Verfahren zur Herstellung von Isorhodan-Steroiden
Bekanntlich bestehen zwischen Halogenierung und Rhodanierung organischer Verbindungen weitgehende Parallelen. Man kann sich zur Einführung des Rhodanrestes in organische Verbindungen im Prinzip ganz analoger Methoden bedienen wie zur Einführung von Halogen. So kennt man entsprechend der direkten Halogenierung mit freiem Halogen auch cine direkte Rhodanierung mit freiem Rhodan, N-C-S unter Substitution C-ständiger Wasserstoffatome durch den Rhodanrest-S-C-N.
Des weiteren ist es möglich, entsprechend der Addition von Halogenwasserstoffsäure an Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindungen an letztere auch Rhodanwasserstoffsäure zu addieren. Gegenüber der Einführung von Halogen bestehen bei der Einführung des Rhodanrestes jedoch gewisse Besonder heiten, die sich aus der Existenz des Rhodanrestes in isomeren Formen (vgl. Tautomerie Rhodanwasserstoffsäure-Isorhodanwasserstoffsäure, N=C-SH HN=C=S) ergeben. Es lässt sich daher nicht allgemein mit Sicherheit vorhersagen, ob bei den erwähnten Reaktionen im Einzelfalle eine Rhodanverbindung R-S-C-N, oder aber die entsprechende Isorhodanverbindung R-N=C=S entsteht.
Häufig entstehen beide Verbindungstypen nebeneinander, wobei es meist nicht mit Sicherheit zu entscheiden ist, ob eine gegebenenfalls gebildete Isorhodanverbindung primär entsteht oder ob sie das Produkt einer nachträglichen Umlagerung ist. Bekannt sind die relativ leicht erfolgenden Umwandlungen der Rhodanwasserstoffsäureallylester in Isorhodanwasserstoffsäureallylester (Senföle), die zudem mit der Verschiebung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung verknüpft sind.
Vollends unabsehbar waren bei diesem Stande der Technik die Resultate einer Anwendung der bekannten Methoden zur Einführung des Rhodanrestes auf Verbindungen der Steroidreihe vor allem dann, wenn man sich die Herstellung von Isorhodanverbindungen dieser Reihe zur Aufgabe machte.
In der Steroidreihe kennt man bisher überhaupt erst eine einzige Isorhodanverbindung, nämlich das 7-Cholesteryl-isothiocyanat (vgl. Britische Patentschrift Nr. 714624, 1954), welches als untergeordnetes Nebenprodukt neben der normalen Rhodanverbindung bei der direkten Rhodanierung des Cholesterins mit freiem Rhodan erhalten wurde. Da zudem freies Isorhodan bisher nicht bekannt ist, kommt die direkte Isorhodanierung als Weg zur Herstellung von Isorhodansteroiden nicht in Frage.
Auch die Addition der tautomeren Rhodanwasser stoffsäure an ungesättigte Steroide erschien zur Herstellung von Isorhodansteroiden von vornherein nicht sehr geeignet, obwohl bei der Einwirkung von Rhodanwasserstoffsäure auf Olefine unter allerdings energischen Bedingungen, die zur Anwendung auf die wesentlich empfindlicheren Steroide an sich kaum in Frage kommen können, vorwiegend Isorhodar- verbindungen, entstehen (vgl. Klason : J. prakt. Chem.
[2], Bd. 35, Seite 407 [1887] ; Kharasch : J. Am. chem.
Soc. Bd. 59, Seite 1580 [1937] ; Naylor : J. Chem.
Soc. [London] 1945, Seite 247 ; USA-Patentschriften Nrn. 2 411 869 [1946] und 2 689 255 [1952] ; Brit. Rubber Producers Research Assoc. : Rubber Chem. Techn. Bd. 19, Seite 34-35 [1946] ; Luskin, J. org. Chemistry, Bd. 21, Seite 1430 [1956]).
Bei der Addition von Rhodanwasserstoffsäure an einfache aliphatische und alicyclische ass-ungesät- tigte Ketone, wie Mesityloxyd und substiutierte Cyclohexenone, die den am meisten interessierenden Steroiden, insbesondere den Steroid-Hormonen, wesentlich näher stehen, sollen nach Literaturangaben (vgl. USA-Patentschrift Nr. 2 395 453 und Luskin : J. Am. chem. Soc., Bd. 78, Seite 4965 [1956]) normale Rhodanverbindungen erhalten werden.
Uberraschenderweise wurde nun gefunden, dass beim Behandeln a, 3-ungesattigter Steroidketone mit Rhodanwasserstoffsäure-unter noch näher zu er läuternden, relativ milden Bedingungen-die Rhodanwasserstoffsäure in ihrer tautomeren Form an die mit der Ketogruppe in Konjugation stehende Kohlen- stoff-Kohlenstoff-Doppelbindung addiert wird, wobei der Isorhodanrest in die ss-Stellung zur Ketogruppe tritt. Bemerkenswerterweise bleibt eine gegebenenfalls zusätzlich im Steroidmolekül vorliegende isolierte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung hierbei unverändert.
Die als Ausgangsstoffe dienenden Steroidketone können statt oder neben den schon genannten isolierten Doppelbindungen zusätzlich noch andere weitere Substituenten, wie isolierte Oxogruppen undloder Hydroxylgruppen, aufweisen und dabei, z. B. am C-Atom 17, auch Seitenketten besitzen.
Bevorzugte Ausgangsstoffe sind d4-3-Keto-, dl-3-Keto-, J9cii)-12-Keto-, dl6-20-Keto-Steroide, wie Testosteron, d4-Androsten-l lss-ol-3, 17-dion,
Methyltestosteron, Progesteron,
11-Hydroxyprogesteron, Reichstein-S-acetat,
Hydrocortisonacetat, 3-Keto-d4-bisnor-cholensäuremethylester, di Androsten-17, E-ol-3-on, ?9 (ll)-Dehydrohecogeninacetat, dl6-Dehydtopregnenolon, dls-Dehydroprogesteron usw.
