DE1042590B

DE1042590B - Process for the production of disulphide compounds of vitamin B.

Info

Publication number: DE1042590B
Application number: DET7166A
Authority: DE
Inventors: Taizo Matsukawa; Shojiro Yurugi; Takeo Iwatsu; Hajime Kawasaki
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1952-02-06
Filing date: 1952-12-20
Publication date: 1958-11-06

Description

Verfahren zur Herstellung von Disulfidabkömmlingen des Vitamin B, Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel in der R, einen Methyl- oder Äthylrest, R, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest und R, ein Wasserstoffatom, einen Acetyl- oder Benzoylrest bedeutet.Process for the preparation of disulfide derivatives of vitamin B, The invention relates to a process for the preparation of compounds of the general formula in which R, a methyl or ethyl radical, R, an alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl radical and R, a hydrogen atom, an acetyl or benzoyl radical.

Beim Studium des Wirkungsmechanismus von Vitamin B, wurde schon früher gefunden, daß Vitamin B, vom Organismus vollkommener absorbiert wird, wenn es mit Knoblauch angewendet wird. Vitamin B, bildet mit den aktiven Bestandteilen der Alliumarten, wie Knoblauch, Lauch, Winterzwiebel u. dgl., oder ihren Abbauprodukten zwei Verbindungen, die in ihren physikalischen und chemischen Eigenschaften von denen des Vitainins B, völlig abweichen, aber die gleichen physiologischen Wirk.ungen vrie das Vitamin B, zeigen.When studying the mechanism of action of vitamin B, it was earlier found that vitamin B is more completely absorbed by the organism when it is with Garlic is applied. Vitamin B, forms with the active components of the allium species, such as garlic, leek, winter onion and the like, or their breakdown products two compounds, which in their physical and chemical properties differ from those of vitaminin B, differ completely, but the same physiological effects were exerted by the vitamin B, show.

Es wurde nun gefunden, daß Vitamin B, und seine Abkömmlinge mit Verbindungen der allgemeinen Formel (R, ist ein Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Arylrest, M ist ein Kalium oder Natriumatom) Verbindungen ergeben, die den oben angegebenen Verbindungen ähneln und daß von diesen Verbindungen die beiden, in denen R, der Allylrest und R, der CH,-rest ist, identisch mit den Verbindungen sind, wie sie bei der Umsetzung zwischen Vitamin B, und Pflanzenextrakten der Alliumarten entstehen.It has now been found that vitamin B and its derivatives with compounds of the general formula (R, is an alkyl, alkenyl, aralkyl or aryl radical, M is a potassium or sodium atom) give compounds which are similar to the compounds given above and that of these compounds the two in which R, the allyl radical and R, the CH, residue, are identical to the compounds that arise during the conversion between vitamin B and plant extracts of the allium species.

Auf Grund von weiter unten beschriebenen Strukturuntersuchungen wurde festgestellt, daß diese Verbindungen die allgemeine Formel Die Struktur dieser Verbindungen gemäß der Erfindung wurde wie folgt festgestellt: Wird beispielsweise das Reaktionsprodukt des weiter unten angeführten Beispiels 1 analytisch untersucht (T. Matsukawa und S. Yurugi, Proceedings of Japan Academy, Bd. 28 [1952], Nr. 3, S. 146 bis 149), so sprechen das Molekulargewicht und die analytischen Daten dieser Verbindung für die Formel C,5H"0,N4S,. Bei einem PH-Wert von 3,4 liegt das Maximum des Absorptionsspektrums bei 240 m#t, und bei einem pl,-Wert von 10,9 zeigen sich Maxima bei 235 und 275 m#L, entsprechend denen von Aneurindisulfid, so daß die Annahme naheliegt, daß diese Verbindung in ihrer Struktur dem Aneurindisulfid ähnelt. Durch Hydrolyse dieser Verbindung mit verdünnter Salzsäure bildet sich Ameisensäure (I), 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin (II) und ein nicht flüchtiges Öl. Die Reduktion dieses nicht flüchtigen Öles mit Zinkstaub in Essigsäure ergibt Allylmercaptan (III) und y-Aceto-y-mercapto-propylalkohol (IV). Folglich ist das Öl a-Aceto-y-oxy-propyl-allyldisulfid (V). Aus diesen Tatsachen ist ersichtlich, daß die Hydrolyse die Verbindungen I, II und V ergibt, und es liegt der Schluß nahe, daß die #,aneuiindisulfid#(-ähnliche Verbin- dung 2--2'-Methyl4-an-iino-pyrimidyl-(5')l-methyl-form- amino-5-0.Xy-A'-'-pentenyl-(3)-allyldisulfid (VI) ist. Diese Verbindungen sind neu und zum erstenmal durch die vorliegende Erfindung synthetisiert worden. Sie haben folgende allgemeine Eigenschaften: 1. Sie geben eine negative Thiochrom- und Diazoreak- tion; 2. sie reagieren mit Cystein, reduzieren Glutathion, werden in der Leber in Vitamin B, übergeführt und liefern dann positive- Thiochrom- und -Diazoreaktion; 3. sie werden durch Thiaminase nicht zersetzt; 4. sie werden durch die Vitamin-B,-Zersetzungsfaktoren in der Pflanze nicht zersetzt; 5. sie sind' in organischen L6sungsmitteln, wie Alkohol, Äther, Äthylacetat u. dgl-.; löslich'.On the basis of structural studies described below, it was found that these compounds have the general formula The structure of these compounds according to the invention was determined as follows: If, for example, the reaction product of Example 1 below is analyzed analytically (T. Matsukawa and S. Yurugi, Proceedings of Japan Academy, Vol. 28 [1952], No. 3, p . 146 to 149), so to speak, the molecular weight and the analytical data of this compound for the formula C, 5H "0, N4S ,. at a pH value of 3.4 is the maximum of the absorption spectrum at 240 m # t, and A pi value of 10.9 shows maxima at 235 and 275 m # L, corresponding to those of aneurine disulphide, so that the assumption is reasonable that this compound is similar in structure to aneurine disulphide, which is formed by hydrolysis of this compound with dilute hydrochloric acid Formic acid (I), 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine (II) and a non-volatile oil. Reduction of this non-volatile oil with zinc dust in acetic acid gives allyl mercaptan (III) and γ-aceto-γ-mercapto-propyl alcohol (IV). Hence is the oil a-aceto-y-oxy-propyl-allyl disulfide (V). From these facts it can be seen that the hydrolysis the compounds I, II and V results, and it is the It seems likely that the #, aneuiindisulfid # (- similar compounds dung 2--2'-methyl4-an-iino-pyrimidyl- (5 ') l-methyl-form- amino-5-0.Xy-A '-'-pentenyl- (3) -allyl disulfide (VI). These connections are new and for the first time through the present invention has been synthesized. They have following general properties: 1. They give a negative thiochrome and diazo reaction tion; 2. They react with cysteine, reduce glutathione, are converted into vitamin B in the liver and then produce a positive thiochrome and diazo reaction; 3. they are not decomposed by thiaminase; 4. They are not decomposed by the vitamin B, decomposition factors in the plant; 5. They are in organic solvents such as alcohol, ether, ethyl acetate and the like; soluble'.

