DE1210863B

DE1210863B - Process for the preparation of disulfide compounds of vitamin B.

Info

Publication number: DE1210863B
Application number: DEF34604A
Authority: DE
Inventors: Masao Ohara; Ibaraki Kiyotsugu; Yoshio Deguchi
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1960-08-19
Filing date: 1961-08-03
Publication date: 1966-02-17

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Int. CL:Int. CL:

C07dC07d

Deutschem.: 12 ρ-7/01German: 12 ρ-7/01

Nummer: 1210 863Number: 1210 863

Aktenzeichen: F 34604IV d/12 ρFile number: F 34604IV d / 12 ρ

Anmeldetag: 3. August 1961Filing date: August 3, 1961

Auslegetag: 17. Februar 1966Opening day: February 17, 1966

Es ist bekannt, daß sich die pharmakologischen Wirkungen des Vitamin B₁ und der Thioctsäure ergänzen. Die gemeinsame Anwendung beider Arzneimittel läßt sich oral ohne Schwierigkeiten durchführen. Die Herstellung von injizierbaren, beide Arzneimittel enthaltenden Lösungen konnte dagegen bisher wegen der Instabilität der Arzneimittel in Lösungen nicht verwirklicht werden. Man hat bereits versucht, aus Vitamin B₁ und Thioctsäure bzw. aus Derivaten dieser beiden Verbindungen neue Arzneimittel aufzubauen, die die pharmakologischen Wirkungen beider Arzneimittel in sich vereinigen. So wurde angestrebt, die Moleküle des Vitamin B₁ und der Thioctsäure auf dem Wege der Bildung von Carbonamidbrücken zu vereinigen (Reed und Mitarbeiter, »Journal of Biological Chemistry«, Bd. 199, 1952, S. 881). Dieser Versuch führte nicht zu brauchbaren Ergebnissen (»Proceedings of the International Symposium on Enzyme Chemistry, Tokyo and Kyoto«, 1957, S. 77). Es war auch bereits bekannt, die Thiolf orm des Vitamin B₁ im alkalischen Medium mit bestimmten Mercaptoverbindungen zu Disulfiden umzusetzen (deutsche Patentschrift 1 042 590). Diese Umsetzung ist aber nicht generell durchführbar. Tabelle 1 zeigt einige für diese Umsetzung eingesetzte Ausgangsprodukte und die Literaturstellen, in denen die Ergebnisse dieser Umsetzungen beschrieben sind.It is known that the pharmacological effects of vitamin B ₁ and thioctic acid complement one another. The joint use of both drugs can be carried out orally without difficulty. In contrast, the production of injectable solutions containing both drugs has not been possible to date because of the instability of the drugs in solutions. Attempts have already been made to construct _{new drugs from vitamin B 1} and thioctic acid or from derivatives of these two compounds, which combine the pharmacological effects of both drugs. The aim was to combine the molecules of vitamin B ₁ and thioctic acid by way of the formation of carbonamide bridges (Reed and co-workers, "Journal of Biological Chemistry", Vol. 199, 1952, p. 881). This attempt did not lead to useful results ("Proceedings of the International Symposium on Enzyme Chemistry, Tokyo and Kyoto", 1957, p. 77). It was also already known to convert the thiol form of vitamin B ₁ in an alkaline medium with certain mercapto compounds to disulfides (German patent specification 1 042 590). However, this implementation cannot generally be carried out. Table 1 shows some of the starting materials used for this reaction and the literature references in which the results of these reactions are described.

Verfahren zur Herstellung von Disulfidverbindungen des Vitamin B₁ Process for the production of disulfide compounds of vitamin B ₁

Anmelder:Applicant:

Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka (Japan)Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka (Japan)

Vertreter:Representative:

Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies, Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. B. Redies und Dr. D. Türk, Patentanwälte, Opladen, Rennbaumstr. 27Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies, Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. B. Redies and Dr. D. Türk, patent attorneys, Opladen, Rennbaumstr. 27

Als Erfinder benannt: Masao Ohara,Named inventor: Masao Ohara,

Ibaraki Kiyotsugu, Yamamoto, Osaka; Yoshio Deguchi, Senriyama, Suita (Japan)Ibaraki Kiyotsugu, Yamamoto, Osaka; Yoshio Deguchi, Senriyama, Suita (Japan)

Beanspruchte Priorität: Japan vom 19. August 1960 (35 578)Claimed Priority: Japan August 19, 1960 (35 578)

Tabel

• Ausgangsprodukte• Starting products LiteraturstelleReference NH₂CH₂CH₂S₂O₃NaNH ₂ CH ₂ CH ₂ S ₂ O ₃ Na (2-Aminoäthyl-thiosulfat-Na)(2-aminoethyl thiosulfate Na) C₆H₅CONHCH₂CH₂S₂O₃NaC ₆ H ₅ CONHCH ₂ CH ₂ S ₂ O ₃ Na (2-Benzamidoäthyl-thiosulfat-Na)(2-benzamidoethyl thiosulfate Na) HOOC — CH₂ -S = OHOOC - CH ₂ -S = O II. »Journal of the Pharmaceutical Society of Japan«,"Journal of the Pharmaceutical Society of Japan", HOOC — CH₂ — SHOOC - CH ₂ - S Bd. 77, 1957, S. 15 bis 18Vol. 77, 1957, pp. 15 to 18 Carboxymethyl-carboxymethyl-thiosulfinatCarboxymethyl carboxymethyl thiosulfinate C₂H₅OOC — CH₂ -S = OC ₂ H ₅ OOC-CH ₂ -S = O C₂H₅OOC — CH₂ — SC ₂ H ₅ OOC - CH ₂ - S Äthoxycarbonylmethyl-äthoxycarbonylmethyl-Ethoxycarbonylmethyl-ethoxycarbonylmethyl- thiosulfmatthiosulfmat

Tabelle (Fortsetzung)Table (continued)

AusgangsprodukteStarting products »Journal of»Journal of LiteraturstelleReference ofof Japan«,Japan", ROOC-CH₂-S₂O₃NaROOC-CH ₂ -S ₂ O ₃ Na Bd. 77,Vol. 77, the Pharmaceutical Societythe Pharmaceutical Society -ρ rs ττ (-* ττ (~ι TT
■Κ- — ^2*^-5 3 ^12-^25 5 ^16-^33-ρ rs ττ (- * ττ (~ ι TT
■ Κ- - ^ 2 * ^ - 5 3 ^ 12- ^ 25 5 ^ 16- ^ 33 Bd. 78,Vol. 78, 1957, S. 15 bis 18 und1957, pp. 15 to 18 and (Alkoxy-carbonylmethyl-thiosulfat-Na)(Alkoxy-carbonylmethyl-thiosulfate-Na) »Journal of»Journal of 1958, S. 602 bis 6051958, pp. 602 to 605 ofof Japan«,Japan", ROCH₂CH — CH₂ — S₂O₃NaROCH ₂ CH - CH ₂ - S ₂ O ₃ Na Bd. 78,Vol. 78, the Pharmaceutical Societythe Pharmaceutical Society OHOH 1958, S. 602 bis 6051958, pp. 602 to 605 R ⁼⁼ — CH₃, — C₄HgR ⁼⁼ - CH ₃ , - C ₄ Hg (2-Hydroxy-3-alkoxypropyl-thiosuh°at-Na)(2-Hydroxy-3-alkoxypropyl-thiosuh ° at-Na) »Journal of»Journal of ofof Japan«,Japan", HOOC-CH-CH₂-SHHOOC-CH-CH ₂ -SH Bd. 74,Vol. 74, the Pharmaceutical Societythe Pharmaceutical Society I . ■I. ■ 1954, S. 1373 bis 13741954, pp. 1373 to 1374 NH₂ NH ₂ (Cystein)(Cysteine)