Bei Anwesenheit mehrerer a, ss-ungesättigter Ketogruppierungen im Molekül des Ausgangsstoffes kann die Addition der Rhodanwasserstoffsäure entweder partiell nur an einer oder auch an sämtlichen COkonjugierten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen erfolgen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Isorhodan Steroide sollen, insbesondere soweit sie den Isorhodanrest in den pharmakologisch interessanten Stellungen 1, 5, 9 und 16 tragen, als Arzneimittel oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
So kommen sie beispielsweise als Zwischenprodukte für die Einführung von Amino-bzw. Hy- droxylgruppen (bzw. von deren funktionellen Ableitungen) in die betreffenden Stellungen von Steroiden in Frage.
Die Umsetzung der a, ss-ungesättigten Steroidketone mit Rhodanwasserstoffsäure erfolgt erfindungsgemäss unter milden, der Empfindlichkeit der Ausgangsstoffe angepassten Bedingungen. Man arbeitet vorteilhaft im Zweiphasensystem, wobei die Rhodanwasserstoffsäure in konzentrierter, etwa 25 /aiger wässriger Lösung, das Steroid dagegen in einem indifferenten, mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, angewandt wird. Beide Phasen werden durch mehrstündiges energisches Rühren oder Schütteln in innige Berührung gebracht. Die Umsetzung erfolgt bereits bei Zimmertemperatur. Ausschluss von Sauerstoff und Licht ist zweckmässig.
Wegen der langen Reaktionszeit muss die in konzentrierter wässriger Lösung ziemlich unbeständige Rhodanwasserstoffsäure in grossem Uberschuss angewandt werden. Es hat sich daher als zweckmässig erwiesen, die anzuwendende Rhodanwasserstoffsäure nicht von vornherein auf einmal einzusetzen, sondern die wässrige Phase im Laufe der Reaktionszeit ein oder mehrmals durch frischbereitete Mengen konzentrierter wässriger Rhodanwasserstoffsäure zu ersetzen.
Bei der Durchführung der nachstehend beschriebenen Ausführungsbeispiele bedient man sich der folgenden allgemeinen Arbeitsvorschrift :
1, 0 g a, ss-ungesättigtes Ketosteroid wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst und unter Stickstoff bei Zimmertemperatur mit 40 ml einer etwa 25 /oigen, wässrigen Rhodanwasserstoffsäure 18 Stunden geschüttelt (Lichtausschlu¯). Die überschüssige Rhodanwasserstoffsäure wird mit festem Natriumbicarbonat bis zur schwach sauren Reaktion neutralisiert, dann saugt man von ausgeschiedenen Polymerisationsprodukten ab. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige wird zweimal mit Methylenchlorid nachextrahiert.
Die vereinigten Methylenchlorid Extrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser rhodanidfrei und neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Die Isorhodan-Steroide hinterbleiben häufig als gelbliches 01, das gewöhnlich durch Anreiben mit Methanol, Ather oder Aceton-Hexan schnell zur Kristallisation gebracht werden kann.
Beispiel 1
5-Isorhodan-androstan (bzw.-testan)-17ss-ol-
3-on-acetat
EMI2.1
11, 5 g Testosteronacetat werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift mit Rhodanwassersto±f- säure umgesetzt. Nach 18 Stunden ersetzt man die Rhodanwasserstoffsäure durch eine frischbereitete Rhodanwasserstofflösung und setzt das Schütteln wie oben f r weitere 18 Stunden fort. Nach der oben angegebenen Aufarbeitung erhält man 13, 1 g öliges, blassgelbes Rohprodukt, aus dem sich nach dem Anreiben mit Ather-Hexan 9, 9 g kristalline Verbindung vom Schmelzpunkt 127-132¯ isolieren lassen. Durch mehrmaliges schnelles Umkristallisieren aus Methanol erhält man die reine, beständige 5-Isorhodanverbindung vom F. = 137, 5-140 (Zers.) (Blättchen) = 2, 7 g.
Analyse : C22H31O3NS ;
Ber. C = 67, 80%, H = 8, 03 /o, N = 3, 61 /o,
S = 8, 25 /o.
Gef. C = 67, 7%, H = 8,1%, N = 3,6%,
S = 8, 1%.
(a) 27/D = +43 (Methylenchlorid, c = 1, 03).
IR : ? KBr/max = 4, 82 ? (-NCS) breite, sehr starke, kegel f¯rmige Bande / 5,79 a (Acetat)/5, 83, ct (3-Keto
Schulter /8,03 Á (Acetat).
UV : @ MeOH/248 = 1540 (Charakteristisch f r-N=C=S).
@ MeOH/206 = 3640.
Weder in UV-noch im IR-Spektrum sind Anzeichen f r nicht umgesetztes 4-3-Keton vorhanden.
Beispiel 2
5-Isorhodan-17a-methyl-androstan (bzw.-testan)-174-ol-3-on
EMI3.1
10, 0 g Methyltestosteron werden nach der allgemeinen Herstellungsmethode mit wässriger Rhodanwasserstoffsäure umgesetzt ; nach 18 Stunden wird die wässrige Säure abgetrennt und durch frisch bereitete Rhodanwasserstofflösung ersetzt. Die Reaktionszeit wird um weitere 18 Stunden auf insgesamt 36 Stunden erweitert. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 11, 0 g eines gelblichen, schaumigen Produktes, das nach dem Anreiben mit Ather Aceton-Hexan kristallisiert ; F. = 131-138 (9, 1 g).
Nach dem Umkristallisieren aus Essigester-Hexaa und zweimal aus Aceton-Hexan erhält man 2, 7 g der reinen Isorhodanverbindung ; F. = 145-148 (Zers.).
Analyse : C21H31O2NS :
Ber. C = 69, 80%, H = 8, 64%, N = 3,86%, S = 8, 87 /o.
Gef. C = 70, 2%, H = 8, 9%, N = 4,0%,
S = 8, 8%.
(a) 27/D = +12¯ (Methylenchlorid, c = 1, 03).