Einige ihrer -physiköchemischen Eigenschaftswerte sind nachstehend aufgeführt- Verbindung entsprechend der einleitend F in ' C u -Lösun-gsmittei Kristallform angeführten allgemeinen Formel (unter Zersetz ng) zur Kristallisatio R, Rz, R# C H# H CH, 135 bis 136 Äthylacetat farblose Prismen C Hz, H C ri, 150 Wasser desgl. C H, H C,H, 126 bis 127 Benzol desgl. CH, H C, H5 167 Wasser dergl. CHS 11 n - C,X, 127 bis 128 Benzol desgl. CH# H n - C,H, 145 Wasser desgl. C H.. H i - C,H, 163 bis 164 Benzol desgl. 136 bis 137 Benzöl desgl. CH, H n - C4H, CH# H n - C4H, 150 Wasser desgl. CH, H C4H, 154 Äthylacetat desgl. CH, H i - C,H, 174 Wasser desgl. CH, H i -- C5 Hil 135 Benzol desgl. Wasser desgl. CH, H i -- C5H1, 154 CH, H C8H17 132 bis 133 verdünnterAlkohol farbloseNadeln CH, H C12 H25 133 bis 134 verdün:ät6rAlköh01 farblose Nadeln CH, H C,H5 - CH, 154 Benzbi farblose Prismen C H, H CH2=CH-CH, 132 bis 133 Benzol' desgl. CH, H CH-=CH-CH, 141 Wasser' desgl. CH, C,H,CO-- C,H, 77 bis 78 desgl. desgl. CH C,Häco C,H, 60 bis -61 desgl. desgl. CH, C,H5C0m-- i C,H, 88 bis 89 desgl. decgl. CH C,H CO i C5H11 91 bis 92' Benzol-B in 3 5 enzin- Gemiscli desgl. CH, C,H,CO- 1 CH,=CH-CH, 114 bis 115 desgl. desgl. CH3 H,CO- i ' n-C,H,- 89 lAs 90 desgl. desgl. CH# C' H5C0 - CH3 78 bis 80 desgl. desgl. C d. H CH3 122 bis 123 Benzol desgl. C,H 5. H 1 C.H5 132 bis 133 desgl. desgl. C2 Hä H C,'H, 130 bis 131 desgl. desgl. C2 H, H CIIH9 1192s 120 desgl. desgl. CH, H CH,-CH -OH 149 bis 149 Alkohol-Benzol- 3 1 - 2 Äthylacetat-Gemisch desgl. Aus der Tatsache, daß beim Rattenwachstumstest die Verbindungen gemäß der Erfindung ebenso wie Vitamin B, eine Erhöhung des Körpergewichts der Ratten verursachen, ist ersichtlich, daß die Verbindungen etwa die gleichen physiologischen- Wirkungen wie Vitamiii B, haben. Gelegentlich scheinen diese Verbindungen, nachdem sie vom Körper aufgenommen worden sind, in Vitamin B, umgewandelt zu werden.Some of their -physico-chemical property values are listed below- Compound corresponding to the introductory F in 'C u -solutions-gsmittei crystal form given general formula (under decomposition) for crystallization R, Rz, R # C H # H CH, 135 to 136 ethyl acetate colorless prisms C Hz, H C ri, 150 water like that. C H, H C, H, 126-127 desgl benzene. CH, H C, H5 167 water the like. CHS 11 n - C, X, 127 to 128 benzene like. CH # H n - C, H, 145 water the same. C H .. H i - C, H, 163 to 164 benzene like. 136 to 137 benzoil like. CH, H n - C4H, CH # H n - C4H, 150 water like. CH, H C4H, 154 ethyl acetate desgl. CH, H i - C, H, 174 water like. CH, H i - C5 Hil 135 Benzene desgl. Water like CH, H i - C5H1, 154 CH, H C8H17 132 to 133 diluted alcohol colorless needles CH, H C12 H25 133 to 134 dilute: ät6rAlköh01 colorless needles CH, H C, H5 - CH, 154 Benzbi colorless prisms C H, H CH2 = CH-CH, 132 to 133 benzene 'like. CH, H CH- = CH-CH, 141 water 'the same. CH, C, H, CO - C, H, 77 to 78 the same. CH C, Häco C, H, 60 to -61 like the same. CH, C, H5C0m-- i C, H, 88 to 89 the same decgl. CH C, H CO i C5H11 91 to 92 ' benzene-B in 3 5 gasoline Gemiscli desgl. CH, C, H, CO-1 CH, = CH-CH, 114 to 115 the same. CH3 H, CO- i ' nC, H, - 89 lAs 90 the same. CH # C 'H5C0 - CH3 78 to 80 the same. C d. H CH3 122 to 123 benzene like. C, H 5. H 1 C. H5 132 to 133 the same. C2 Hä HC, 'H, 130 to 131 the same. C2 H, H CIIH9 1192s 120 the same. CH, H CH, -CH -OH 149 to 149 alcohol-benzene- 3 1 - 2 ethyl acetate mixture the same. From the fact that the compounds according to the invention, like vitamin B, cause an increase in the body weight of the rats in the rat growth test, it can be seen that the compounds have approximately the same physiological effects as vitamin B. Occasionally these compounds appear to be converted into B vitamin after they are absorbed by the body.