In den in der Tabelle 1 angegebenen Fällen wurde entweder kein Disulfid erhalten oder die Ausbeute war so gering, daß das Entstehen des Disulfide nur qualitativ festgestellt werden konnte, oder aus dem durch die Umsetzung erhaltenen Rohprodukt konnte kein definiertes Endprodukt isoliert werden. Die deutsche Patentschrift 1042 590 enthält nur ein Beispiel für eine substituierte Alkylverbindung, nämlich den Rest -CH₂CH₂OH. Bezüglich der therapeutischen Verwertbarkeit von Disulfiden der erwähnten Art ist bekannt, daß diese Verbindungen um so stärker in die Blutzellen aufgenommen werden, je länger die Kette des mit dem Molekül des VitaminB! verbundenen Alkylrestes ist und die Wasserlöslichkeit mit der Zunahme der Zahl der Kohlenstoffatome der Alkylgruppe sehr rasch abnimmt, so daß das Vitamin-Bj-octyl-disulfid mit einer Kette von 8 Kohlenstoffatomen praktisch unlöslich in Wasser ist. Weiterhin ist bekannt, daß dieses Produkt eine schwache hämolytische Wirkung infolge seiner oberflächenaktiven Wirkung hat (vgl. »The Annual Report of the Takeda Institute«, Bd. 12, 1952, »The Studies on Allithiamine and its Derivatives«, S. 49, Z. 7 bis 14).In the cases given in Table 1, either no disulfide was obtained or the yield was so low that the formation of the disulfide could only be determined qualitatively, or no defined end product could be isolated from the crude product obtained by the reaction. The German patent specification 1042 590 contains only one example of a substituted alkyl compound, namely the radical -CH ₂ CH ₂ OH. With regard to the therapeutic usability of disulfides of the type mentioned, it is known that these compounds are absorbed more strongly into the blood cells, the longer the chain of the vitamin B! connected alkyl radical and the water solubility decreases very rapidly with the increase in the number of carbon atoms of the alkyl group, so that the vitamin Bj-octyl disulfide with a chain of 8 carbon atoms is practically insoluble in water. It is also known that this product has a weak hemolytic effect as a result of its surface-active effect (cf. "The Annual Report of the Takeda Institute", Vol. 12, 1952, "The Studies on Allithiamine and its Derivatives", p. 49, z . 7 to 14).

Die Aufgabenstellung der Erfindung geht dahin, durch Umsetzung der Thiolform des Vitamin B₁ mit bestimmten Derivaten der 6,8-Dimercapto-octansäure Disulfide herzustellen, die die pharmakologischen Wirkungen des Vitamin B₁ und der Thioctsäure besitzen und als Arzneimittel verwendbar sind. Auf Grund des Standes der Technik ließ sich weder voraussehen, ob die Umsetzung der Thiolform des Vitamin B₁ mit der 6,8-Dimercapto-octansäure oder Derivaten dieser Säure in befriedigender Weise unter Bildung von Disulfiden verlaufen würde, noch wie die therapeutische Verwertbarkeit der erhaltenen Endprodukte sein würde. Tatsächlich erhielt der Erfinder bei dem Versuch, die Thiolform des Vitamin B₁ mit Derivaten der 6,8-Dimercapto-octansäure zu verbinden, zunächst Verbindungen der folgenden Formeln:The object of the invention is to produce disulfides by reacting the thiol form of vitamin B ₁ with certain derivatives of 6,8-dimercapto-octanoic acid, which have the pharmacological effects of vitamin B ₁ and thioctic acid and can be used as medicaments. Based on the state of the art, it could not be foreseen whether the reaction of the thiol form of vitamin B ₁ with 6,8-dimercapto-octanoic acid or derivatives of this acid would proceed in a satisfactory manner with the formation of disulfides, nor how the therapeutic utility of the obtained End products would be. In fact, when trying to combine the thiol form of vitamin B ₁ with derivatives of 6,8-dimercapto-octanoic acid, the inventor initially obtained compounds of the following formulas:

CH₂ — CH₂ — CH — (CH₂)₄ — COOCH₃ CH ₂ - CH ₂ - CH - (CH ₂ ) ₄ - COOCH ₃

I II I

SB₁ SB₁ SB ₁ SB ₁

S SB₁ S SB ₁

CH₂ — CH₂ — CH — (CHa)₄ — COOCH₃ CH ₂ - CH ₂ - CH - (CHa) ₄ - COOCH ₃

worin B₁ für den Rest der Thiolform des Vitamin B₁ steht.where B _{1 stands} for the remainder of the thiol form of vitamin B ₁ .

Bei der Prüfung dieser Produkte stellte sich heraus, daß die therapeutischen Eigenschaften dieser Produkte unbefriedigend sind.When testing these products it was found that the therapeutic properties of these products are unsatisfactory.

Im Verlauf weiterer Arbeiten gelang dann die Herstellung von therapeutisch brauchbaren Disulfidverbindungen des Vitamin B₁ der allgemeinen Formel IIn the course of further work, the preparation of therapeutically useful disulfide compounds of vitamin B _{1 of} the general formula I was successful

CHOCHO

NH₂ NH ₂

C=NC = N

R₃S-CH-CH₂-CH-S-S-C = C-N-CH₂-C C-CH₃ R ₃ S-CH-CH ₂ -CH-SSC = CN-CH ₂ -C C-CH ₃

Il Il IlIl Il Il

CH₂ CH₃ CH-NCH ₂ CH ₃ CH-N

worin einer der Reste R₁ und R₂ ein Wasserstoffatom und der andere den Restwherein one of the radicals R ₁ and R _{2 is} a hydrogen atom and the other is the radical

— (CH₂)₄ — COOH,- (CH ₂ ) ₄ - COOH,

(CH₂)₄ — COO-Alkyl(CH ₂ ) ₄ - COO-alkyl

— (CH₂)₄—COO — NH₂ - (CH ₂ ) ₄ -COO-NH ₂

R₃ den Acetyl- oder Benzoylrest und R₄ ein Wasser Stoffatom oder einen Acetylrest bedeutet, und von deren Salzen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIR _{3 is} the acetyl or benzoyl radical and R _{4 is} a water atom or an acetyl radical, and salts thereof. The process is characterized in that a compound of the general formula II

NH₂ NH ₂

CHO C = NCHO C = N

HS-C = C-N-CH₂-C C-CH₃ IIHS-C = CN-CH ₂ -C C-CH ₃ II

I I Il IlI I Il Il

CH₂CH₃ HC-NCH ₂ CH ₃ HC-N

CH₂ CH ₂

OR₄ OR ₄

in der R₄ die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIin which R _{4 has} the meaning given above, with a compound of the general formula III

R₂ R₁ R ₂ R ₁

R₃-S-CH-CH₂-CH-Y III in der Y einen der Reste
-S₂O₃M -SCN -S-SO₂-R -SHR ₃ -S-CH-CH ₂ -CH-Y III in which Y is one of the radicals
-S ₂ O ₃ M -SCN -S-SO ₂ -R -SH

R₂ R₁ OR ₂ R ₁ O

in Gegenwart eines Oxydationsmittels erfolgt, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit nichttoxischen Säuren in ihre Salze überführt.takes place in the presence of an oxidizing agent, and the compounds obtained optionally in an converted into their salts in a known manner with non-toxic acids.