IR: ? KBr/max = 2'93 Á (OH) / 4,67-4,71 Á (-NCS) breite, sehr starke, kegelförmige Bande 1 5, 83, u (3-Keto).
UV : E2Mg H = 2140 (Charakteristisch für-N=C=S).
@ MeOH/207 = 3030.
Weder im UV - noch im IR-Spektrum sind Anzeichen f r nicht umgesetztes ?4-3-Keton vorhanden.
Beispiel 3
5-Isorhodan-androstan (bzw.-testan)
11¯-ol-3, 17-dion
EMI3.2
Aus 4, 8 g ?4-Androsten-11¯-ol-3, 17-dion erhält man nach der allgemeinen Arbeitsmethode 6, 0g Rohprodukt ; durch dreimaliges Umkristallisieren aus Essigester-Hexan werden 0, 9 g reines 5-Isorhodanandrostan (bzw.-testan)-llj6-ol-3, 17-dion als K, erhalten ; F. = 150-151 (farblose Nadeln).
Analyse : C20H27O3NS:
Ber. C = 66, 43%, H = 7, 53%, N = 3, 88 /o,
S = 8, 87%.
Gef. C = 66,6%, H = 7,4%, N = 3,7%,
S = 8,6%.
(a) 27 = + 144 (Methylenchlorid, c = 1, 025).
IR : i KmBar = 2, 92 Á (OH) / 4,77 Á (-NCS) breite, sehr starke, kegelförmige Bande / 5, 79-5, 83 u (3-und 17-Keto).
UV: @ MeOH/246 = 2024 (Charakteristisch für-N=C=S).
MEOH = 2650.
Weder im UV- noch im IR-Spektrum sind Anzeichen für nicht umgesetztes ?4-3-Keton vorhanden.
Beispiel 4
16¯-Isorhodan-?5-pregnen-3¯-ol-20-on-acetat
EMI3.3
Aus 8, 3 g dl6-Dehydropregnenolon-acetat erhält man nach dem allgemeinen Herstellungsverfahren 9, 5 g Rohprodukt, das mit Methanol angerieben 7, 8 g kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 112 bis 117¯ ergibt. Die Isorhodanverbindung ist nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol rein ; 6, 9 g vom Schmelzpunkt 118-120 .
Analyse : C24H33O3NS ;
Ber. C = 69, 36%, H = 8, 00%, N = 3, 37%, S = 7, 71 /o.
Gef. C = 69,1%, H = 8,1%, N = 3,4%,
S = 7, 6%.
(α) 27 =-230 (Methylenchlorid, c = 1, 03).
IR : KBr= 4, 62, ? Schulter ; 4, 76, It (-NCS) breite, sehr starke, kegelförmige Bande 15, 78, u (Acetat) / 5,86 Á (20-Keto) / 8,07 Á (Acetat) / 9,68 Á (Acetat).
UV : @ MeOH/247 = 1250 (Charakteristisch für-N=C=S).
"MEOH = 2520.
? = 130, 5.
Weder im UV-noch im IR-Spektrum sind Anzeichen f r nicht umgesetztes d16-20-Keton vorhanden.
Beispiel 5
5, 16fl-Di-isorhodan-pregnan- (bzw. allopregnan)
3, 20-dion
EMI4.1
5, 0 g dis-Dehydroprogesteron werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift mit Rhodanwasserstoffsäure umgesetzt ; die Addition an die @ 16-Doppel- bindung ist nach etwa 3 Stunden beendet. Zur Vervollständigung der Addition an die d4-Doppelbindung wird die Rhodanwasserstofflösung nach 18 Stunden durch frische, 25"/ (tige Rhodanwasserstoffsäure ersetzt und die Reaktionsdauer auf insgesamt 36 Stunden ausgedehnt.
Den schaumigen, amorphen Rückstand (6, 3 g) behandelt man in der Siedehitze mit Methanol. Man dekantiert noch heiss vom ausgefallenen, weissen Rückstand ab, wäscht ihn noch zweimal mit wenig heissem Methanol und dekantiert jeweils ab ; 1, 2 g, F. = 166-169 . Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 0, 95 g reine Di-isorhodanverbindung vom F. = 186-186, 5 .
Analyse : C23H3002N2S2 ;
Ber. C= 64, 16e/o, H = 7, 03%, N = 6, 51 ()/o,
S = 14, 89"/..
Gef. C = 64,1%, H = 7,2%, N = 6,9%,
S = 14,7%.
(a) 28/D = +17¯ (Methylenchlorid, c = 1, 01).
IR : = 4, 75, u (-NCS) breite, sehr starke, kegelförmige Bande 5,84-5,87M(3-und 20
Keto).
UV : @ MeOH/248 = 2800 (Charakteristisch für-N=C=S).
@ MeOH/205 = 5940.
Weder im UV-noch im IR-Spektrum sind Anzeichen f r nicht umgesetztes A4-3-Keton bzw. 16¯ 20-Keton vorhanden.
Beispiel 6
5-Isorhodan-pregnan- (bzw.-allopregnan)
17a-ol-3, 20-dion-17-capronat
EMI4.2
10 g 17a-Hydroxyprogesteron-capronat werden nach der oben angegebenen allgemeinen Arbeitsvorschreift mit piger Rhodanwasserstoffsäure umgesetzt ; nach 20 Stunden erneuert man die Säure und schüttelt nochmals 20 Stunden. (Als Rhodanwasserstoffsäure benutzt man entweder eine destillierte Säure oder ein Gemisch von Alkalirhodanidlösung und verdünnter Schwefelsäure entsprechender Konzentration.)
Aus dem bei der eingangs beschriebenen Aufarbeitung anfallenden öligen Rückstand gewinnt man durch Anreiben mit absolutem Ather 4, 0 g kristallines Rohprodukt ; aus den Mutterlaugen wird unver ändertes Ausgangsmaterial wiedergewonnen. Das kristalline Rohprodukt wird zweimal aus Methanol und einmal aus Isopropyläther umkristallisiert.
