DE1044810B

DE1044810B - Process for the preparation of 21-phosphoric acid esters of 3, 20-diketo- and 3, 11, 20-triketo-steroids unsaturated in the 1,4-position

Info

Publication number: DE1044810B
Application number: DEM29278A
Authority: DE
Inventors: Lewis Hastings Sarett
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1955-01-14
Filing date: 1956-01-07
Publication date: 1958-11-27

Description

Verfahren zur Herstellung von 21-Phosphorsäureestern von in 1,4-Stellung ungesättigten 3,20-Diketo- und 3,11,20-Triketosteroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 21-Phosphorsäureestern von in 1,4-Stellung ungesättigten 3,20-Diketo- und 3,11,20-Triketosteroiden. Die neuen Verbindungen besitzen die Aktivität des Cortisons, unterscheiden sich jedoch von Cortison und Hydrocortison dadurch, daß sie nicht zur Ansammlung von Natrium oder Wasser im Körper führen, und sind in Wasser leicht löslich. Sie eignen sich besonders zur schnellen Behebung von Arthritis und damit verwandten Erkrankungen durch Verabfolgung in wäßriger Lösung, wobei die Hormone fast augenblicklich von dem System ausgenutzt werden, ohne daß unerwünschte metabolische Wirkungen, wie Ödem, auftreten.Process for the preparation of 21-phosphoric acid esters of 1,4-position 3,20-diketo and 3,11,20-triketo unsaturated steroids The invention relates to a Process for the preparation of 21-phosphoric acid esters of those unsaturated in the 1,4-position 3,20-diketo and 3,11,20-triketosteroids. The new compounds have the activity of cortisone, but differ from cortisone and hydrocortisone in that that they do not lead to the accumulation of sodium or water in the body, and are Easily soluble in water. They are particularly useful for quickly relieving arthritis and related diseases by administration in aqueous solution, the Hormones are used almost instantly by the system without causing any undesirable effects metabolic effects such as edema occur.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch die Formel darstellen, worin R einen Keto- oder Hydroxylrest und Y Wasserstoff oder einen Halogensubstituenten bedeutet.The new compounds according to the invention can be represented by the formula represent in which R is a keto or hydroxyl radical and Y is hydrogen or a halogen substituent.

Diese neuen Verbindungen sind 1,4-Pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-phosphate (R ein Ketorest), die von der Patentinhaberin zur Abkürzung als Retrocortin-21-Phosphate bezeichnet werden, oder 1,4-Pregnadien-11,17a,21-triol-3,20-dion-21-phosphate (R eine Hydroxylgruppe), die von der Patentinhaberin als Hydroretrocortin-21-phosphate bezeichnet werden. Sie lassen sich aus den entsprechenden gesättigten Verbindungen der Allo-Reihe herstellen, welche der Formel entsprechen, in der R und Y die obigen Bedeutungen haben.These new compounds are 1,4-pregnadiene-17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-phosphate (R a keto radical), which the patent proprietor calls retrocortin-21-phosphate for abbreviation, or 1 , 4-Pregnadiene-11,17a, 21-triol-3,20-dione-21-phosphate (R a hydroxyl group), which are referred to by the patentee as hydroretrocortin-21-phosphate. They can be prepared from the corresponding saturated compounds of the Allo series, which have the formula correspond, in which R and Y have the above meanings.

Diese 21-Phosphate der Formel II setzt man mit Brom in Eisessig zu den entsprechenden 2,4-Dibromverbindungen um, welche durch Halogenwasserstoffabspaltung in die entsprechenden 21-Phosphate der in 1,4-Stellung ungesättigten 3,20-Diketo- und 3,11,20-Triketosteroide umgewandelt werden. Diese werden durch Behandlung mit einem basischen Stoff in ein Salz der entsprechenden 21-Phosphate übergeführt.These 21-phosphates of the formula II are added with bromine in glacial acetic acid the corresponding 2,4-dibromo compounds, which are obtained by splitting off hydrogen halide into the corresponding 21-phosphates of the 1,4-unsaturated 3,20-diketo and 3,11,20-triketosteroids. These are achieved through treatment with a basic substance converted into a salt of the corresponding 21-phosphates.