Die Produkte gemäß der Erfindung lassen sich mit guten Ausbeuten erhalten und ohne Schwierigkeiten parenteral anwenden. Die pharmakologische Prüfung ergab, daß die mit den Produkten gemäß der Erfindung erhältlichen pharmakologischen Werte zum Teil wesentlich über den entsprechenden, mit dem Gemisch aus Vitamin B₁ und Thioctsäure erhältlichen Werten liegen. Die Bedeutung der nachfolgend verwendeten Abkürzungen ergibt sich aus Tabelle 2.The products according to the invention can be obtained with good yields and used parenterally without difficulty. The pharmacological test showed that the pharmacological values obtainable with the products according to the invention are in part significantly above the corresponding values obtainable with the mixture of vitamin B ₁ and thioctic acid. The meaning of the abbreviations used below is shown in Table 2.

Table 2

Abkürzungabbreviation Volle BezeichnungFull name Vitamin B₁ Vitamin B ₁ 2020th B₁ B ₁ ThioctsäureThioctic acid TATA Vitamin-Bi-propyldisulfld (deutscheVitamin-Bi-propyldisulfld (German TPDTPD Patentschrift 1 042 590)Patent specification 1 042 590) 6-Acetylthio-8-[-2-<-N-[-<-4-amino-2-6-acetylthio-8 - [- 2 - <- N - [- <- 4-amino-2- 2525th TATDTATD methylpyrimidyl-(5)->-methyl-]-methylpyrimidyl- (5) -> - methyl -] - f ormamido -) -l-<-2-oxyäthyl->-pro-formamido -) -l - <- 2-oxyethyl -> - pro- penyldithio-i-octansäuremethyl-penyldithio-i-octanoic acid methyl ester Hydrochlorid (Verfahrensester hydrochloride (process produkt)product) 3030th Gemisch aus Thioctsäure und VitMixture of thioctic acid and vit TA+ B₁ TA + B ₁ amin B₁ amine B ₁ Gemisch aus Thioctsäure und Vit-Mixture of thioctic acid and vit TA + TPDTA + TPD amin-Bi-propyldisulfidamine-bi-propyl disulfide 3535

R, — S — CH — CH₂ — CH — S — S —R, - S - CH - CH ₂ - CH - S - S -

Tabelle 3 zeigt den Gehalt an Vitamin B₁ in Blut, Leber und Nieren 3 Stunden nach oraler Verabreibedeutet, wobei M ein Alkalimetallatom und R ein chung von TATD bzw. von einem Gemisch aus Alkyl- oder Arylrest ist und R₁, R₂ und R₃ die oben 40 TA und B₁. Dabei wurden die Produkte oral in Form angegebene Bedeutung haben, umsetzt, wobei, wenn von wäßrigen Lösungen vermittels eines Katheters Y eine Mercaptogruppe bedeutet, die Umsetzung verabreicht.Table 3 shows the content of vitamin B ₁ in the blood, liver and kidneys 3 hours after oral administration, where M is an alkali metal atom and R is a concentration of TATD or a mixture of alkyl or aryl radicals and R ₁ , R ₂ and R ₃ the above 40 TA and B ₁ . The products were reacted orally as defined in the form, the reaction being administered if, by means of a catheter, Y denotes a mercapto group in aqueous solutions.

Tabel

Kontrollecontrol totaltotal TA (0,61 mg/kg) +TA (0.61 mg / kg) + total*total* B₁-HCl (1,0 mg/kg)B ₁ -HCl (1.0 mg / kg) Ver
teilungs-
rateVer
dividing
rate TATD · HClTATD · HCl freifree totaltotal (1,7 mg/kg)(1.7 mg / kg) Ver
teilungs-
rateVer
dividing
rate freifree 7,57.5 freifree 27,627.6 Zuwachs
rategrowth
rate 7,27.2 43,243.2 Zuwachs
rategrowth
rate Blut ft/»/,,)Blood ft / »/ ,,) 2,22.2 9,039.03 7,07.0 10,810.8 368368 8,58.5 0,790.79 13,413.4 576576 15,715.7 Leber (y°/o)Liver (y ° / o) 0,400.40 4,454.45 0,650.65 5,015.01 119119 0,60.6 0,740.74 6,576.57 149149 2,22.2 Nieren (_r%)Kidneys ( _r %) 0,330.33 0,600.60 113113 147147

* Zuwachs- und Verteilungsraten des Gesamt-Vitamin Bi.* Growth and distribution rates of the total vitamin Bi.

Tabelle 4 zeigt den Gehalt an Thioctsäure 1 Stunde nach oraler Verabreichung.Table 4 shows the content of thioctic acid 1 hour after oral administration.

Tabel

Blut (my/ccm) Leber (my/g) Nieren (my/g)Blood (my / ccm) liver (my / g) kidneys (my / g)

Kontrolle (wie Tabelle 3) (wie Tabelle 3)Control (as in Table 3) (as in Table 3)

8,0 30,4 32,08.0 30.4 32.0

TA+ B₁ TA + B ₁

16,8 176 704 TATD16.8 176 704 TATD

36,8
244
80036.8
244
800

Tabelle 5 zeigt die TA-Konzentrationen in my/g, die sich 1 Stunde nach subcutaner Injektion von Vitamin B₁ bzw. TA bzw. einem Gemisch aus B₁ und TA und TATD in Lebern von Albinoratten ergeben.Table 5 shows the TA concentrations in my / g which result 1 hour after subcutaneous injection of vitamin B ₁ or TA or a mixture of B ₁ and TA and TATD in the livers of albino rats.

Table 5

Kontrollecontrol

B₁ · HCl
(4,9mg/kg)B ₁ · HCl
(4.9mg / kg)

TA
(3,0mg/kg)TA
(3.0mg / kg)

TA (3,0mg/kg),
+ B₁ · HCl
(4,9mg/kg)TA (3.0mg / kg),
+ B ₁ · HCl
(4.9mg / kg)

TATD · HCl
(8,5mg/kg)TATD · HCl
(8.5mg / kg)

1
21
2

Durchschnittaverage

31,0
24,531.0
24.5

27,827.8

32,0
18,032.0
18.0

25,025.0

60,0
36,560.0
36.5

48,348.3

112,0
118,0112.0
118.0

115,0115.0

2io;o2io; o

154,0
182,0154.0
182.0

Tabelle 6 zeigt die Vitamin-Bj-Spiegel im Kaninchenblut zu verschiedenen Zeiten nach intravenöser Injektion von B₁ (5 mg/kg) bzw. TATD (8,6 mg/kg).Table 6 shows the vitamin Bj levels in rabbit _{blood at different times after intravenous injection of B 1} (5 mg / kg) and TATD (8.6 mg / kg).