Man erhält 2, 1 g reines 5-Isorhodansteroid vom F. = 158 bis 159, 5 C (Zers.).
Analyse : C28H41O4NS ;
Ber. C = 68, 96%, H = 8, 47%, N = 2, 87%,
S = 6, 57%.
Gef. C = 69, 0%, H = 8, 6 /o, N = 3, 00/9,
S = 6, 8 /o.
(@)22/D = + 56¯ (Methylenchlorid, c = 1, 09).
IR : ? KBr/max = 4, 83 tx (-NCS) breite, sehr starke, ke gelförmige Bande 5, 82-5, 87 u (3-, 20- und Ester-CO) 53 Á C-O-Capronat.
UV : E MEOH = 1530.
? = 2950.
Weder im UV-noch im IR-Spektrum sind Anzeichen f r nicht umgesetztes d4-3-Keton vorhanden.
Beispiel 7 1@-Isorhodan-androstan-17¯-ol-3-on
EMI5.1
1, 2 g Androst-l-en-174-ol-3-on werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst und mit 50 ml einer 8 %igen wässrigen Rhodanwasserstofflösung in überschüssiger verdünnter Schwefelsäure nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 18 Stunden behandelt. Das amorphe rohe Umsetzungsprodukt wird aus Iopropyläther- Aceton umkristallisiert ; Ausbeute = 1, 0 g vom Schmelzpunkt 125-126 C (Zers.).
Analyse : C20H29O2NS;
Ber. C = 69, 13%, H = 8, 41 /o, N = 4, 03%,
S = 9, 23%
Gef. C = 69, 5%, H = 8, 6 /o, N = 4, 1%,
S= 9, 2%@ (a) 21D = +103 (Methylenchlorid, c = 1, 00).
IR : AK, BX = 2, 93 u (OH)/4,82Á (-NCS) breite, sehr starke, kegelförmige Bande/5, 83 (3-Keton).
UV : McOH = 1190.
? = 2340.
Weder im UV-noch im IR-Spektrum sind Anzeichen f r nicht umgesetztes dl-3-Keton vorhanden.
Beispiel 8
5-Isorhodan-19-nor-17a-methyl-androstan (bzw. -testan)-17¯-ol-3-on
EMI5.2
8 g 19-Nor-17a-methyltestosteron werden in 400 ml Methylenchlorid gelöst und mit 320 ml einer 8"/eigen, wässrigen Rhodanwasserstofflösung in überschüssiger verdünnter Schwefelsäure nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift behandelt. Die Addition der Rhodanwasserstoffsäure an die ?4-Doppelbindung ist in 2 Stunden praktisch beendet. Roh-Ausbeute = 10, 3 g. Hieraus durch Kristallisation aus AcetonlHexan 6, 6 g reine 5-Isorhodan-19-nor-Ver- bindung vom Schmelzpunkt 120, 5-122, 5 C (Zers.).
Analyse : C20H2902NS ;
Ber. C = 69, 13 /o, H = 8, 41"/o, N = 4, 03%,
S = 9, 23 O/o.
Gef. C = 69, 2 /o, H = 8, 7 /o, N = 4, 1%,
S = 9, 2% (a) = = +39¯ (Methylenchlorid, c = 1, 09).
IR:?KBr max = 2,88Á (OH)/4,83Á und 5, 05@ Iz (-NCS) breite, sehr starke, kegelförmige Bande
5, 82 Á (3-Keton).
UV : eM47 H = 1290.
? = 2290.
Keine Hinweise im UV-und im IR-Spektrum auf nicht umgesetztes 14-3-Keton.
Beispiel 9
5-Isorhodan-19-nor-17 α-Ïthinyl-androstan (bzw.-testan)-17ss-ol-3-on
EMI5.3
5, 0 g 19-Nor-17a-äthinyl-testosteron werden wie in den Beispielen 7 und 8 mit 8 /oiger Rhodanwasserstoffsäure umgesetzt. Aus 6, 6 g Rohprodukt erhÏlt man durch Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 5, 0 g reines 5-Isorhodan-19-nor-steroid ; F. = 155 bis 157 C (Zers.).
Analyse : C21H27O2NS ;
Ber. C = 70, 55%, H = 7, 61%, N = 3, 92"/o,
S = 8, 97%.
Gef. C = 70, 6%, H = 7, 9%, N = 3, 9%,
S = 9, 0%.
(a) == +46 (Methylenchlorid, c = 1, 02).
IR:? KBr max = 3,01 Á (OH)/3,13 Á (-C?CH)/
4, 87 Á (-NCS) breite, sehr starke, kegelförmige
Bande/5, 89-5, 91, a (3-Keton).
W : ?MeoH 247 = 1240. e2M07 H = 1940.
Im UV-und im IR-Spektrum sind keine Hinweise auf nicht umgesetztes 34-3-Keton vorhanden.
Beispiel 10 5-Isorhodan-19-nor-17a-äthinyl-androstan- (bzw.-testan)-17ss-ol-3-on-17-acetat
EMI6.1
5, 0 g 17a-Athinyl-19-nor-testosteron-acetat werden in 250 ml Chloroform gelöst und 6 Stunden mit einer Lösung von Rhodanwasserstoffsäure unter Stickstoff geschüttelt. (Aus 130 ml 601/piger Ammo- niumrhodanid-Lösung + 70 ml 73"/piger SchwefelsÏure). Nach der allgemeinen Aufarbeitung erhält man 6, 0 g Rohprodukt, das aus Isopropyläther unter Zusatz von wenig Alkohol umkristallisiert wird : 4, 9 g reines 5-Isorhodan-19-nor-17a-äthinyl-andro- stan- (bzw.-testan)-17¯-ol-3-on-17-acetat vom Schmelzpunkt = 141-143 C (Zers.).
Analyse : C23H29O3NS ;
Ber. C = 69, 05%, H = 7, 29%, N = 3, 50%,
S = 8, 02.
Gef. C = 69, 0%, H= 7, 5%, N = 3, 6"/o,
S = 8, 2"/..
