Organie Reactions, Bd. I, S. 269 [19421, im Verlag John Wiley and Sons). Wird das 2-Halogen-A4,17(20)-3-ketosteroid mit einem über eine Carbonylgruppe an die 2-Stellung gebundenen Substituenten nicht aus dem Reaktionsgemisch, in dem es hergestellt wurde, entfernt, so wird dieser Substituent abgespalten, wenn man eine große Menge eines niederen Alkohols, z. B. Methanol oder Äthanol, und die ausgewählte Base bei einer Temperatur von etwa -30 bis +30'C zugibt.The reaction described is known (Organie Reactions, Vol. I, p. 269 [19421, published by John Wiley and Sons). If the 2-halo-A4,17 (20) -3-ketosteroid with a substituent bonded to the 2-position via a carbonyl group is not removed from the reaction mixture in which it was prepared, this substituent is split off when one large amount of a lower alcohol, e.g. B. methanol or ethanol, and the selected base at a temperature of about -30 to + 30'C is added.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 2-Chlor-1 Iß,21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on a) 2-Äthoxyoxalyl-Ilfl,21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on-21 -acetat-natrium-enolat Zu einer Lösung von 7,45 g Ilß,21-Diöxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on-21-acetat (Hogg und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc., 77 [1955], S.4436) in 100 ccm tert.-Butylalkohol wurden unter Rühren und unter Stickstoff bei 65'C 5,45 ccm Äthyloxalat und gleich darauf 6,57 cem Methanol, das 1,62 g Natriummethylat enthielt, gegeben. Das Gemisch wurde 112 Stunde gerührt und dann gekühlt, mit 100 ccm Äther versetzt und abfiltriert. Man erhielt 10,6 g 2-Äthoxyoxalyl- 1 Iß,21 -dioxy-4,17(20)- [cis]-pregnadien-3-on-21-acetatnatriumenolat.The following examples explain the process according to the invention. Example 1 2-chloro-11, 21-dioxy-4,17 (20) - [cis] -pregnadien-3-one a) 2-ethoxyoxalyl-Ilfl, 21-dioxy-4,17 (20) - [cis ] -pregnadien-3-one-21-acetate-sodium-enolate To a solution of 7.45 g Ilß, 21-Diöxy-4,17 (20) - [cis] -pregnadien-3-one-21-acetate ( Hogg and coworkers, J. Am. Chem. Soc., 77 [1955], p.4436) in 100 cc of tert-butyl alcohol were stirred and under nitrogen at 65 ° C. 5.45 cc of ethyl oxalate and immediately afterwards 6.57 cem methanol containing 1.62 g of sodium methylate added. The mixture was stirred for 112 hours and then cooled, 100 cc of ether were added and the mixture was filtered off. 10.6 g of 2-ethoxyoxalyl- 1 Iß, 21-dioxy-4,17 (20) - [cis] -pregnadien-3-one-21-acetate sodium enolate were obtained.