Table 6

Injizierte VerbindungInjected connection

Kaninchen (kg)Rabbit (kg)

Vitamin-Bi-Spiegel m BIuVitamin Bi level m BIu t(7o)*t (7o) * 30m**30m ** lh***lh *** 2 h***2 h *** 6h***6h *** Vorbefore 206206 83,983.9 38,338.3 23,123.1 Verabreichungadministration 10 m**10 m ** Zeit nach VerabreichungTime after administration 186186 71,571.5 27,827.8 20,520.5 20,320.3 386386 240240 98,998.9 54,054.0 17,017.0 15,615.6 383383 22602260 19601960 16801680 10501050 9,79.7 593593 21002100 18771877 17051705 990990 14,814.8 23702370 23,423.4 22002200

24 h***24 hours***

B₁ · HCl 2,75B ₁ • HCl 2.75

3,0
3,13.0
3.1

TATD-HCl 2,45TATD-HCl 2.45

3,23.2

* Als Vitamin-Bj.-Hydrochlorid.* As vitamin Bj. Hydrochloride.

** m = Minute.** m = minute.

*** h = Stunde.*** h = hour.

Klinische Erfahrungen haben ergeben, daß die sonst übliche Minimumdosis an Thioctsäure für Krankheiten der Leber (etwa 20 mg/Tag) bei Verwendung von Präparaten gemäß der Erfindung bis auf etwa die Hälfte herabgesetzt werden kann.Clinical experience has shown that the otherwise usual minimum dose of thioctic acid for diseases the liver (about 20 mg / day) when using preparations according to the invention up to about half can be reduced.

Die LD_S0-Werte ergeben sich aus Tabelle 7.The LD _S0 values are shown in Table 7.

B₁ B ₁ TATA Tabelle 7Table 7 TATDTATD TA + B₁ TA + B ₁ TA + TPDTA + TPD LD₆₀ (mg/kg) MausLD ₆₀ (mg / kg) mouse 110
3000110
3000 454
160 bis 275454
160 to 275 TPDTPD 339
2590339
2590 190
655190
655 392
720392
720 Intravenös Intravenously 352
1580352
1580 Oral Orally

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann eine 8- bzw. 6-Acylthiooctansäure, die in der 6- bzw. 8-Stellung einen Alkalithiosulforest besitzt, dadurch erhalten werden, daß eine 6- bzw. 8-Halogenoctansäure, vorzugsweise eine 6- bzw. 8-Jodoctansäure, in wäßrigem Medium unter Erhitzen mit einem Alkalithiosulfat umgesetzt wird; eine Octansäure, die in der 6- bzw. 8-Stellung einen organischen Sulfonylthiorest aufweist, kann durch Umsetzung einer 6- bzw. 8-Halogenoctansäure mit einem Alkalisalz einer organischen Thiosulfonsäure erhalten werden. In Tabelle 8 sind weitere Angaben bezüglich der nicht beanspruchten Herstellung von in den Beispielen benötigten Ausgangsverbindungen gemacht. Für die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III, die ohne Isolierung der Verbindung verarbeitet werden können, wird ein Schutz nicht begehrt.The starting materials of the general formula III can be prepared by processes known per se will. For example, an 8- or 6-acylthiooctanoic acid, which is an alkali thiosulfur residue in the 6- or 8-position possesses, are obtained in that a 6- or 8-halogenoctanoic acid, preferably one 6- or 8-iodoctanoic acid, is reacted in an aqueous medium with heating with an alkali thiosulfate; an octanoic acid which has an organic sulfonylthio radical in the 6- or 8-position can by Reaction of a 6- or 8-halogenoctanoic acid with an alkali salt of an organic thiosulfonic acid can be obtained. In Table 8 there are further details regarding the unclaimed production of made starting compounds required in the examples. For the process of making the Starting compounds of the general formula III, which are processed without isolating the compound protection is not sought.

In einer Lösung von Vitamin B₁ oder seinem O-Acetylderivat befindet sich die Ammoniumform im Gleichgewicht mit der Thiolf orm, und das Gleichgewicht kann in Abhängigkeit vom pH-Wert verändert werden; die Thiolf orm nimmt in alkalischerIn a solution of vitamin B ₁ or its O-acetyl derivative, the ammonium form is in equilibrium with the thiol form, and the equilibrium can be changed depending on the pH value; the thiol form takes in more alkaline

Lösung und die Ammoniumform in saurer LösungSolution and the ammonium form in acidic solution

zu. Bevorzugt wird die Reaktion in neutraler oderto. The reaction is preferred in neutral or

alkalischer Lösung durchgeführt.alkaline solution.

Als Lösungsmittel können Wasser, wäßrige organische Lösungsmittel, niedere Fettalkohole, niedere Fettaikoholäther usw. je nach der Löslichkeit der Reaktionsteilnehmer verwendet werden. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt werden.. Im allgemeinen ist sie innerhalb eines kurzen Zeitraumes abgeschlossen.As a solvent, water, aqueous organic solvents, lower fatty alcohols, lower Fatty alcohol ethers, etc. may be used depending on the solubility of the reactants. The reaction can be carried out at room temperature or with heating. In general, it is within completed in a short period of time.

Als Oxydationsmittel bei Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin Y eine Mercaptogruppe ist, wird z. B. Jod verwendet.
Da die erhaltene Disulfidverbindung der allgemeinen Formel I im allgemeinen in Wasser kaum löslich ist, wird sie bevorzugt durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, Äthylacetat, Benzol, aus dem Reaktionsgemisch isoliert;As an oxidizing agent when reacting a compound of the general formula III, wherein Y is a mercapto group, z. B. iodine is used.
Since the disulfide compound of the general formula I obtained is generally sparingly soluble in water, it is preferably isolated from the reaction mixture by extraction with an organic solvent, such as ether, ethyl acetate, benzene;

Die auf diese Weise in Form der freien Base erhaltenen Disulfidverbindungen können in an sich bekannter Weise in die Salze mit nichttoxischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren können z. B. Halogenwasserstoffsäuren und aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren verwendet werden.The disulfide compounds obtained in this way in the form of the free base can be used in a manner known per se Way to be converted into the salts with non-toxic acids. The acids can be, for. B. hydrohalic acids and aliphatic or aromatic sulfonic acids can be used.

Table 8 Example no.

AusgangsverbindungOutput compound

Eigenschaften und HerstellungProperties and manufacture

la) und 2a)la) and 2a)

a) und 4 a)a) and 4 a)

a) und 6 a)a) and 6 a)

9a)
a)9a)
a)

Ha)Ha)

12
1312th
13th

a)a)

-Brom-8-acetylthiooctansäuremethylester -Bromo-8-acetylthiooctanoic acid methyl ester

o-Chlor-S-acetylthiooctansäuremethylester methyl o-chloro-S-acetylthiooctanoate

o-Acetylthio-S-chloroctansäuremethylester o-Acetylthio-S-chloroctanoic acid methyl ester

S-Acetylthio-o-thiocyanooctansäuremethylester S-acetylthio-o-thiocyanooctanoic acid methyl ester

S-Acetylthio-ö-mercaptooctansäuremethylester S-acetylthio-ö-mercaptooctanoic acid methyl ester

6,6'-Dithiobis-(8-acetylthio-octansäuremethylester) 6,6'-dithiobis (8-acetylthio-octanoic acid methyl ester)

8,8'-Dithiobis-(6-acetylthio-octansäuremethylester 8,8'-dithiobis (6-acetylthio-octanoic acid methyl ester

S-Benzoylthio-o-bromoctansäuremethylester S-Benzoylthio-o-bromooctanoic acid methyl ester

S-Jod-6-acetylthio-octansäuremethylester S-iodo-6-acetylthio-octanoic acid methyl ester

8-Jod-6-benzoylthiooctansäuremethylester 8-iodo-6-benzoylthiooctanoic acid methyl ester