(a) 22D = +320 (Methylenchlorid, c = 1, 00).
IR : ? KmBx = 3, 03 u (Athinyl-)/4, 80 y und 4, 91 M (-NCS) /5,03 Á (Schulter)/5,75 Á (C=O acetat / 5, 83 Á (20-Keton)/7,95 Á, 8,03 Á,
8, 14 z (Acetat) und 9, 74 u (Acetat).
UV : ? MeOH 246 = 1440.
? MeOH 204 = 7010.
14-3-Keton nicht mehr nachweisbar.
Beispiel 11
5-Isorhodan-19-nor-17a-äthinyl-androstan- (bzw.-testan)-17ss-ol-3-on-17-önanthat
EMI6.2
5, 0 g 17 a-Athinyl-19-nor-testosteron-önanthat werden, wie im Beispiel 10 beschrieben, 6 Stunden mit Rhodanwasserstoffsäure behandelt. Aus 5, 4 g Rohprodukt werden nach dem Umkristallisieren aus IsopropylÏther/Aceton 5, 2 g reines 5-Isorhodan-19- nor-17a-äthinyl-androstan (bzw.-testan)-17ss-ol-3- on-17-önanthat erhalten ; F. = 125-126, 5 C.
Analyse : C28H39O3NS ;
Ber. C = 71, 60%, H =8,31%, N = 2, 98%,
S = 6, 8 3"/o.
Gef. C = 71, 8 /o, H= 8, 3 /o, N= 2, 7 /o, S= 6, 4 /o.
(a) 22D = +34¯ (Methylenchlorid, +34O (Methylenchlorid, 1, 00).
IR : R KIR = 3, 05 ti. (Athinyl-) 14, 89 It. und 5, 03, tt (-NCS)/5,77 Á (C =O-Ester)/5,83 Á (isol.
3-Keton/9,76 Á. (C=0, Ester).
UV : ?MeOH 246 = 1490.
?MeOH 205 = 3550@ z) -3-Keton nicht mehr nachweisbar.
Beispiel 12
2, 0 g 19-Nor-17a-methyltestosteron werden in 100 ml Aceton gelöst und mit einer Rhodanwasserstofflösung (aus 28, 5 g Ammoniumrhodanid in 20 ml Wasser + 9, 5 ml 96"/piger Schwefelsäure in 20 ml Wasser) versetzt. Man lässt 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, verdünnt dann mit 2 1 Wasser und extrahiert nach dem Neutralisieren mit Essigester. Die Extrakte werden neutral und rhodanidfrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus 2, 6 g Rohprodukt erhält man nach dem Umkristallisieren aus AcetonlHexan 2, 1 g praktisch reines 5-Isorhodan-I9-nor-17a-me- thyl-androstan- (bzw.-testan)-17ss-ol-3-on ; F. = 117 bis 118¯ C (Zers.).
Process for the production of isorhodane steroids
It is well known that there are extensive parallels between halogenation and rhodanation of organic compounds. To introduce the rhodane residue into organic compounds, methods that are in principle very similar to those used to introduce halogen can be used. Corresponding to the direct halogenation with free halogen, a direct rhodanation with free rhodan, N-C-S with the substitution of C-hydrogen atoms by the rhodan radical-S-C-N is also known.
In addition, it is possible, in accordance with the addition of hydrohalic acid to carbon-carbon double bonds, to also add hydrothodanic acid to the latter. Compared to the introduction of halogen, however, there are certain peculiarities with the introduction of the rhodan residue, which result from the existence of the rhodan residue in isomeric forms (cf. It is therefore not generally possible to predict with certainty whether a rhodane compound R-S-C-N or the corresponding isorhodane compound R-N = C = S is formed in the individual cases mentioned.
Often both types of compounds arise next to each other, whereby it is usually not possible to decide with certainty whether a possibly formed isorhodane compound is primarily formed or whether it is the product of a subsequent rearrangement. The relatively easy conversions of the allyl rhodanate into allyl isorhodanate (mustard oils), which are also linked to the shift of a carbon-carbon double bond, are known.
With this state of the art, the results of an application of the known methods for introducing the rhodane residue to compounds of the steroid series were completely unpredictable, especially when the production of isorhodane compounds of this series was the task.
In the steroid series, only one isorhodane compound is known to date, namely 7-cholesteryl isothiocyanate (cf. British Patent No. 714624, 1954), which was obtained as a minor by-product in addition to the normal rhodan compound in the direct rhodanation of cholesterol with free rhodane . In addition, since free isorhodane is not yet known, direct isorhodanation is not an option as a way of producing isorhodane steroids.
The addition of the tautomeric hydrochloric acid to unsaturated steroids did not appear to be very suitable from the outset for the production of isorhodan steroids, although with the action of hydrofluoric acid on olefins under vigorous conditions, which can hardly be considered for use on the much more sensitive steroids per se, predominantly isorhodar compounds arise (cf. Klason: J. Prakt. Chem.
[2], vol. 35, page 407 [1887]; Kharasch: J. Am. chem.
Soc. Vol. 59, page 1580 [1937]; Naylor: J. Chem.
Soc. [London] 1945, page 247; U.S. Patent Nos. 2,411,869 [1946] and 2,689,255 [1952]; Brit. Rubber Producers Research Assoc. : Rubber Chem. Techn. Vol. 19, pages 34-35 [1946]; Luskin, J. org. Chemistry, Vol. 21, page 1430 [1956]).
In the addition of hydrofluoric acid to simple aliphatic and alicyclic ace-unsaturated ketones, such as mesityl oxide and substituted cyclohexenones, which are much closer to the steroids of most interest, especially the steroid hormones, according to the literature (cf. USA Patent No. 2 395 453 and Luskin: J. Am. Chem. Soc., Vol. 78, page 4965 [1956]) normal rhodane compounds can be obtained.
Surprisingly, it has now been found that when α, 3-unsaturated steroid ketones are treated with hydrofluoric acid - under relatively mild conditions to be explained in more detail - the hydrofluoric acid adds in its tautomeric form to the carbon-carbon double bond conjugated with the keto group where the isorhodane residue is in the ss position to the keto group. It is noteworthy that any isolated carbon-carbon double bond that may also be present in the steroid molecule remains unchanged.