Die Herstellung der entsprechenden 2,4-Dibromderivate erfolgt in bekannter Weise durch Bromierung der jeweiligen Ausgangsverbindung in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, praktisch in Abwesenheit von Wasser und in Gegenwart eines sauren Katalysators. Gewöhnlich wird die Verwendung einer niederen aliphatischen Säure, wie Eisessig, welche eine katalytische Menge einer Mineralsäure, wie Bromwasserstoffsäure, enthält, bevorzugt. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Zimmertemperatur ausgeführt, wobei sie gewöhnlich in etwa 10 bis 15 Minuten vollständig ist. Vorteilhaft gewinnt man das Produkt durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Eiswasser und Extrahieren des so erhaltenen wäßrigen Gemisches mit Chloroform. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, zunächst mit einer verdünnten wäßrig-alkalischen Lösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und irri Vakuum zur Trockne eingedampft. So erhält man z. B. 2,4-Dibrom-3,11,20-triketo-17a-oxyallopregnan-21-phosphat, '2,4-Dibrom-3,20-diketo-1lß, 17a-dioxyallopregnan-21-phosphat, 2,4-Dibrom-9a-fluor-3,11,20-triketo-17a-_ oxyallopregnan-21-phosphat oder 2,4-Dibrom-9a-flüör-3,20-diketo-11ß, 17a=dioxyallopregnan-21-phosphat.The corresponding 2,4-dibromo derivatives are prepared in a known manner Way by bromination of the respective starting compound in an indifferent organic solvents, practically in the absence of water and in the presence an acidic catalyst. Usually a lower aliphatic is used Acid, such as glacial acetic acid, which contains a catalytic amount of a mineral acid, such as hydrobromic acid, contains, preferred. The reaction is expediently carried out at room temperature, usually being complete in about 10 to 15 minutes. Advantageously wins the product is obtained by diluting the reaction mixture with ice water and extracting of the aqueous mixture thus obtained with chloroform. The chloroform extracts are combined, first with a dilute aqueous-alkaline solution and then with water washed, dried and evaporated to dryness irri vacuum. So you get z. B. 2,4-dibromo-3,11,20-triketo-17a-oxyallopregnane-21-phosphate, 2,4-dibromo-3,20-diketo-1lß, 17a-dioxyallopregnane-21-phosphate, 2,4-dibromo-9a-fluoro-3,11,20-triketo-17a-oxyallopregnane-21-phosphate or 2,4-dibromo-9a-fluoro-3,20-diketo-11ß, 17a = dioxyallopregnane-21-phosphate.

Die erhaltene 2,4-Dibromverbindung wird sodann mit einem tertiären Amin, vorzugsweise mit Collidin, in bekannter Weise am Rückfluß zum entsprechenden 1,4- Pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-phosphat oder 1,4-Pregnadien-11,17a.,21-triol-3,20-dion-21-phosphat erhitzt, worauf man das Reaktionsgemisch abkühlt und in Eiswasser gießt. Die wäßrige Reaktionslösung wird mit einem Überschuß eines in Säureform vorliegenden sulfonierten Kationenaustauschharzes in Berührung gebracht, wodurch das Collidin aus der Lösung adsorhiert wird. Die restliche Lösung wird dann mit einer genügenden Menge eines Anionenaustauschharzes behandelt, um das Bromidion zu adsorbieren. Die so erhaltene wäßrige Lösung ergibt, wenn man sie zur Trockne eindampft, das gewünschte 21-Phosphat, wie 1,4-Pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-phosphat, 1,4-Pregnadien-11,17a,21-triol-3,20-dion-21-phosphat, 9-Fuor-1,4-Pregnadien-17o:,21-diol-3,11,20-trion-21-phosphat oder 9-Fluor-1,4-Pregnadien-11,17a,21-triol-3,20-dion-21-phosphat.The 2,4-dibromo compound obtained is then with a tertiary Amine, preferably with collidine, in a known manner at reflux to the corresponding 1,4-pregnadiene-17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-phosphate or 1,4-pregnadiene-11,17a., 21-triol-3,20-dione-21-phosphate heated, whereupon the reaction mixture is cooled and poured into ice water. The watery one The reaction solution is sulfonated with an excess of a sulfonated one in acid form The cation exchange resin is brought into contact, causing the collidine to come out of solution is adsorbed. The remaining solution is then mixed with a sufficient amount of one Anion exchange resin treated to adsorb the bromide ion. The thus obtained aqueous solution gives, when evaporated to dryness, the desired 21-phosphate, such as 1,4-pregnadiene-17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-phosphate, 1,4-pregnadiene-11,17a, 21-triol-3,20-dione-21-phosphate, 9-fluoro-1,4-pregnadiene-17o:, 21-diol-3,11,20-trione-21-phosphate or 9-fluoro-1,4-pregnadiene-11,17a, 21-triol-3.20 -dione-21-phosphate.