1515th

o-Chlor-S-acetylthiooctansäureamid o-chloro-S-acetylthiooctanoic acid amide

o-Jod-S-acetylthio-octansäure o-iodo-S-acetylthio-octanoic acid

Ölige Substanz, Sp._M = 115 bis 122° C; erhältlich durch Umsetzung von ö-Hydroxy-S-mercaptooctansäuremethylester (USA.-Patentschrift 2 788 355) mit Phosphorsäuretribromid und Acetyherung des so erhaltenen ö-Brom-S-mercaptooctansäuremethylesters Oily substance, Sp. _M = 115 to 122 ° C; obtainable by reacting methyl δ-hydroxy-S-mercaptooctanoate (US Pat. No. 2,788,355) with phosphoric tribromide and acetylation of the methyl δ-bromo-S-mercaptooctanoate obtained in this way

Öhge Substanz, Sp._0>1 = 115 bis 13O⁰C; hergestellt durch Umsetzung des 6,8-Dichloroctansäuremethylesters (J. A. C. S., Bd. 79, S. 6483) mit KaliumthioacetatÖhge substance, Sp _{0> 1} = 115 to 13O ⁰ C. produced by reacting the 6,8-dichloroctanoic acid methyl ester (JACS, vol. 79, p. 6483) with potassium thioacetate

Ölige Substanz, Sp._0>1 = 133 bis 135⁰C; hergestellt durch Umsetzungdes8-Hydroxy-6-mercaptooctansäuremethylesters(USA.- Patentschrift 2 772 300) mit Phosphorsäuretrichlorid und Acetyherung des so erhaltenen S-Chlor-o-mercaptooctansäuremethylesters mit EssigsäureanhydridOily substance, Sp. _{0> 1} = 133 to 135 ⁰ C; produced by reacting the methyl 8-hydroxy-6-mercaptooctanoate (U.S. Pat. No. 2,772,300) with phosphoric trichloride and acetylation of the methyl S-chloro-o-mercaptooctanoate thus obtained with acetic anhydride

Öhge Substanz, Sp._0j3 = 178 bis 181°C; hergestellt durch Umsetzung von ö-Brom-S-acetylthio-octansäuremethylester mit KaliumthiocyanatÖhge substance, Sp. _0j3 = 178 to 181 ° C; produced by reacting δ-bromo-S-acetylthio-octanoic acid methyl ester with potassium thiocyanate

Öhge Substanz, Sp._o,o₇ = 127 bis 135°C; hergestellt durch Umsetzung von 6,8-Dihydrothio-octansäuremethylester (J.A. C. S., Bd. 78, S. 1763 bis 1766) mit EssigsäureanhydridÖhge substance, Sp. _O , o ₇ = 127 to 135 ° C; produced by reacting 6,8-dihydrothio-octanoic acid methyl ester (JACS, vol. 78, pp. 1763 to 1766) with acetic anhydride

Öhge Substanz, die nicht destilliert werden kann; IR.: 1120 cm"¹, 1700, 1140 cm-¹; hergestellt durch Oxydation des 8-Acetylthio-6-mercaptooctansäuremethylesters des Beispiels 8 mit LuftÖhge substance that cannot be distilled; IR .: 1120 cm " ¹ , 1700, 1140 cm ^-1 ; produced by oxidation of the 8-acetylthio-6-mercaptooctanoic acid methyl ester of Example 8 with air

Ölige Substanz, die nicht durch Destillation gereinigt werden kann; IR.: 1120 cm-¹; hergestellt durch Umsetzung des 6-Brom-8-acetylthio-octansäuremethylesters des Beispiels 1 mit Natriumthiosulfat und Oxydation des so erhaltenen Natriumsalzes des 3-Acetylthio-7-methoxycarbonyl-heptan-l-thiosuh^Qats mit JodOily substance that cannot be purified by distillation; IR: 1120 cm ^-1 ; prepared by reaction of the 6-bromo-8-acetylthio-octansäuremethylesters of Example 1 with sodium thiosulfate and oxidation of the so obtained sodium salt of 3-acetylthio-7-methoxycarbonyl-heptan-l-thiosuh ^Q ats with iodine

Öhge Substanz, Sp._0>15 = 186 bis 188⁰C; hergestellt durch Umsetzung von o-Brom-S-mercaptooctansäuremethylester des Beispiels 1 mit BenzoylchloridÖhge substance Sp _{0> 15} = 186 to 188 ⁰ C. produced by reacting methyl o-bromo-S-mercaptooctanoate from Example 1 with benzoyl chloride

Öhge Substanz; hergestellt durch Umsetzung des 6-Acetylthio-8-chloroctansäuremethylesters des Beispiels 5 mit NatriumiodidÖhge substance; produced by reacting 6-acetylthio-8-chloroctanoic acid methyl ester of Example 5 with sodium iodide

Öhge Substanz; hergestellt durch Umsetzung des 8-Hydroxy-6-mercaptooctansäuremethylesters (J. A. C. S., Bd. 79, S. 6483) mit Phosphorsäuretrichlorid, des erhaltenen S-Chlor-ö-mercaptooctansäuremethylesters mit Benzoesäureanhydrid und des so erhaltenen S-Cblor-o-benzoylthio-octansäuremethylesters mit NatriumiodidÖhge substance; produced by reacting the 8-hydroxy-6-mercaptooctanoic acid methyl ester (J. A. C. S., Vol. 79, p. 6483) with phosphoric acid trichloride, of the methyl S-chloro-ö-mercaptooctanoate obtained with benzoic anhydride and the methyl S-Cbloro-o-benzoylthio-octanoate obtained in this way Sodium iodide

Wachsartige Flocken, F. = 64 bis 68° C; hergestellt durch Umsetzung der 6,8-Dichloroctansäure (J. A. C. S., Bd. 79, S. 6483) mit Thionylchlorid, Behandlung des so erhaltenen Säurechlorids mit Ammoniak und Umsetzung des erhaltenen Amids mit ThioessigsäureWaxy flakes, m.p. 64 to 68 ° C; made by implementation of 6,8-dichloroctanoic acid (J.A.C.S., Vol. 79, p. 6483) with thionyl chloride, treatment of the acid chloride thus obtained with ammonia and reaction of the amide obtained with thioacetic acid

Ölige Substanz; hergestellt durch Behandlung von 6,8-Dichloroctansäure (vgl. Beispiel 14) mit Thioessigsäure und Umsetzung der erhaltenen o-Chlor-S-acetylthio-octansäure mit NatriumiodidOily substance; produced by treating 6,8-dichloroctanoic acid (cf. Example 14) with thioacetic acid and reaction of the o-chloro-S-acetylthio-octanoic acid obtained with sodium iodide

Die folgenden Teile b) der Beispiele 1 bis 6, 9 bis und 14 und die Beispiele 7, 8, 12, 13 und 15 erläutern die Erfindung.The following parts b) of Examples 1 to 6, 9 to 14 and 14 and Examples 7, 8, 12, 13 and 15 illustrate The invention.

example 1

a) 15,0 g o-Brom-S-acetylthio-octansäuremethylester werden in 100 ecm Äthanol gelöst. Hierzu wird einea) 15.0 g of methyl o-bromo-S-acetylthio-octanoate are dissolved in 100 ecm of ethanol. To do this, a

609 508/229609 508/229

11 1211 12

Lösung von 15,0 g Natriumthiosulfat (5 H₂O) in Beispiel 1 beschrieben weiterverarbeitet, wobei einSolution of 15.0 g of sodium thiosulfate (5 H ₂ O) described in Example 1 processed further, with a