The steroid ketones used as starting materials can, instead of or in addition to the isolated double bonds already mentioned, additionally have other further substituents, such as isolated oxo groups and / or hydroxyl groups, and thereby, e.g. B. at C atom 17, also have side chains.
Preferred starting materials are d4-3-keto-, dl-3-keto-, J9cii) -12-keto-, dl6-20-keto steroids, such as testosterone, d4-androstene-lss-ol-3, 17-dione ,
Methyltestosterone, progesterone,
11-hydroxyprogesterone, Reichstein-S-acetate,
Hydrocortisone acetate, 3-keto-d4-bisnor-cholenic acid methyl ester, di androstene-17, e-ol-3-one,? 9 (ll) -dehydrohecogenin acetate, dl6-dehydtopregnenolone, dls-dehydroprogesterone etc.
If several α, ß-unsaturated keto groups are present in the molecule of the starting material, the addition of the thiocyanic acid can be carried out either partially on only one or on all of the COconjugated carbon-carbon double bonds.
The isorhodane steroids obtainable according to the invention should be used as medicaments or as intermediates for the production of medicaments, especially insofar as they carry the isorhodane radical in the pharmacologically interesting positions 1, 5, 9 and 16.
So they come, for example, as intermediates for the introduction of amino or. Hydroxyl groups (or of their functional derivatives) in the relevant positions of steroids in question.
According to the invention, the α, β-unsaturated steroid ketones are reacted with hydrofluoric acid under mild conditions adapted to the sensitivity of the starting materials. It is advantageous to work in a two-phase system, with the thiocyanate acid in a concentrated, about 25% aqueous solution, the steroid, however, in an inert, water-immiscible solvent, preferably a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride. Both phases are brought into intimate contact by vigorous stirring or shaking for several hours. The conversion takes place at room temperature. Exclusion of oxygen and light is advisable.
Because of the long reaction time, the hydrofluoric acid, which is rather unstable in concentrated aqueous solution, has to be used in large excess. It has therefore proven to be expedient not to use the hydrofluoric acid to be used all at once from the outset, but to replace the aqueous phase one or more times during the course of the reaction time with freshly prepared amounts of concentrated aqueous hydrofluoric acid.
When carrying out the exemplary embodiments described below, the following general working procedure is used:
1.0 g of α, ß-unsaturated ketosteroid is dissolved in 50 ml of methylene chloride and shaken for 18 hours under nitrogen at room temperature with 40 ml of about 25% aqueous rhodanic acid (exclusion of light). The excess hydrofluoric acid is neutralized with solid sodium bicarbonate until a weakly acidic reaction is obtained, then precipitated polymerization products are filtered off with suction. The organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted twice with methylene chloride.
The combined methylene chloride extracts are washed rhodanide-free and neutral with sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
The isorhodane steroids often remain as a yellowish oil, which can usually be quickly crystallized by rubbing with methanol, ether or acetone-hexane.
example 1
5-isorhodane-androstane (or testane) -17ss-ol-
3-on-acetate
EMI2.1
11.5 g of testosterone acetate are reacted with rhodanic acid according to the general work instructions. After 18 hours, the hydrofluoric acid is replaced by a freshly prepared hydrofluoric acid solution and shaking is continued as above for a further 18 hours. After the work-up indicated above, 13.1 g of oily, pale yellow crude product are obtained, from which, after trituration with ether-hexane, 9.9 g of crystalline compound with a melting point of 127-132¯ can be isolated. Repeated rapid recrystallization from methanol gives the pure, stable 5-isorhodane compound of F. = 137.5-140 (decomp.) (Leaflets) = 2.7 g.
Analysis: C22H31O3NS;
Ber. C = 67, 80%, H = 8, 03 / o, N = 3, 61 / o,
S = 8.25 / o.
Found C = 67.7%, H = 8.1%, N = 3.6%,
S = 8.1%.
(a) 27 / D = +43 (methylene chloride, c = 1.03).
IR:? KBr / max = 4.82? (-NCS) broad, very strong, cone-shaped band / 5.79 a (acetate) / 5, 83, ct (3-keto
Shoulder / 8.03 Á (acetate).
UV: @ MeOH / 248 = 1540 (characteristic of r-N = C = S).
@ MeOH / 206 = 3640.
There are no signs of unreacted 4-3-ketone in either the UV or IR spectrum.
Example 2
5-isorhodane-17a-methyl-androstane (or testane) -174-ol-3-one
EMI3.1
10, 0 g of methyltestosterone are reacted with aqueous rhodanic acid according to the general production method; after 18 hours, the aqueous acid is separated off and replaced by freshly prepared rhodanic hydrogen solution. The response time is extended by a further 18 hours to a total of 36 hours. Customary work-up gives 11.0 g of a yellowish, foamy product which crystallizes after trituration with ether, acetone-hexane; F. = 131-138 (9.1 g).
After recrystallization from ethyl acetate-hexaa and twice from acetone-hexane, 2.7 g of the pure isorhodane compound are obtained; F. = 145-148 (dec.).
Analysis: C21H31O2NS:
Ber. C = 69, 80%, H = 8, 64%, N = 3.86%, S = 8, 87 / o.
Found C = 70.2%, H = 8.9%, N = 4.0%,
S = 8.8%.
(a) 27 / D = + 12¯ (methylene chloride, c = 1.03).
IR:? KBr / max = 2'93 Á (OH) / 4.67-4.71 Á (-NCS) wide, very strong, conical bands 1 5, 83, u (3-keto).
UV: E2Mg H = 2140 (characteristic of -N = C = S).
@ MeOH / 207 = 3030.
There are no signs of unreacted? 4-3-ketone in either the UV or IR spectrum.