Durch Umsetzung der genannten in 1,4-Stellung ungesättigten Phosphate mit einer wäßrigen Lösung einer Alkali- oder Erdalkalibase oder eines basischen Salzes dieser Metalle, z. B. mit den Hydroxyden, Carbonaten, Bicarbonaten oder Acetaten, lassen sich die Salze dieser 21-Phosphate herstellen. Das Produkt wird zweckmäßig gewonnen, indem man die wäßrige Lösung mit einem mit Wasser mischbaren Nichtlösungsmittel, wie Aceton, versetzt, wobei das Salz ausfällt. Nach diesem Verfahren erhält man die Natrium-, Calcium-, Kalium-, Magnesium-, Barium- und Ammoniumsalze der 1,4-Pregnadien-17a,21-diol-3,11, 20-trion-21-phosphate oder 1,4-Pregnadien-11,17a,21-triol-3,20-dion-21-phosphate, die je nach den relativen Mengen der Reaktionsteilnehmer entweder als Mono-oder als Disalze erhalten werden können.By reacting the above-mentioned phosphates which are unsaturated in the 1,4-position with an aqueous solution of an alkali or alkaline earth base or a basic one Salt of these metals, e.g. B. with the hydroxides, carbonates, bicarbonates or acetates, the salts of these 21-phosphates can be produced. The product becomes functional obtained by mixing the aqueous solution with a water-miscible non-solvent, such as acetone, added, whereby the salt precipitates. According to this procedure, one obtains the sodium, calcium, potassium, magnesium, barium and ammonium salts of 1,4-pregnadiene-17a, 21-diol-3,11, 20-trione-21-phosphate or 1,4-pregnadiene-11,17a, 21-triol-3,20-dione-21-phosphate, which depending on the relative amounts of the reactants either as mono- or can be obtained as disalts.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiele 1. 1,4-Pregnadien-17a,21- diol -3,11,20- trion-21-phosphat a) 50 Teile Eisessig werden zu einer Lösung von 0;5 Teilen 3,11,20-Triketo-17o:-oxyallopregnan-21-phosphat in 5 Teilen Chloroform zugesetzt. Man versetzt mit einigen Tropfen einer 0,1 n-Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure und setzt zu der so erhaltenen Lösung unter Rühren bei Zimmertemperatur tropfenweise eine Lösung von 2 Mol Brom (bezogen auf das 3,11,20-Triketo-17a-oxyallopregnan-21-phosphat) in 2 Teilen Eisessig zu. Die Reaktionslösung wird im Vakuum zur Trockne gedampft, der Rückstand mit niedrigsiedendem Petroläther verrührt und das unlösliche Material gewonnen und getrocknet. Man erhält hierbei etwa 0,4 Teile 2,4-Dibram-3,11,20-triketo-17a-oxyallopregnan-21-phosphat.The following examples explain the process according to the invention. Examples 1. 1,4-Pregnadiene-17a, 21-diol -3,11,20-trione-21-phosphate a) 50 parts Glacial acetic acid becomes a solution of 0.5 parts of 3,11,20-triketo-17o: -oxyallopregnan-21-phosphate added in 5 parts of chloroform. A few drops of a 0.1 N solution are added of hydrogen bromide in acetic acid and adds to the resulting solution with stirring a solution of 2 moles of bromine dropwise at room temperature (based on the 3,11,20-triketo-17a-oxyallopregnane-21-phosphate) in 2 parts glacial acetic acid. The reaction solution is evaporated to dryness in vacuo, the residue is stirred with low-boiling petroleum ether and the insoluble material won and dried. About 0.4 part of 2,4-dibram-3,11,20-triketo-17a-oxyallopregnane-21-phosphate is obtained.

b) 0,5 Teile 2,4-Dibrom-3,11,20-triketo-17a-oxyallopregnan-21-phosphatwerden unterRückfluß 1 Stunde mit 10 Teilen Collidin erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur -Trockne gedampft, der Rückstand in-Wasser gelöst und die Lösung durch eine mit 200 Teilen eines stark sauren Ionenaustauschharzes gefüllte Kolonne gegossen. Bei der Lyophilisierung der so erhaltenen Lösung erhält man 1,4-Pregnadien-17a,21-dio1-3,11,20-trion-21-phosphat. F = 180 bis 182° C.b) Become 0.5 part of 2,4-dibromo-3,11,20-triketo-17a-oxyallopregnane-21-phosphate heated under reflux for 1 hour with 10 parts of collidine. The reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo, the residue dissolved in water and the solution through poured a column filled with 200 parts of a strongly acidic ion exchange resin. The lyophilization of the solution obtained in this way gives 1,4-pregnadiene-17a, 21-dio1-3,11,20-trione-21-phosphate. F = 180 to 182 ° C.