Werden beispielsweise je 10 y 'der verfahrensgemäß erhältlichen Verbindung, bei welcher in der allgemeinen Formel R, ein CH,-, R, ein - CH, - CH = CH,-Rest und R3 ein Wasserstoffatom ist, den Ratten, die an Körpergewicht verloren haben, unregelmäßigen Puls aufweisen und infolge Vitarnin-B,-Mangel an Krämpfen leiden, per os gegeben, so zeigt sich die Wirkung der Verbindung äußerst rasch, wie aus- Tabelle 1 zu ersehen ist. Diese Erscheinung ist niemals bei Vitamin B., beobachtet worden. Tabelle 1 Unregel- Puls mäßiger K-rämpfe Puls Vor der Verabreichung ...... 120 Nach der Verabreichung 15 Minuten ............. 225 30 Minuten ............. 260 45 Minuten ............. 230 60 Minuten ............. 240 120 Minuten .............. 340 Wird diese gleiche Verbindung dem menschlichen Körper per os zugeführt, so erhöht sie den Vitamin-B,-Spiegel im Blut (s. Tabelle III) beträchtlich und wird mit dem Urin schneller und in größeren Mengen ausgeschieden als Vitamin Bl. Tabelle II Im Urin ausgeschiedene Vitamin-B,7Menge Erfindungs- Probezeit gemäße Vitamin B, nach der Verabreichung Verbindung (10 mg) (10 mg) 1 Stunde ............ 410,y 60,y 1 bis 2 Stunden ........... 440 y 1407 2 bis 3 Stunden ....... . ... 320 y 907 3 bis 24 Stunden ........... 11lOy 4507 Gesamt ....... ........... 2280 y 740 y Dieses Gleichgewicht wird unter alkalischen Bedingungen nach rechts und unter sauren Bed n en nach i"Vbg un links verschoben. Aus der Struktur der - V nd gen. Tabelie III Vitamin-B,-Konzentration im Blut Erfindungs- gemäße Vitamin B, Verbindung (10 mg) (10 mg) Vor der Verabreichung ...... 6,30/, 6,30/, 1 Stunde nach der Ver- abreichung .............. 11,20/, 6,30/, Aus diesen Tatsachen ist ersichtlich, daß die Verbindung wirkungsvoll und stark vom, Darm resorbiert wird.If, for example, every 10 y 'of the compound obtainable according to the method in which in the general formula R, a CH, -, R, a - CH, - CH = CH, - radical and R3 is a hydrogen atom, the rats that lost body weight have, have an irregular pulse and suffer from cramps as a result of vitamin B deficiency, given per os, the effect of the compound shows itself extremely quickly, as can be seen from Table 1. This phenomenon has never been observed with vitamin B. Table 1 Irregular Pulse of moderate fighting Pulse Before administration ...... 120 After administration 15 minutes ............. 225 30 minutes ............. 260 45 minutes ............. 230 60 minutes ............. 240 120 minutes .............. 340 If this same compound is administered to the human body orally, it increases the vitamin B level in the blood considerably (see Table III) and is excreted in the urine more quickly and in larger quantities than vitamin B1. Table II Vitamin B excreted in the urine, 7 amount Inventive Trial period according to vitamin B, after compound administration (10 mg) (10 mg) 1 hour ............ 410, y 60, y 1 to 2 hours ........... 440 y 1407 2 to 3 hours ........ ... 320 y 907 3 to 24 hours ........... 11lOy 4507 Total ....... ........... 2280 y 740 y This equilibrium is shifted to the right under alkaline conditions and to the left under acidic conditions. From the structure of the - V nd gen. Table III Vitamin B, concentration in the blood Inventive adequate vitamin B, Compound (10 mg) (10 mg) Before administration ...... 6.30 /, 6.30 /, 1 hour after submission .............. 11.20 /, 6.30 /, From these facts it can be seen that the compound is effectively and strongly absorbed from the intestine.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen also bei der- Verabreichung per os a-tigenfällige und schnelle Vitamin-B#-ähnlic'he Wirkungen und wirken, da sie von Thiami'nase -nicht zersetzt werden, auch dann_ beim Menschen, wenn die Wirkung von Vitamin B" welches durch den Mund verabreicht wird, nicht abgewartet werden kann.The compounds according to the invention thus show upon administration per os a-time and rapid vitamin B # -like effects and work there they are not decomposed by thiami'nase, even then_ in humans, if the effect Do not wait for vitamin B "administered by mouth can.