Example 3
5-isorhodane-androstane (or testane)
11¯-ol-3, 17-dione
EMI3.2
From 4.8 g of 4-androstene-11¯-ol-3, 17-dione, 6.0 g of crude product is obtained according to the general working method; by recrystallizing three times from ethyl acetate-hexane, 0.9 g of pure 5-isorhodanandrostane (or testane) -llj6-ol-3, 17-dione are obtained as K; F. = 150-151 (colorless needles).
Analysis: C20H27O3NS:
Ber. C = 66.43%, H = 7.53%, N = 3.88 / o,
S = 8.87%.
Found C = 66.6%, H = 7.4%, N = 3.7%,
S = 8.6%.
(a) 27 = + 144 (methylene chloride, c = 1,025).
IR: i KmBar = 2.92 Á (OH) / 4.77 Á (-NCS) wide, very strong, conical band / 5, 79-5, 83 u (3- and 17-keto).
UV: @ MeOH / 246 = 2024 (characteristic of -N = C = S).
MEOH = 2650.
There are no signs of unreacted? 4-3-ketone in either the UV or IR spectrum.
Example 4
16¯-Isorhodan-? 5-pregnen-3¯-ol-20-one-acetate
EMI3.3
From 8.3 g of d16-dehydropregnenolone acetate, the general production process gives 9.5 g of crude product which, rubbed with methanol, gives 7.8 g of crystalline product with a melting point of 112 to 117¯. The isorhodane compound is pure after being recrystallized twice from methanol; 6.9 g of melting point 118-120.
Analysis: C24H33O3NS;
Ber. C = 69.36%, H = 8.00%, N = 3.37%, S = 7.71 / o.
Found C = 69.1%, H = 8.1%, N = 3.4%,
S = 7.6%.
(α) 27 = -230 (methylene chloride, c = 1.03).
IR: KBr = 4, 62,? Shoulder; 4, 76, It (-NCS) broad, very strong, conical band 15, 78, u (acetate) / 5.86 Á (20-keto) / 8.07 Á (acetate) / 9.68 Á (acetate) .
UV: @ MeOH / 247 = 1250 (characteristic of -N = C = S).
"MEOH = 2520.
? = 130.5.
There are no signs of unreacted d16-20-ketone in either the UV or IR spectrum.
Example 5
5, 16fl-di-isorhodan-pregnan- (or allopregnan)
3, 20-dione
EMI4.1
5, 0 g of dis-dehydroprogesterone are reacted with hydro thodanic acid according to the general procedure; the addition to the @ 16 double bond is complete after about 3 hours. To complete the addition to the d4 double bond, the hydrogen rhodanic solution is replaced after 18 hours with fresh 25 ″ hydrochloric acid and the reaction time is extended to a total of 36 hours.
The foamy, amorphous residue (6.3 g) is treated with methanol at the boiling point. The white residue which has precipitated out is decanted while it is still hot, washed twice with a little hot methanol and each time decanted off; 1.2g, m.p. = 166-169. After recrystallization from methanol, 0.95 g of pure di-isorhodane compound with a melting point of 186-186.5 is obtained.
Analysis: C23H3002N2S2;
Ber. C = 64.16e / o, H = 7.03%, N = 6.51 () / o,
S = 14.89 "/ ..
Found C = 64.1%, H = 7.2%, N = 6.9%,
S = 14.7%.
(a) 28 / D = + 17¯ (methylene chloride, c = 1.01).
IR: = 4.75, u (-NCS) broad, very strong, conical band 5.84-5.87M (3- and 20
Keto).
UV: @ MeOH / 248 = 2800 (characteristic of -N = C = S).
@ MeOH / 205 = 5940.
There are no signs of unreacted A4-3-ketone or 16 1620-ketone in either the UV or IR spectrum.
Example 6
5-isorhodane-pregnan- (or -allopregnan)
17a-ol-3, 20-dione-17-capronate
EMI4.2
10 g of 17a-hydroxyprogesterone capronate are reacted with piger rhodanic acid according to the general working procedure given above; after 20 hours the acid is renewed and shaken for another 20 hours. (Either a distilled acid or a mixture of an alkali metal rhodanide solution and dilute sulfuric acid of the appropriate concentration is used as the hydrofluoric acid.)
4.0 g of crystalline crude product are obtained from the oily residue obtained during the work-up described at the outset, by trituration with absolute ether; Unchanged starting material is recovered from the mother liquors. The crystalline crude product is recrystallized twice from methanol and once from isopropyl ether.
2.1 g of pure 5-isorhodane steroid with a temperature of 158 to 159.5 C (decomp.) Are obtained.
Analysis: C28H41O4NS;
Ber. C = 68.96%, H = 8.47%, N = 2.87%,
S = 6.57%.
Found C = 69.0%, H = 8.6 / o, N = 3, 00/9,
S = 6.8 / o.
(@) 22 / D = + 56¯ (methylene chloride, c = 1.09).
IR:? KBr / max = 4.83 tx (-NCS) broad, very strong, cone-shaped bands 5, 82-5, 87 u (3-, 20- and ester-CO) 53 Á C-O-capronate.
UV: E MEOH = 1530.
? = 2950.
There are no signs of unreacted d4-3-ketone in either the UV or IR spectrum.
Example 7 1 @ -Isorhodan-androstan-17¯-ol-3-one
EMI5.1
1.2 g of androst-l-en-174-ol-3-one are dissolved in 60 ml of methylene chloride and treated with 50 ml of an 8% strength aqueous rhodanic hydrogen solution in excess dilute sulfuric acid according to the general procedure for 18 hours. The amorphous crude reaction product is recrystallized from iopropyl ether-acetone; Yield = 1.0 g with a melting point of 125-126 ° C. (decomp.).
Analysis: C20H29O2NS;
Ber. C = 69.13%, H = 8.41 / o, N = 4.03%,
S = 9.23%
Found C = 69.5%, H = 8.6 / o, N = 4.1%,
S = 9.2% @ (a) 21D = +103 (methylene chloride, c = 1.00).
IR: AK, BX = 2.93 u (OH) / 4.82Á (-NCS) broad, very strong, conical band / 5.83 (3-ketone).