b) 2-Chlor-2-äthoxyoxalyl-llfl,21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on-21-acetat Die erhaltenen 10,6 g 2-Äthoxy-oxalyl-1 Iß,21-dioxy-4,17(20)-[cisl-pregriadien-3-on-21-acetat wurden in 150 ccm Methanol gelöst. Die Lösung wurde auf - 5'C gekühlt. Zu der Lösung wurde langsam unter Rühren eine Lösung von 2,Og 1,3-Dichlor-5,5-dimethylhydantoin in 50ccm Methanol gegeben, wobei man die Reaktionstemperatur unter O'C hielt. Nachdem die gesamte Lösung zugegeben war, wurde das Reaktionsgemisch 1/, Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Man erhielt eine Lösung von 2-Chlor-2-äthoxyoxalyl - 1 1fl,21 - dioxy - 4,17(20) - [cis] - pregnadien -3-on-21-acetat. c) 2-Chlor-llß,21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on Zu der Lösung von 2-Chlor-2-äthoxyoxalyl-Ilß, 21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on-21-acetat wurde 1 ccm Methanol, das 246 mg Natriummethylat enthielt, gegeben. Darauf wurde 15 Minuten gerührt und das Gemisch dann in 700 cem Eiswasser gegossen und filtriert. Der erhaltene Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 7,36 g feste Substanz, die weitgehend aus 2-Chlor-Ilß,21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on bestand. Sie wurde in 150 cem Methylenchlorid gelöst und über eine Säule aus 250 g Magnesiumsilikat, das unter dem Handelsnamen »Florisüe bekannt ist, chromatographiert. Die Säule wurde mit 31 Hexan, bekannt unter dem Handelsnamen »Skellysolve B « plus 7 l)/, Aceton, 1, 5 1 Hexan plus 100/, Aceton und 2,51 Hexan plus 200/, Aceton entwickelt. Mit dem letzten Lösungsgemisch wurden 4,30 g 2-Chlor-1 Iß,21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on gewaschen. Das 21-Acetat dieser Verbindung, das man auf übliche Weise durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin herstellte, schmolz nach zweimaligem Umkristallisieren aus Hexan, das eine kleine Menge Äthylacetat enthielt, bei 169,5 bis 171'C. Aus dem erhaltenen Produkt läßt sich in bekannter Weise 2-Chlor-Ilß,17x,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat herstellen. Beispiel 2 2-Chlor-6x-methyl-Ilß,21-dioxy-4,17(20)-[cislpregnadien-3-on Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde aus 6a-Methyl - 1 Iß,21 - dioxy - 4,17(20) - [cis] - pregnadien -3-on-21-acetat (Spero und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soe., 78 [1956], S. 6213) 2-Chlor-6x-methyl-llß,21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on hergestellt, das nach der Umkristallisation aus Äthylacetat in Form von Prismen erhalten wurde, die bei 167 bis 169'C unter Zersetzung schmolzen. C, H" Cl 0, Berechnet ... C 69,73, H 8,25, Cl 9,36; gefunden ... C 69,64, H 8,32, Cl 9,58. Das mit Essigsäureanhydrid in Pyridin gebildete Acetat kann in 2-Chlor-6x-methyl-Ilß,17x,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat übergeführt werden. b) 2-chloro-2-ethoxyoxalyl-llfl, 21-dioxy-4,17 (20) - [cis] -pregnadien-3-one-21-acetate The 10.6 g of 2-ethoxy-oxalyl-1ß obtained , 21-dioxy-4,17 (20) - [cisl-pregriadien-3-one-21-acetate were dissolved in 150 cc of methanol. The solution was - cooled 5 'C. A solution of 2.0 g of 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin in 50ccm of methanol was slowly added to the solution with stirring, the reaction temperature being kept below O'C. After all of the solution was added, the reaction mixture was stirred for 1/1 hour at the same temperature. This gave a solution of 2-chloro-2-äthoxyoxalyl - 1 1fl, 21 - dioxy - 4.17 (20) - [cis] - pregnadiene -3-one-21-acetate. c) 2-chloro-11ß, 21-dioxy-4,17 (20) - [cis] -pregnadien-3-one To the solution of 2-chloro-2-ethoxyoxalyl-ILß, 21-dioxy-4,17 ( 20) - [cis] -pregnadien-3-one-21-acetate was added to 1 cc of methanol containing 246 mg of sodium methylate. The mixture was then stirred for 15 minutes and then poured into 700 cem ice water and filtered. The obtained precipitate was washed with water and dried. 7.36 g of solid substance were obtained, which consisted largely of 2-chloro-ILß, 21-dioxy-4,17 (20) - [cis] -pregnadien-3-one. It was dissolved in 150 cem methylene chloride and chromatographed on a column of 250 g magnesium silicate, which is known under the trade name »Florisüe. The column was known, developed with hexane 31, under the trade name "Skellysolve B" plus 7 l) / acetone, 1, 5 1 of hexane plus 100 / acetone and 2.51 hexane plus 200 / acetone. 4.30 g of 2-chloro-1 lβ, 21-dioxy-4,17 (20) - [cis] -pregnadien-3-one were washed with the last mixed solution. The 21-acetate of this compound, which was prepared in the usual way by reaction with acetic anhydride in pyridine, melted after two recrystallizations from hexane, which contained a small amount of ethyl acetate, at 169.5 to 171.degree. From the product obtained, 2-chloro-ILß, 17x, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate can be prepared in a known manner. Example 2 2-chloro-6x-methyl-ILß, 21-dioxy-4,17 (20) - [cislpregnadien-3-one According to the procedure of Example 1 , 6a-methyl - 1 lß, 21 - dioxy - 4, 17 (20) - [cis] - pregnadien -3-one-21-acetate (Spero and coworkers, J. Am. Chem. Soe., 78 [1956], p. 6213) 2-chloro-6x-methyl-llß , 21-dioxy-4,17 (20) - [cis] -pregnadien-3-one produced, which was obtained after recrystallization from ethyl acetate in the form of prisms which melted at 167 to 169'C with decomposition. C, H " Cl 0, Calculated ... C 69.73, H 8.25, Cl 9.36; found ... C 69.64, H 8.32, Cl 9.58. That with acetic anhydride in pyridine The acetate formed can be converted into 2-chloro-6x-methyl-ILß, 17x, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. A process for the preparation of 2-halogen-A4,1l (20) -3-ketosteroids of the pregnane series, characterized in that a corresponding 1,2-dihydro-A 4,17 (20) -3-ketosteroid is in condensed in a manner known per se with a carbonyl compound of the type of a lower dialkyl oxalate, a lower alkyl formate or a lower alkyl trifluoroacetate in the presence of an alkali metal base as a condensation catalyst, the steroid obtained is halogenated with an N-haloamide or imide with the exclusion of water and acid, the Halogen has an atomic weight of 35 to 127 , and the obtained 2-Haloge.u-A4,1l (20) -3-ketosteroid carrying a radical bonded to the 2-position via a carbonyl group in a manner known per se with an alkali metal base in Reacts the presence of water or a lower alcohol.

2. The method according spoke 1, characterized in that the starting materials Ilß, 21-dioxy-4,17 (20) -pre, gnadien-3-one or 6-methyl-Ilß, 21-dioxy-4,17 (20 ) -pregnadien-3-on used. 3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that the halogen to be introduced has an atomic weight of 35 to 80 .

Publications considered: German patent specification No. 944 247.