Eine Variation in den Gruppen R, R., und R, hat fast keinen Einfluß auf die therapeutische Wirksamkeit der Verbindungen. ' Die Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung erfolgt- so, daß Vitamin B, oder verwandte Verbindungen oder ihre Acylabkönimlinge mit einer aktiven Verbindung, die die - S H-Gruppe in die R, - S - S-Gruppe umwandelt, umgesetzt werden. Beispielsweise wird Vitamin B" ein Vitamin-B,7Abkümmling, in dem die Methylgruppe im Pyrimidinkern durch eine Äthylgruppe ersetzt ist oder deren Acylderivate mit Verbindungen der allgemeinen Formel beispielsweise Alkyhuerkaptanen, Alkenylinerkaptanen, wie Allylraerkaptan, Arylmerkaptanen, Aralky1nierkaptanen, Aralkyl-aralkvlthiosulfinaten, Alkyl-alkylthiosulfinaten, Alkenyl-alkenylthiosulfinaten, wie Allyl-allylthiosulfinat, Aryl-arylthiosulfinaten, Alkyl-(oder Aralkyl-oder Alkenyl-, wie Allyl- oder Aryl-)thiorhodaniden, Salzen von Alkyl-(oder Aralkyl- oder Alkenyl, wie Allyl-oder Aryl-)thiosulfonsäuren, umgesetzt.A variation in the groups R, R., and R, has almost no effect on the therapeutic effectiveness of the compounds. 'The preparation of the compounds according to the invention so erfolgt- that vitamin B, or related compounds or their Acylabkönimlinge with an active compound which - are converted S-group converts, - S H group in the R, - S. For example, vitamin B "becomes a vitamin B, 7Abkümmling in which the methyl group in the pyrimidine nucleus has been replaced by an ethyl group, or its acyl derivatives with compounds of the general formula for example alkylcaptans, alkenylinerkaptans, such as allylraerkaptans, arylmercaptans, aralky1nierkaptans, aralkyl-aralkylthiosulfinates, alkyl-alkylthiosulfinates, alkenyl-alkenylthiosulfinates, such as allyl- or allyl-thiosulfinates, such as allyl- or allyl-, or- allyl-, or- allyl- or alkyl-arylthiosulfinate, aryl-arylthiosulfinates, or arylates, arylthiosulfinates, or thiorhodaniden, salts of alkyl (or aralkyl or alkenyl, such as allyl or aryl) thiosulfonic acids, implemented.

Zu den obengenannten Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylverbindungen gehören auch deren Substitutionsprodukte und wenn in der Beschreibung oder den Ansprüchen von gesättigten oder ungesättigten Alkyl- oder Aralkylresten gesprochen wird, so sind darunter auch immer deren Substitutionsprodukte zu verstehen.The above-mentioned alkyl, alkenyl or aralkyl compounds include also their substitution products and if in the description or the claims Saturated or unsaturated alkyl or aralkyl radicals are spoken of, see above are also always to be understood as their substitution products.

Nachstehend wird das Verfahren erläutert: Es wird im allgemeinen angenommen, daß sich das Vitamin B, und seine Acylderivate in einem Gleichgewichtszustand zwischen der Ammoniumform und der Thiolform befinden. gemäß der Erfindung kann vermutet werden, daß. das Vitamin B, und seine Abklönunlinge in der Thiolform reagieren. Tatsächlich verläuft die Reaktion meist glatt bei einem pH-Wert von über 7, durch eine zu starke Alkalität wird aber nicht nur das VitaminB, zersetzt, sondern auch die - S - S-Gruppe der Reaktionsprodukte aufgespalten und damit die Ausbeute an den Verfahrensprodukten herabgesetzt. Bei der technischen Herstellung ist also die Einhaltung eines pl,-Bereiches von 7 bis 9 am zweckmäßigsten. Die Reaktion verläuft am besten in Gegenwart von Wasser, Alkohol, Aceton, Methanol, Propylalkohol, Äthylacetat oder deren Mischungen oder von anderen indifferenten Lösungsmitteln.The process is explained below: It is generally believed that vitamin B and its acyl derivatives are in a state of equilibrium between the ammonium form and the thiol form. according to the invention it can be assumed that. the vitamin B, and its Abklönunlinge react in the thiol form. In fact, the reaction usually proceeds smoothly at a pH value above 7, but too strong an alkalinity not only decomposes the vitamin B, but also splits the - S - S group of the reaction products and thus reduces the yield of the process products. In technical production, maintaining a p1 range from 7 to 9 is most expedient. The reaction proceeds best in the presence of water, alcohol, acetone, methanol, propyl alcohol, ethyl acetate or mixtures thereof or other inert solvents.

Werden die Acylderivate des Vitamin B, verwendet, so können die Acylgruppen aus den Reaktionsprodukten abgespalten weiden, es lassen sich aber auch Acylgruppen in die Reaktionsprodulzte einführen. Alk:yl, Alkenyl- oder Aralkyl- oder Arylmerkaptane werden im allgemeinen zusammen mit einem oxydierenden Mittel verwendet, das in neutralem oder alkalischem, Medium wirksam ist, z. B. Brom, Wasserstoffsuperoxyd, Kaliumpermanganat, Alkalibichromat u. dgl. Es kann aber zum gleichen Zwecke auch eine elektrolytische Oxydation durchgeführt werden.If the acyl derivatives of vitamin B are used, the acyl groups can split off from the reaction products, but acyl groups can also be used introduce into the reaction modules. Alk: yl, alkenyl or aralkyl or aryl mercaptans are generally used together with an oxidizing agent that is in neutral or alkaline, medium is effective, e.g. B. bromine, hydrogen peroxide, potassium permanganate, Alkali dichromate and the like, however, can also be electrolytic for the same purpose Oxidation can be carried out.

Die Ausbeuten beim Verfahren gemäß der Erfindung sind im allgemeinen ausgezeichnet.The yields in the process according to the invention are generally excellent.