UV: MeOH = 1190.
? = 2340.
There are no signs of unreacted dl-3-ketone in either the UV or IR spectrum.
Example 8
5-isorhodan-19-nor-17a-methyl-androstane (or testane) -17¯-ol-3-one
EMI5.2
8 g of 19-nor-17a-methyltestosterone are dissolved in 400 ml of methylene chloride and treated with 320 ml of an 8 "/ own aqueous rhodanic hydrogen solution in excess dilute sulfuric acid according to the general working procedure. The addition of the rhodanic acid to the? 4 double bond is shown in 2 Hours practically complete. Crude yield = 10.3 g. From this, by crystallization from acetone / hexane, 6.6 g of pure 5-isorhodane-19-nor compound with a melting point of 120.5-122.5 ° C. (decomp.).
Analysis: C20H2902NS;
Ber. C = 69.13 / o, H = 8.41 "/ o, N = 4.03%,
S = 9.23 O / o.
Found C = 69.2 / o, H = 8.7 / o, N = 4.1%,
S = 9.2% (a) = = + 39¯ (methylene chloride, c = 1.09).
IR:? KBr max = 2.88Á (OH) / 4.83Á and 5.05 @ Iz (-NCS) broad, very strong, conical bands
5, 82 Á (3-ketone).
UV: eM47 H = 1290.
? = 2290.
No evidence of unreacted 14-3-ketone in the UV or IR spectrum.
Example 9
5-isorhodan-19-nor-17α-thynyl-androstan (or testan) -17ss-ol-3-one
EMI5.3
5.0 g of 19-nor-17a-äthinyl-testosteron are reacted as in Examples 7 and 8 with 8% hydrothodic acid. From 6.6 g of crude product, 5.0 g of pure 5-isorhodane-19-norsteroid are obtained by recrystallization from acetone / hexane; F. = 155 to 157 C (dec.).
Analysis: C21H27O2NS;
Ber. C = 70, 55%, H = 7, 61%, N = 3, 92 "/ o,
S = 8.97%.
Found C = 70.6%, H = 7.9%, N = 3.9%,
S = 9.0%.
(a) == +46 (methylene chloride, c = 1.02).
IR :? KBr max = 3.01 Á (OH) / 3.13 Á (-C? CH) /
4, 87 Á (-NCS) wide, very strong, conical
Lane / 5, 89-5, 91, a (3-ketone).
W:? MeoH 247 = 1240. e2M07 H = 1940.
There is no evidence of unconverted 34-3-ketone in the UV or IR spectrum.
Example 10 5-isorhodane-19-nor-17a-ethinyl-androstane (or testane) -17ss-ol-3-one-17-acetate
EMI6.1
5.0 g of 17a-ethynyl-19-nor-testosterone acetate are dissolved in 250 ml of chloroform and shaken for 6 hours with a solution of hydrofluoric acid under nitrogen. (From 130 ml of 601 / piger ammonium thiocyanate solution + 70 ml of 73 "/ piger sulfuric acid). After general work-up, 6.0 g of crude product is obtained, which is recrystallized from isopropyl ether with the addition of a little alcohol: 4.9 g of pure 5-Isorhodan-19-nor-17a-äthinyl-androstan- (or testan) -17¯-ol-3-one-17-acetate with a melting point of 141-143 C (decomp.)
Analysis: C23H29O3NS;
Ber. C = 69.05%, H = 7.29%, N = 3.50%,
S = 8.02.
Found C = 69.0%, H = 7.5%, N = 3.6 "/ o,
S = 8, 2 "/ ..
(a) 22D = +320 (methylene chloride, c = 1.00).
IR:? KmBx = 3.03 u (Athinyl -) / 4.80 y and 4.91 M (-NCS) / 5.03 Á (shoulder) / 5.75 Á (C = O acetate / 5, 83 Á (20- Ketone) / 7.95 Á, 8.03 Á,
8, 14 z (acetate) and 9, 74 u (acetate).
UV:? MeOH 246 = 1440.
? MeOH 204 = 7010.
14-3-ketone no longer detectable.
Example 11
5-Isorhodan-19-nor-17a-äthinyl-androstan- (or-testan) -17ss-ol-3-one-17-enanthate
EMI6.2
5.0 g of 17α-ethynyl-19-nor-testosterone-oenanthate are, as described in Example 10, treated for 6 hours with hydrofluoric acid. From 5.4 g of crude product, after recrystallization from isopropyl ether / acetone, 5.2 g of pure 5-isorhodane-19-nor-17a-ethinyl-androstane (or testane) -17ss-ol-3-one-17-oenanthate receive ; F. = 125-126.5 C.
Analysis: C28H39O3NS;
Ber. C = 71.60%, H = 8.31%, N = 2.98%,
S = 6.83 "/ o.
Found C = 71.8 / o, H = 8.3 / o, N = 2.7 / o, S = 6.4 / o.
(a) 22D = + 34¯ (methylene chloride, + 34O (methylene chloride, 1.00).
IR: R KIR = 3.05 ti. (Athinyl-) 14, 89 It. And 5, 03, tt (-NCS) / 5.77 Á (C = O-ester) / 5.83 Á (isol.
3-ketone / 9.76 Á. (C = 0, ester).
UV:? MeOH 246 = 1490.
? MeOH 205 = 3550 @ z) -3-ketone no longer detectable.
Example 12
2.0 g of 19-nor-17a-methyltestosterone are dissolved in 100 ml of acetone and mixed with a rhodanic hydrogen solution (from 28.5 g of ammonium rhodanide in 20 ml of water + 9.5 ml of 96 ″ sulfuric acid in 20 ml of water) left to stand for 4 hours at room temperature, then diluted with 2 l of water and extracted after neutralization with ethyl acetate. The extracts are washed neutral and free of rhodanide, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 2.6 g of crude product are obtained after recrystallization from acetone / hexane 2.1 g of practically pure 5-isorhodane-19-nor-17a-methyl-androstane (or testane) -17ss-ol-3-one; F. = 117 to 118¯ C (decomp.).