35 ecm Wasser zugegeben und die^Mischung 6. Stun- Produkt mit dem Schmelzpunkt von 142 bis 145° C35 ecm of water are added and the mixture is 6 hours and has a melting point of 142 to 145 ° C

den unter Rückfluß gekocht. Das Äthanol wird unter erhalten wird. Durch Zumischen des gemäß Beispiel 1the boiled under reflux. The ethanol is obtained under. By mixing in the according to Example 1

vermindertem Druck abgezogen, und der zurück- erhaltenen Produktes zeigt sich kerne ErniedrigungStripped off under reduced pressure, and the product obtained back shows no reduction

bleibende, unlösliche Teil wird aus dem Reaktions- 5 des Schmelzpunktes der erhaltenen Verbindung.the remaining, insoluble part becomes from the reaction 5 to the melting point of the compound obtained.

gemisch durch Extraktion mit Äther entfernt, um somixture removed by extraction with ether, so

eine wäßrige Lösung des als Ausgangssubstanz Beispiel 3an aqueous solution of Example 3 as the starting substance

dienenden Natriumsalzes der l-Acetylthio-7-methoxy-serving sodium salt of l-acetylthio-7-methoxy-

carbonylheptan-3-thiosulfonsäure zu erhalten." a) Eine Lösung von 15,0 g o-Chlor-S-acetylthio-to obtain carbonylheptane-3-thiosulfonic acid. "a) A solution of 15.0 g of o-chloro-S-acetylthio-

b) Diese wäßrige Lösung wird bei Raumtemperatur io octansäuremethylester in 120 ecm Äthanol wird zub) This aqueous solution is io octanoic acid methyl ester in 120 ecm of ethanol at room temperature

zu einer Lösung von 8,5 g Vitamin-Bj-Hydrochlorid einer Lösung von 18,0 g Natriumthiosulfat (5 H₂O)to a solution of 8.5 g of vitamin Bj hydrochloride to a solution of 18.0 g of sodium thiosulphate (5 H ₂ O)

in 50 ecm Wasser gegeben, wobei der pH-Wert in 50 ecm Wasser zugegeben, und das Reaktions-given in 50 ecm of water, the pH value added in 50 ecm of water, and the reaction

durch Zugabe von Natronlauge auf etwa 11 gehalten gemisch wird 20 Stunden unter Rückfluß zum Siedenby adding sodium hydroxide solution, the mixture is kept at about 11 for 20 hours under reflux to boiling

wird. Es bildet sich sofort ein Öl. Das Öl wird mit erhitzt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druckwill. An oil forms immediately. The oil is heated with. The ethanol is under reduced pressure

Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt wird mit 15 abgezogen und der entstandene Niederschlag durchEthyl acetate extracted, and the extract is drawn off with 15 and the resulting precipitate through

verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die abgetrennte Extraktion mit Äther entfernt. Auf diese Weise wirdshaken with dilute hydrochloric acid. The separated extraction with ether removed. That way will

wäßrige Lösung wird durch Zugabe von Kalium- eine wäßrige Lösung des Natriumsalzes der 1-Acetyl-aqueous solution is an aqueous solution of the sodium salt of 1-acetyl by adding potassium

carbonat neutralisiert, und der erhaltene Niederschlag thio - 7 - methoxycarbonylheptan - 3 - thiosulfonsäurecarbonate neutralized, and the resulting precipitate thio - 7 - methoxycarbonylheptane - 3 - thiosulfonic acid

wird wiederum mit Äthylacetat extrahiert. erhalten.is extracted again with ethyl acetate. obtain.

Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und 20 b) Die so erhaltene Lösung wird bei Raumtempe-The extract is washed with water and 20 b) The solution obtained in this way is heated at room temperature

getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgezogen. ratur zu einer Lösung von 6,4 g Vitamin-Bi-Hydro-dried and the solvent is removed. to a solution of 6.4 g of vitamin bi-hydro

Der Rückstand wird in absolutem Äthanol gelöst, chlorid in 30 ecm Wasser gegeben, wobei der pH-WertThe residue is dissolved in absolute ethanol, chloride is added to 30 ecm of water, the pH being adjusted

und in die Lösung wird trockenes Chlorwasserstoff- durch Zugabe von wäßriger Natronlauge auf etwaand dry hydrogen chloride is added to the solution by adding aqueous sodium hydroxide solution to about

gas eingeleitet. Nach Zugabe von Äther wird die 11 gehalten wird. Sofort schlägt sich ein Öl nieder,gas introduced. After adding ether the 11 is kept. Immediately an oil precipitates,

Lösung stehengelassen, wobei 8-Acetylthio-6-[-2-(-N- 25 das mit Äthylacetat extrahiert wird. Der ExtraktThe solution is left to stand, with 8-acetylthio-6 - [- 2 - (- N- 25 which is extracted with ethyl acetate. The extract

[-<-4-amino-2-methylpyrimidyl-(5)->-methyl-]-form- wird wie im Beispiel 1 beschrieben behandelt, wobei[- <- 4-amino-2-methylpyrimidyl- (5) -> - methyl -] - form- is treated as described in Example 1, whereby

amido-)-l-^^-oxyäthyl^-propenyldithio-J-octansäure- ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 144 bisamido -) - l - ^^ - oxyäthyl ^ -propenyldithio-J-octanoic acid- a product with a melting point of 144 to

methylester - Hydrochlorid auskristallisiert. Die 147⁰C erhalten wird. Durch Beimischung der gemäßmethyl ester hydrochloride crystallized out. The 147 ⁰ C is obtained. By adding the according to

Kristalle werden aus einer Mischung von absolutem Beispiel 1 erhaltenen Verbindung wird keine Erniedri-Crystals are obtained from a mixture of absolute example 1 compound is no reduction

Äthanol und Äther umkristallisiert. Es werden färb- 30 gung des Schmelzpunktes der erhaltenen VerbindungEthanol and ether recrystallized. The melting point of the compound obtained is colored

lose Nadeln vom F. 146 bis 149⁰C erhalten. Die Ver- erzeugt,loose needles from the F. 146 to 149 ⁰ C received. The Ver generates

bindung reagiert negativ in der Thiochrom-Reaktion. . .bond reacts negatively in the thiochrome reaction. . .

Die Reaktion wird jedoch nach Zugabe von Cystein Beispiel 4However, the reaction continues after adding cysteine to Example 4

positiv. _ a) 15,0 g o-Chlor-S-acetylthio-octansäuremethylesterpositive. _ a) 15.0 g of methyl o-chloro-S-acetylthio-octanoate

UV.: Imax 234 ηιμ. (in Äthanol). 35 werden zu einer Lösung von 42,1 g Natriumiodid inUV .: Imax 234 ηιμ. (in ethanol). 35 become a solution of 42.1 g of sodium iodide in

IR.:. 3280, 1735, 1690, 1650 cm-¹. 450 ecm Aceton gegeben. Das Reaktionsgemisch wirdIR.:. 3280, 1735, 1690, 1650 cm- ¹ . 450 ecm acetone given. The reaction mixture is

Anaivcp· r ττ η >J <? · TTPi etwa 50 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. DasAnaivcp r ττ η> J <? · TTPi heated to boiling under reflux for about 50 hours. That

Analyse. ^₂₃U₃₆U₅JN₄O₃ ±1^1 · j i_ jj-t- t-^i.Analysis. ^ ₂₃ U ₃₆ U ₅ JN ₄ O ₃ ± 1 ^ 1 · j i_ jj-t- t- ^ i.