Die Umwandlung der S H-Gruppe in der Thiolform des Vitamins B, oder seiner Derivate in die - S - S R,-(R2 gleich Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest) Gruppe verläuft immer nur dann glatt, wenn das Medium bei einem geeigneten pl,-VVert gehalten wird. Beispiel 1 li, Teil Allvl-allylthiosulfinat und 1 Teil Vitanün-B1-hvdrochlorid werden in 50 Teilen 50 0/,igem Alkohol aufgelöst , und die Lösung wird mit 10 "/,iger Natriumhydroxyd lösung auf einen p11-Wert von 8 eingestellt. Danach wird 30 Minuten aui 60'C erhitzt. Während der Reaktion wird der pH-Wert bei 8 gehalten. Die Reaktionsmischung v, ird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Alkohols konzentriert und der Rückstand mehrmals mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen wird der Ätherextrakt zur Trockne verdampft, bis Kristalle zurückbleiben, die aus Benzol umkristallisiert farblose Prismen vom F. = 132 bis 133'C (unter Zersetzung) ergeben. Das Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 151 bis 152'C (unter Zersetzung). Diese Verbindung hat eine Struktur entsprechend der allgemeinen Formel, in der R, ein Methyl-, R. ein Allylrest und R, ein Wasserstoffatom ist. Beispie12 1,7 Teile -#litamin-B,-hydrochlorid werden in 50 Teilen Wasser gelöst und dann 0,7 Teile Äthyl-äthylthiosulfinat zugegeben. Die Mischung -wird mit 101)/,iger Natriumhydroxydlösung auf einen plj-'Wert von 8 eingestellt und weiter gemäß Beispiel 3 behandelt.The conversion of the S H group in the thiol form of vitamin B or its derivatives into the - S - S R, - (R2 is alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl radical) group only proceeds smoothly if the medium is held at a suitable pl, -Vert. Example 1 li, part of allvl-allylthiosulfinate and 1 part of Vitanün-B1-hydrochloride are dissolved in 50 parts of 50 % alcohol , and the solution is adjusted to a p11 value of 8 with 10% sodium hydroxide solution is heated for 30 minutes at 60 ° C. During the reaction, the pH is kept at 8. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure to remove the alcohol and the residue is extracted several times with ether evaporates until crystals remain which, when recrystallized from benzene, give colorless prisms with a melting point of 132 to 133 ° C. (with decomposition). The hydrochloride has a melting point of 151 to 152 ° C. (with decomposition). This compound has a structure corresponding to general formula in which R, is a methyl, R. is an allyl radical and R, is a hydrogen atom. Example 1.7 parts - # litamin-B, -hydrochloride are dissolved in 50 parts of water and then 0.7 parts of ethyl-ethylthiosulfine t admitted. The mixture is adjusted to a value of 8 with 101% sodium hydroxide solution and further treated as in Example 3.

Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus Benzol in farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 127'C (unter Zersetzung) und aus Wasser in der gleichen Kristallforin mit einem Schmelzpunkt von 167'C (unter Zersetzung). Die Ausbeute beträgt 1,3 Teile. Das Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 174 bis 175'C (unter Zersetzung). Die Verbindung hat eine Struktur entsprechend der allgemeinen Formel, in der R, ein Methyl-, R. ein Äthylrest und R, ein Wasserstoffatom ist.The reaction product crystallizes from benzene in colorless prisms with a melting point of 126 to 127 ° C (with decomposition) and from water in the same crystalline form with a melting point of 167 ° C (with decomposition). The yield is 1.3 parts. The hydrochloride has a melting point of 174 to 175 ° C (with decomposition). The compound has a structure corresponding to the general formula in which R, is a methyl, R. is an ethyl radical and R, is a hydrogen atom.

Beispiel 3 1,7 Teile Vitamin-B,-hydrochlorid werden in 100 Teilen 500j.igem Alkohol gelöst und 0,75 Teile Isopropyl-isopropylthiosulfinat zugesetzt. Die Mischung wird m it einer 10 II/Oigen Natriumhydroxydlösung auf einen pl,-Wert von 8 eingestellt, und die Reaktionsmischung wird auf 50 bis 60'C erhitzt, bis die Thiochromreaktion negativ geworden ist. Während der Reaktion wird der pl,-Wert auf 8 gehalten. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und dann nÜt Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen wird der Extrakt unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und das Reaktionsprodukt verbleibt in kristallinischer Form. Es kristallisiert aus Benzol in farblosen Prismen aus mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 164'C (unter Zersetzung). Die Ausbeute beträgt 1,5 Teile, die Verbindung hat eine Struktur entsprechend der allgemeinen Formel, in der R, ein Methyl-, R, ein Isopropylrest und R, ein Wasserstoffatom ist.Example 3 1.7 parts of vitamin B, hydrochloride are dissolved in 100 parts of 500% alcohol and 0.75 parts of isopropyl isopropyl thiosulfinate are added. The mixture is w ith a 10 II / o sodium hydroxide at a pl set value of 8, and the reaction mixture is heated to 50 to 60'C, until the Thiochromreaktion become negative. During the reaction, the pi value is kept at 8 . The reaction mixture is concentrated to half of its volume under reduced pressure and then extracted with ethyl acetate. After drying, the extract is evaporated to dryness under reduced pressure and the reaction product remains in crystalline form. It crystallizes from benzene in colorless prisms with a melting point of 163 to 164 ° C (with decomposition). The yield is 1.5 parts, the compound has a structure corresponding to the general formula in which R 1 is a methyl, R 1 is an isopropyl radical and R 1 is a hydrogen atom.

Beispiel 4 5 Teile 3-[2'-äthyl-4'-aniinopyrinüdyl(5)j---rnethyl-4-methyl-5-p-ox37äthyl-thiazolchlorid-hydrochlorid, das nachstehend als Homovitamin-B,-hydrochlorid bezeichnet wird, werden in 250 Teilen 50 0/,igem Alkohol gelöst und zu der Lösung 1,5 Teile Methyl-methylthiosulfinat gegeben. Die Mischung wird mit 100/,iger Natriumhydroxydlösung auf einen pn-Wert von 8 eingestellt, auf 40 bis 50'C erhitzt und gemäß Beispiel 3 behandelt.Example 4 5 parts of 3- [2'-ethyl-4'-aniinopyrinudyl (5) methyl-4-methyl-5-p-ox37ethyl-thiazole chloride hydrochloride, hereinafter referred to as homovitamine B, hydrochloride , are dissolved in 250 parts of 50 % alcohol and 1.5 parts of methyl methylthiosulfinate are added to the solution. The mixture is adjusted to a pn value of 8 with 100% sodium hydroxide solution, heated to 40 to 50.degree. C. and treated as in Example 3.

Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus Benzol in farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 123'C (unter Zersetzung). Die Ausbeute beträgt 4 Teile. Die Verbindung hat eine Struktur entsprechend der allgemeinen Formel, in der R, ein Äthyl-, R, ein Methylrest und R, ein Wasserstoffatom ist. Beispiel 5 1,3 Teile Benzoyl-Vitamin-B,7hydrobromid werden in 10 Teilen Wasser aufgelöst und 0,25 Teile Methyl-methylthiosulfinat zugegeben. Die Mischung wird mit 100,1.1ger Natriumhydroxydlösung auf einen pl,-Wert von 8 eingestellt und so lange auf 50 bis 60'C erhitzt, bis die Reak# tionsmischung keine Thiochromreaktion mehr zeigt. Beim Konzentrieren der Reaktionsmischung scheidet sich eine ölige Substanz aus, die sofort kristallisiert.The reaction product crystallizes from benzene in colorless prisms with a melting point of 122 to 123 ° C. (with decomposition). The yield is 4 parts. The compound has a structure corresponding to the general formula in which R, is an ethyl, R, is a methyl radical and R, is a hydrogen atom. Example 5 1.3 parts of benzoyl vitamin B, hydrobromide are dissolved in 10 parts of water and 0.25 part of methyl methylthiosulfinate is added. The mixture is adjusted to a pI value of 8 with 100.1.1g sodium hydroxide solution and heated to 50 to 60 ° C. until the reaction mixture no longer shows any thiochrome reaction. When the reaction mixture is concentrated, an oily substance separates out and crystallizes immediately.

Die Reaktionsmischung wird in verdünnter Salzsäure gelöst und die Lösung nach Entfärbung mit Natriumbicarbonat neutralisiert, wobei sich farblose Prismen von einem Schmelzpunkt von 78 bis 80'C ausscheiden. Die Ausbeute beträgt 1 Teil. Das Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 182 bis 183'C (unter Zersetzung). Die Verbindung hat eine Struktur entsprechend der allgemeinen Formel, in der R, und R, ein Methyl- und R, ein Benzoylrest ist. Beispiel 6 2,5 Teile Benzoyl-Vitamin-B,7hydrobrornid werden mit 0,75 Teilen Propyl-propylthiosulfinat in 100 Teilen 50 0/,igem Alkohol wie im Beispiel 5 umgesetzt. Das rohe ölige Reaktionsprodukt wird mit Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt wird nach dem Trocknen unter vermindertem Druck eingedampft.The reaction mixture is dissolved in dilute hydrochloric acid and, after decolorization, the solution is neutralized with sodium bicarbonate, colorless prisms with a melting point of 78 to 80 ° C separating out. The yield is 1 part. The hydrochloride has a melting point of 182 to 183 ° C (with decomposition). The compound has a structure corresponding to the general formula in which R, and R, is a methyl and R, is a benzoyl radical. Example 6 2.5 parts of benzoyl vitamin B, 7 hydrobromide are reacted with 0.75 parts of propyl propyl thiosulfinate in 100 parts of 50 % alcohol as in Example 5 . The crude oily reaction product is extracted with ethyl acetate and, after drying, the extract is evaporated under reduced pressure.

Der ölige Rückstand wird in verdünnter Salzsäure aufgelöst, die Lösung entfärbt und mit Natriumbicarbonat neutralisiert, wobei sich farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt vou 89 bis 90'C ausscheiden. Die Ausbeute beträgt 1,5 Teile. Das Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 155 bis 156'C (unter Zersetzung). Diese Verbindung hat die Struktur der allgemeinen Formel, in der R, ein Methyl-, R, ein Propyl- und R, ein Benzoylrest ist. Beispie17 Zu einer Lösung von 1 Teil Vitamin-BI-hydrochlorid in 10 Teilen Wasser werden zunächst 3,3 Teile einer 10 0/,igen Natriumhydroxydlösung und dann eine Lösung von 0,7 Teilen Natrium-butylthiosulfat in 20 Teilen Wasser gegeben, wobei sich sogleich Kristalle ausscheiden. Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus Benzol in farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 137'C (unter Zersetzung). Die Ausbeute beträgt 0,8 Teile.The oily residue is dissolved in dilute hydrochloric acid, the solution is decolorized and neutralized with sodium bicarbonate, colorless prisms with a melting point of 89 to 90 ° C separating out. The yield is 1.5 parts. The hydrochloride has a melting point of 155 to 156 ° C (with decomposition). This compound has the structure of the general formula in which R 1 is methyl, R 1 is propyl and R 1 is benzoyl. Beispie17 To a solution of 1 part of vitamin BI hydrochloride in 10 parts of water, first 3.3 parts of a 10 % strength sodium hydroxide solution and then a solution of 0.7 parts of sodium butyl thiosulfate in 20 parts of water are added, with Separate crystals. The reaction product crystallizes from benzene in colorless prisms with a melting point of 136 to 137 ° C (with decomposition). The yield is 0.8 parts.

Die Verbindung hat eine Struktur entsprechend der allgemeinen Formel, in der R, ein Methyl-, R, ein Butylrest und R, ein Wasserstoffatom ist.The compound has a structure according to the general formula, in which R, is a methyl, R, is a butyl radical and R, is a hydrogen atom.