2. Natriumsalz von 1,4-Pregnadien-11,17a,21-triol-3,20-dion-21-phosphat An Stelle des im Beispiel 1 verwendeten 3,11,20-Triketo-17a- oxyallopregnan-21-phosphats wird 3,20-Diketo-llß,17a-dioxyallopregnan-21-phosphat als Ausgangsstoff eingesetzt und 1,4-Pregnadien-11,17a.,21-triol-3,20-dion-21-phosphat hergestellt. Diese Verbindung wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die wäßrige Lösung wird im Vakuum zur Trockne gedampft und der Rückstand in der geringstmöglichen Menge Wasser gelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird zur Trockne gedampft, in Methanol gelöst und die Methanollösung mit einem Gemisch aus gleichen Anteilen Äther und Äthanol verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei man das Natriumsalz von 1,4-Pregnadien-11,17ä,21-triol-3,20-dion-21-phosphat erhält.2. Sodium salt of 1,4-pregnadiene-11,17a, 21-triol-3,20-dione-21-phosphate Instead of the 3,11,20-triketo-17a-oxyallopregnan-21-phosphate used in Example 1 3,20-diketo-11ß, 17a-dioxyallopregnane-21-phosphate is used as the starting material and 1,4-pregnadiene-11,17a., 21-triol-3,20-dione-21-phosphate. This connection is treated with aqueous sodium bicarbonate solution. The aqueous solution is im Evaporated to dryness in vacuo and the residue in the smallest possible amount of water dissolved and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer is evaporated to dryness, dissolved in methanol and the methanol solution with a mixture of equal proportions Diluted ether and ethanol. The precipitate is filtered off and dried, whereby the sodium salt of 1,4-pregnadiene-11,17ä, 21-triol-3,20-dione-21-phosphate is obtained.

3. Natriumsalz von 9-Fluor-1,4-Pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-phosphat 9-Fluor- 1,4-pregnadien -17a,21-diol-3,11,20-trion-21-phosphat wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die wäßrige Lösung wird im Vakuum zur Trockne gedampft und der Rückstand in der geringstmöglichen Menge Wasser gelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird zur Trockne gedampft, in Methanol gelöst und die Methanollösung mit einem Gemisch gleicher Anteile von Äther und Äthanol verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei man das Natriumsalz von 9-Fluor-1,4-pregnadien-17a,21-dial-3,11,20-trion-21-phosphat erhält.3. Sodium salt of 9-fluoro-1,4-pregnadiene-17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-phosphate 9-fluoro-1,4-pregnadiene -17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-phosphate is washed with aqueous Treated sodium bicarbonate solution. The aqueous solution becomes dry in vacuo evaporated and the residue dissolved in the smallest possible amount of water and with Ethyl acetate extracted. The aqueous layer is evaporated to dryness in methanol dissolved and the methanol solution with a mixture of equal proportions of ether and ethanol diluted. The precipitate is filtered off and dried, using the sodium salt from 9-fluoro-1,4-pregnadiene-17a, 21-dial-3,11,20-trione-21-phosphate.

4. Kaliumsalz von 9-Fluor-1,4-pregnadien-11,17a,21-triol-3,20-dion-21-phosphat 9- Fluor -1,e-pregnadien-11,17a,21-triol-3,20-dion -21-phosphat wird mit wäßriger Kaliumbicarbonatlösung behandelt. Die wäßrige Lösung wird im Vakuum zur Trockne gedampft und der Rückstand in der geringstmöglichen Menge Wasser gelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird zur Trockne gedampft, in Methanol gelöst und die Methanollösung mit einem Gemisch gleicher Anteile von Äther und Äthanol verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei man das Kaliumsalz von 9-Fluor-1,4-pregnadien-11,17a,21-triol-3,20-dion-21-phosphat erhält.4. Potassium salt of 9-fluoro-1,4-pregnadiene-11,17a, 21-triol-3,20-dione-21-phosphate 9-fluoro -1, e-pregnadiene-11,17a, 21-triol-3,20-dione -21-phosphate is washed with aqueous Treated potassium bicarbonate solution. The aqueous solution becomes dry in vacuo evaporated and the residue dissolved in the smallest possible amount of water and with Ethyl acetate extracted. The aqueous layer is evaporated to dryness in methanol dissolved and the methanol solution with a mixture of equal proportions of ether and ethanol diluted. The precipitate is filtered off and dried, using the potassium salt from 9-fluoro-1,4-pregnadiene-11,17a, 21-triol-3,20-dione-21-phosphate.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of 21-phosphoric acid esters of 3,20-diketo- and -3,11,20-triketosteroids unsaturated in the 1,4-position, thereby characterized in that an allopregnan-17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-phosphate or Allopregnan-llß, 17a, 21-triol-3,20-dione-21-phosphate and brominated in a known manner the 2,4-dibromo compound obtained in a likewise known manner with an agent to split off HBr, in particular a tertiary amine.

2. Procedure according to Claim 1, characterized in that 9a-fluoroallopregnanes are used as starting compounds used.