AcetonwirdabgezogenunddieLosungnachZugabevonAcetone is drawn off and the solution after addition of

Berechnet: Wasser mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit einerCalculated: water extracted with benzene. The extract comes with a

C 47,53, H 6,42, N 9,64, S 16,55, Cl 6,10; _{40 w}äßrigen Lösung von Natriumbisuffit gewaschen undC 47.53, H 6.42, N 9.64, S 16.55, Cl 6.10; ₄₀ aqueous solution of sodium bisuffite washed and

gefunden: getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels werdenfound: dried. Be by removing the solvent

C 47,52, H 6,69, N 9,51, S 16,21, Cl 6,35. 15,8 g o-Jod-S-acetylthio-octansäure-methylester erhal-C 47.52, H 6.69, N 9.51, S 16.21, Cl 6.35. 15.8 g of methyl o-iodo-S-acetylthio-octanoate obtained

_R . -19 ^ten· Nach Lösen dieser Verbindung in 120 ecm Äthanol _R. -19 ^th · After dissolving this compound in 120 cc of ethanol

Beispiel I ^ wird eme Lösung von 15,3 g Natriumthiosulfat (5 H₂O)Example I ^ is a solution of 15.3 g of sodium thiosulfate (5 H ₂ O)

a) 7,6 g KaHumhydroxyd werden in 160 ecm Ätha- 45 in 45 ecm Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch nol gelöst. Die Hälfte dieser Lösung wird mit Schwefel- 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das wasserstoff gesättigt, und zu der erhaltenen Lösung Äthanol wird unter vermindertem Druck abgezogen wird die zurückgehaltene Hälfte der alkoholischen und der entstandene Niederschlag durch Extraktion Kaliumhydroxydlösung zugegeben. Zu dieser Lösung mit Äther entfernt. Es wird so eine wäßrige Lösung wird unter Kühlen und tropfenweise eine Lösung 50 des Natriumsalzes der l-Acetylthio-7-methoxycarbovon 10,8 g p-Toluolsulfochlorid in 180 ecm Äthanol nylheptan-3-thiosulfonsäure erhalten.a) 7.6 g KaHumhydroxyd are added in 160 ecm Ätha- 45 in 45 ecm water and the reaction mixture nol solved. Half of this solution is heated to boiling with sulfur under reflux for 6 hours. That Saturated hydrogen, and the solution obtained, ethanol is stripped off under reduced pressure is the retained half of the alcoholic and the resulting precipitate by extraction Potassium hydroxide solution added. To this solution removed with ether. It becomes an aqueous solution a solution 50 of the sodium salt of 1-acetylthio-7-methoxycarbovon is added dropwise with cooling 10.8 g of p-toluenesulfonyl chloride in 180 ecm of ethanol obtained nylheptane-3-thiosulfonic acid.

zugegeben. Sodann werden 10,0 g 6-Brom-8-acetyl- b) Die so erhaltene Lösung wird bei Raumtempethiooctansäuremethylester zugegeben. Das Reaktions- ratur zu einer Lösung von 9,3 g Vitamin-Bi-Hydrogemisch wird IV₂ Stunden unter Erwärmen gerührt. chlorid in 50 ecm Wasser gegeben, wobei der pH-Wert Nach Abkühlen der Lösung wird der erhaltene 55 des Reaktionsgemisches durch Zugabe von Natron-Niederschlag abfiltriert und das Äthanol abgezogen. lauge auf etwa 11 gehalten wird. Es schlägt sich Der Rückstand wird mit Äther extrahiert, der Extrakt sofort ein Öl nieder, das mit Äthylacetat extrahiert mit Wasser gewaschen und der Äther abgezogen. wird. Der Extrakt wird wie im Beispiel 1 beschrieben Das erhaltene l-AcetyltMo-7-methoxycarbonylheptan- weiterverarbeitet, wobei ein Produkt mit einem 3-p-toluolthiosulfat wird in 100 ecm Äthanol gelöst. 60 Schmelzpunkt von 145 bis 148 ⁰C erhalten wird.admitted. 10.0 g of 6-bromo-8-acetyl-b) The solution thus obtained is then added at room temperature. The reaction temperature to a solution of 9.3 g of vitamin-Bi-hydro mixture is _{stirred IV for 2} hours while warming. chloride is added to 50 ecm of water, the pH value. After the solution has cooled, the reaction mixture obtained is filtered off by adding sodium hydroxide precipitate and the ethanol is stripped off. lye is kept at about 11. The residue is extracted with ether, the extract immediately precipitates an oil, which is extracted with ethyl acetate, washed with water and the ether is stripped off. will. The extract is processed as described in Example 1. The l-acetyltMo-7-methoxycarbonylheptane obtained is further processed, a product containing a 3-p-toluene thiosulfate being dissolved in 100 ecm of ethanol. 60 melting point of 145 to 148 ⁰ C is obtained.

b) Zu der so erhaltenen Lösung wird eine Lösung Die Beimischung des gemäß Beispiel 1 erhaltenen von 5 g Vitamin-B_rHydrochlorid in 50 ecm Wasser Produktes zu dem so erhaltenen Produkt ergibt bei Raumtemperatur zugegeben, wobei das Reak- keine Schmelzpunkterniedrigung.b) A solution is added to the solution thus obtained. The admixture of the _{product obtained in Example 1 from 5 g of vitamin B r} hydrochloride in 50 ecm of water to the product thus obtained results at room temperature, with the reaction not lowering the melting point.

tionsgemisch durch Zugabe von Natronlauge alkalisch gehalten wird. Die Lösung wird 2 Stunden 65 Beispiel5
stehengelassen. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abgezogen, und das erhaltene Öl wird a) Eine Lösung von 15,0 g Natriumthiosulfat mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird wie im (5 H₂O) in 35 ecm Wasser wird zu einer Lösungtion mixture is kept alkaline by adding sodium hydroxide solution. The solution is 2 hours 65 Example5
ditched. The ethanol is stripped off under reduced pressure and the oil obtained is extracted a) A solution of 15.0 g of sodium thiosulphate with ethyl acetate. The extract is as in (5 H ₂ O) in 35 ecm of water becomes a solution

13 1413 14

von 15,0 g ö-Acetylthio-S-chloroctansäuremethylester Analyse: C₂₃H₃₆O₅S₃N₄ of 15.0 g of methyl δ-acetylthio-S-chloroctanoate Analysis: C ₂₃ H ₃₆ O ₅ S ₃ N ₄

in 100 ecm Äthanol gegeben, und die Mischung wird Berechnet-in 100 ecm of ethanol, and the mixture is calculated-