Beispie18 Eine Lösung von 1 Teil Vitamin-B,-hydrochlorid in 10 Teilen Wasser wird mit 3,3 Teilen einer 10 0/,igen Natriumhydroxydlösung gemischt, die Mischung mit Natriumchlorid gesättigt und dann mit einem Teil Natriumallylthiosulfat versetzt, wobei sich eine ölige Substanz ausscheidet, die alsbald kristallisiert. Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus Benzol in farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 133'C (unter Zersetzung). Die Ausbeute beträgt 1 Teil. Die Verbindung hat die Struktur entsprechend der allgemeinen Formel, in der R, ein Methyl-, R, ein Allylrest und R, ein Wasserstoffatom ist. Beispiel 9 1 Teil Vitamin-B,7hydrochlorid wird mit 1,5 Teilen Natrium-ß-oxyäthylthiosulfat wie im Beispie18 umgesetzt. Das erhaltene Produkt kristallisiert aus einer Mischung aus Alkohol, Äthylacetat und Benzol in farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 149'C (unter Zersetzung). Ausbeute 1 Teil. Die Verbindung hat die Struktur der entsprechenden allgemeinen Formel, in der R, ein Methyl-, R, ein ß-Oxyäthylrest und R, ein Wasserstoffatom ist. Beispiel 10 Eine Lösung aus 1 Teil Vitanün-B,7hydrochlorid in 3,3 Teilen einer 100/,igen Natriumhydroxydlösung wird mit Natriumchlorid gesättigt und dann mit einem Teil Natriumäthylthiosulfat versetzt, wobei Trübung und Kristallisation erfolgt. Das erhaltene Reaktionsprodukt kristallisiert aus Benzol in farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 127'C. Die Ausbeute beträgt 0,8 Teile.Beispie18 A solution of 1 part of vitamin B, hydrochloride in 10 parts of water is mixed with 3.3 parts of a 10 % strength sodium hydroxide solution, the mixture is saturated with sodium chloride and then one part of sodium allyl thiosulphate is added, an oily substance separating out that soon crystallized. The reaction product crystallizes from benzene in colorless prisms with a melting point of 132 to 133 ° C. (with decomposition). The yield is 1 part. The compound has the structure corresponding to the general formula in which R 1 is a methyl, R 1 is an allyl radical and R 1 is a hydrogen atom. EXAMPLE 9 1 part of vitamin B.7 hydrochloride is reacted with 1.5 parts of sodium β-oxyethyl thiosulfate as in Beispie18. The product obtained crystallizes from a mixture of alcohol, ethyl acetate and benzene in colorless prisms with a melting point of 148 to 149 ° C. (with decomposition). Yield 1 part. The compound has the structure of the corresponding general formula in which R, is a methyl, R, is a ß-oxyethyl and R, is a hydrogen atom. EXAMPLE 10 A solution of 1 part Vitanün-B.7 hydrochloride in 3.3 parts of a 100% sodium hydroxide solution is saturated with sodium chloride and then mixed with one part of sodium ethyl thiosulphate, with turbidity and crystallization taking place. The reaction product obtained crystallizes from benzene in colorless prisms with a melting point of 126 to 127 ° C. The yield is 0.8 parts.

Die Verbindung hat eine Struktur entsprechend der allgemeinen Formel, in der R, ein Methyl-, R, ein Äthylrest und R, ein Wasserstoffatom ist. Beispiel 11 Eine Lösung von 1,5 Teilen Benzoyl-Vitamin-B,-hydrobromid in 15 Teilen Wasser wird mit 3,5 Teilen einer 100/,igen Natriumhydroxydlösung und anschließend mit einer Lösung von 2 Teilen Natrium-propylthiosulfat in 5 Teilen Wasser versetzt, wobei sich augenblicklich Kristalle abscheiden.The compound has a structure corresponding to the general formula in which R 1 is a methyl, R 1 is an ethyl radical and R 1 is a hydrogen atom. EXAMPLE 11 A solution of 1.5 parts of benzoyl vitamin B, hydrobromide in 15 parts of water is mixed with 3.5 parts of a 100% sodium hydroxide solution and then with a solution of 2 parts of sodium propyl thiosulfate in 5 parts of water, instantly crystals separate out.

Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus einer Mischung aus Benzol und Benzin in farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 90'C. Die Ausbeute beträgt 1,1 Teile. Das Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 155 bis 156'C (unter Zersetzung).The reaction product crystallizes from a mixture of benzene and gasoline in colorless prisms with a melting point of 89 to 90 ° C. The yield is 1.1 parts. The hydrochloride has a melting point of 155 to 156 ° C (with decomposition).

Die Verbindung hat die Struktur entsprechend der allgemeinen Formel, in der R, ein Methyl-, R, ein Propyl-und R, ein Benzoylrest ist. Beispiel 12 Eine Lösung von 0,5 Teilen Homovitanün-Brhydrochlorid in 3 Teilen Wasser wird mit 1,7 Teilen einer 10"/,igen Natriumhydroxydlösung und anschließend mit 0,5 Teilen Natrium-propylthiosulfat versetzt wobei sich sofort Kristalle ausscheiden. Das Reak#ionsprodukt kristaRisiert aus Benzol in farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 131'C (unter Zersetzung). Die Ausbeute beträgt 0,5 Teile. Die Verbindung hat eine Struktur entsprechend der allgemeinen Formel, in der R, ein Äthyl-, R., ein Propylrest und Rs ein Wasserstoffatom ist.The compound has the structure corresponding to the general formula in which R 1 is a methyl, R 1 is a propyl and R 1 is a benzoyl radical. EXAMPLE 12 A solution of 0.5 part of homovitanun hydrochloride in 3 parts of water is mixed with 1.7 parts of a 10% strength sodium hydroxide solution and then with 0.5 part of sodium propyl thiosulphate, crystals immediately separating out crystallizes from benzene in colorless prisms with a melting point of 130 to 131 ° C. (with decomposition). The yield is 0.5 part. The compound has a structure corresponding to the general formula, in which R, an ethyl, R., a Propyl radical and Rs is a hydrogen atom.

Beispiel 13 Eine Lösung von 1 Teil Homovitamin-B,-hydrocWorid in 5 Teilen Wasser wird rrtit 3,4 Teilen 100/,iger Natriumhydroxydlösung und danach mit einem Teil Natriumbutylthiosulfat versetzt, wobei sich sofort Kristalle abscheiden. Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus Benzol in farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 119 bis 120'C (unter Zersetzung). Die Ausbeute beträgt 1 Teil. Die Verbindung hat eine Struktur entsprechend der allgemeinen Formel, in der R, ein Äthyl-, R, ein Butylrest und R, ein Wasserstoffatom ist. Beispiel 14 9Teile einer 1011/,igen Natriumhydroxydlösung und 0,5 Teile Allylmerkaptan werden zu einer Lösung von 2 Teilen Vitamin-BI-hydrochlorid in 100 Teilen 600/#gem Alkohol unter Kühlung mit Eiswasser gegeben, und dann wird eine Lösung von 1,6 Teilen Jod und 3,6 Teilen Kaliumjodid in 30 Teilen Wasser unter Kühlung mit Eiswasser eingetropft. Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung des Alkohols unter vermindertem Druck konzentriert und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Es bleibt eine ölige Substanz zurück, die sofort kristallisiert. Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus Benzol in farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 133'C. Die Ausbeute beträgt 1 Teil. Die Verbindung hat die Struktur der allgemeinen Formel, in der R, ein Methyl-, R, ein Allylrest und R, ein Wasserstoffatom ist. Beispiel 15 32Teile einer 10"/,igen Natriumhydroxydlösung und 21 Teile der Natriumverbindung des Methyhnercaptans werden zu einer Lösung von 10 Teilen Vitan-iin-B,7hydrochlorid in 500 Teilen Wasser unter Kühlung mit Eiswasser gegeben. Dann wird unter fortgesetzter Kühlung eine Lösung von 8 Teilen Jod und 15 Teilen Kalluinjodid in 150 Teilen Wasser eingetropft. Die Reaktionsmischung wird auf die Hälfte ihres Volumens unter vermindertem Druck eingedampft und mehrmals mit Methylacetat extrahiert. Der Extrakt wird entfärbt, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Es verbleibt eine ölige Substanz, die sofort kristallisiert. Das Reaktionsprodukt kristalEsiert aus Äthylacetat in farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 132'C (unter Zersetzung). Die Ausbeute beträgt 5 Teile. EXAMPLE 13 A solution of 1 part of homovitamine B, hydrochloride in 5 parts of water is mixed with 3.4 parts of 100% sodium hydroxide solution and then with one part of sodium butyl thiosulphate, crystals immediately separating out. The reaction product crystallizes from benzene in colorless prisms with a melting point of 119 to 120 ° C. (with decomposition). The yield is 1 part. The compound has a structure corresponding to the general formula in which R, is an ethyl, R, is a butyl radical and R, is a hydrogen atom. Example 14 9 parts of a 1011% strength sodium hydroxide solution and 0.5 part allyl mercaptan are added to a solution of 2 parts vitamin BI hydrochloride in 100 parts 600% alcohol while cooling with ice water, and a solution of 1.6 is then obtained Parts of iodine and 3.6 parts of potassium iodide in 30 parts of water were added dropwise while cooling with ice water. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure to remove the alcohol and extracted several times with ethyl acetate. The extract is dried and evaporated to dryness under reduced pressure. An oily substance remains which crystallizes immediately. The reaction product crystallizes from benzene in colorless prisms with a melting point of 132 to 133 ° C. The yield is 1 part. The compound has the structure of the general formula in which R 1 is a methyl, R 1 is an allyl radical and R 1 is a hydrogen atom. Example 15 32Teile a 10 "/, sodium hydroxide solution and 21 parts of the sodium compound of Methyhnercaptans are added to a solution of 10 parts Vitan-iin-B, 7hydrochlorid in 500 parts of water under cooling with ice water. Then, under continued cooling, a solution of 8 Parts of iodine and 15 parts of kalluin iodide are added dropwise to 150 parts of water. The reaction mixture is evaporated to half its volume under reduced pressure and extracted several times with methyl acetate. The extract is decolorized, dried and evaporated to dryness under reduced pressure. An oily substance remains, which crystallizes immediately. The reaction product crystallizes from ethyl acetate in colorless prisms with a melting point of 132 ° C. (with decomposition). The yield is 5 parts.

Die Verbindung hat eine Struktur entsprechend der allgemeinen Formel, in der R, und R, ein Methylrest und R, ein Wasserstoffatom ist. Beispiel 16 Zu einer Lösung von 1,5 Teilen Vitanün-Bl-hydrochlorid in 20 Teilen Wasser werden 4,85 Teile einer 100/,igen Natriumhydroxydlösung und anschließend eine Lösung von 0,8 Teilen Butylthiorhodanid (hergestellt aus Butylmercaptan und Dirhodan) in 30 Teilen Äther gegeben, wobei sich langsam Kristalle ausscheiden. Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus Benzol in farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 137'C (unter Zersetzung). Die Ausbeute beträgt 0,7 Teile. Die Verbindung hat eine Struktur entsprechend der allgemeinen Formel, in der R,. ein Methyl-, R2 ein Butylrest und R, ein Wasserstoffatom ist.The compound has a structure corresponding to the general formula in which R, and R, is a methyl radical and R, is a hydrogen atom. Example 16 To a solution of 1.5 parts of Vitanun B1 hydrochloride in 20 parts of water are 4.85 parts of a 100% sodium hydroxide solution and then a solution of 0.8 parts of butylthiorhodanide (prepared from butyl mercaptan and dirhodan) in 30 parts Ether given, whereby crystals separate slowly. The reaction product crystallizes from benzene in colorless prisms with a melting point of 136 to 137 ° C (with decomposition). The yield is 0.7 parts. The compound has a structure corresponding to the general formula in which R ,. is methyl, R2 is butyl and R3 is hydrogen.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the production of disulfide derivatives of Vitan-üns B, the general formula - # in which R, denotes a methyl or ethyl, R2 denotes alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl radical and R denotes a hydrogen atom, an acetyl or benzoyl radical, characterized in that a compound of the general formula in which R, and R, as defined above, are reacted with a thioalkylating agent, thioarylating agent or thioaralkylating agent which is capable of converting the - S H group into the - S - S - R, group, at a pu value above 7. 2. The method according to claim 1, characterized in that compounds of the general formulas H - S - R, Rp, - SO - SR, R, - S - SCN, RpS - SO , M, in which R, has the meaning given above and M is sodium or potassium, can be used. 3. The method according spoke 1 and 2, characterized in that the conversion takes place at pjl values of 7 to 9 . 4. The method according to claim 1 to 3, characterized in that the reaction is carried out in water or an organic solvent such as alcohol, acetone, methanol, propyl alcohol, ethyl acetate or mixtures thereof.