9 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das _n ^_n _ΠΛ' _υ , „ _χτ _Λ _{Λ οο} „ _{Λ η} ,,.
Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 1 beschriebenHeated to boiling under reflux for 9 hours. The _n ^ _n _ΠΛ ' _υ , " _χτ _Λ _{Λ οο} " _{Λ η} ,,.
The reaction mixture is described as in Example 1

weiterbehandelt, wobei eine wäßrige Lösung des 5 S^e™™^: „„„
Natriumsalzes der S-Acetylthio^-methoxycarbenyl- ^{C 5Ü}'⁷¹' ^{H 6}'⁷⁶' ^{N 10}'²⁶> ^{b 17}'²²·
heptan-1-thiosulfonsäure erhalte'n wird. Ein anderer Teil des obenerwähnten Rohproduktes b) Die so erhaltene Lösung wird bei Raumtempe- wird in Äthanol gelöst. Nachdem trockenes Chlorratur zu einer Lösung von 8,5 g Vitamin-Bj-Hydro- wasserstoffgas in die Lösung eingeleitet worden ist, chlorid in 50 ecm Wasser gegeben, wobei der pH-Wert io wird Äther zugegeben, und die Lösung wird stehendes Reaktionsgemisches durch Zugabe von Natron- gelassen, so daß das Hydrochlorid auskristallisiert, lauge bei etwa 11 gehalten wird. Sofort wird ein Öl Dieses wird aus einem Gemisch aus absolutem niedergeschlagen, das mit Äthylacetat extrahiert wird. Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei ein Pro-Der Extrakt wird wie im Beispiel 1 beschrieben weiter- dukt mit einem Schmelzpunkt von 134,5 bis 135,O⁰C verarbeitet, wobei 6-Acetylthio-8-[-2-(-N-[-<-4-amino- 15 erhalten wird. Sowohl die freie Base als auch das 2-methylpyrimidyl-(5)->-methyl-]-formamido-)-l-<-2-oxy- erhaltene Salz reagieren negativ in der Thiochromäthyl- >-propenyldithio-]-octansäurernethylester Hydro- Reaktion, die nach Zugabe von Cystein jedoch chlorid erhalten wird. Es wird aus einer Mischung von positiv wird.treated further, with an aqueous solution of the 5 S ^e ™haben ^: """
Sodium salt of S-acetylthio ^ -methoxycarbenyl- ^{C 5Ü} ' ⁷¹ ' ^{H 6} ' ⁷⁶ ' ^{N 10} ^'26 > ^{b 17} ' ²²
heptane-1-thiosulfonic acid is obtained. Another part of the above-mentioned crude product b) The solution thus obtained is dissolved in ethanol at room temperature. After dry chlorine has been introduced into a solution of 8.5 g of vitamin B-hydrogen gas in the solution, chloride is added to 50 ecm of water, the pH value being added to ether, and the solution becomes a standing reaction mixture by adding of sodium hydroxide so that the hydrochloride crystallizes out, caustic is kept at about 11. Immediately an oil is precipitated. This is precipitated from a mixture of absolute, which is extracted with ethyl acetate. Ethanol and ether, recrystallized to obtain a pro-Der will extract as described in Example 1 further domestic product having a melting point 134.5 to 135, processed O ⁰ C to give 6-acetylthio-8 - [- 2 - (- N- [- <- 4-amino- 15. Both the free base and the 2-methylpyrimidyl- (5) -> - methyl -] - formamido -) - l - <- 2-oxy- obtained salt react negatively in the Thiochromäthyl-> -propenyldithio -] - octanoic acid ethyl ester hydro-reaction, which is obtained after the addition of cysteine, however, chloride. It will be made from a mix of positive.

abs. Äthanol und Äther umkristallisiert. Die erhaltenen UV.: X_max 234 ηιμ (ε = 16900) (in 5 % C₂H₅OH).Section. Ethanol and ether recrystallized. The UV obtained: X _max 234 ηιμ (ε = 16900) (in 5% C ₂ H ₅ OH).

Nadeln haben F. 134 bis 135° C. Die Verbindung reagiert 20 .„.,„, _n _n r» c-nt umNeedles have a temperature of 134 to 135 ° C. The compound reacts 20. ".,", _N _n r »c-nt um

negativ in der Thiochrom-Reaktion, die Reaktion ^Analy^se· C₂₃H₃₆O₅S₃N₄ · HClnegative in the thiochrome reaction, the reaction ^Anal y ^se · C ₂₃ H ₃₆ O ₅ S ₃ N ₄ · HCl

wird jedoch positiv auf Zugabe von Cystein. Berechnet:however, will be beneficial to the addition of cysteine. Calculated:

Analyse: C₂₃H₃₆O₅N₄S₃ · HCl ^{C 47}'⁵³' ^{H 6}'⁴²' ^{N 9}'⁶⁴' ^{S 16}>⁵⁵' ^{C1 6}^Analysis: C ₂₃ H ₃₆ O ₅ N ₄ S ₃ • HCl ^{C 47} ' ⁵³ ' ^{H 6} ' ⁴² ' ^{N 9} ' ⁶⁴ ' ^{S 16} > ⁵⁵ ' ^{C1 6} ^

gefunden:found:

^Bec^etS; H 6,42, N 9,64, S 16,55, Cl 6,10; * ° ^ ^{H 6}'³⁸' ^N ⁹^ ^{S 16}'³°' ° ⁶^ ^Be c ^e tS; H 6.42, N 9.64, S 16.55, Cl 6.10; * ° ^ ^{H 6} ' ³⁸ ' ^N ⁹ ^ ^{S 16} ' ³ °' ° ⁶ ^

gefunden: Beispiel 7found: example 7

C 47,78, H 6,69, N 9,40, S 16,14, Cl 6,53. Eine Lösung von 7,0 g Vitamin-Bj-HydrochloridC 47.78, H 6.69, N 9.40, S 16.14, Cl 6.53. A solution of 7.0 g of vitamin Bj hydrochloride

in 60 ecm Wasser wird zu einer Lösung von 6,0 g 30 S-Acetyltruo-o-thiocyano-octansäuremethylester inin 60 ecm of water is added to a solution of 6.0 g of 30 S-acetyltruo-o-thiocyano-octanoic acid methyl ester in

Beispiel 6 150 ecm Äthanol gegeben. Zu dieser Lösung werdenExample 6 given 150 ecm of ethanol. Become this solution

25 ecm einer 10%ig^en wäßrigen Natronlauge unter-25 cc of a 10% strength aqueous sodium hydroxide solution, ^e n sub

a) 53,0 g Natriumjodid werden in 600 ecm Aceton halb Raumtemperatur und bis zu einem 12 nicht gelöst. Nach Zugabe von 47,0 g S-Chlor-o-acethyltio- übersteigenden pH-Wert zugegeben. Nachdem die octansäuremethylester wird das Reaktionsgemisch wie 35 Reaktion 2 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde im Beispiel 4 beschrieben weiterverarbeitet. Es werden bei 40 bis 50° C gelaufen ist, wird das Reaktions-59,3 g S-Jod-o-acetylthio-octansäuremethylester erhal- gemisch mit verdünnter Mineralsäure bis zu einem ten. 50 g dieser Verbindung werden in 400 ecm pH-Wert von 7,4 neutralisiert. Das Äthanol wird Äthanol gelöst. Hierzu wird eine Lösung von 50,0 g abgezogen, und der Rückstand wird mit Äthylacetat Natriumthiosulfat (5 H₂O) in 100 ecm Wasser zu- 40 extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden geschüttelt, und es wird wie im Beispiel 1 beschrieben unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und dann wie im weitergearbeitet. Auf diese Weise wird dasselbe Beispiel 4 beschrieben weiterbehandelt. Es wird so Produkt wie im Beispiel 1 mit einem Schmelzpunkt eine wäßrige Lösung des Natriumsalzes der 3-Acetyl- von 139 bis 143⁰C erhalten.
thio-7-methoxycarbonylheptan-l-thiosulfonsäure er- 45 - . . , „a) 53.0 g of sodium iodide are not dissolved in 600 ecm of acetone at half room temperature and up to a level of 12. After adding 47.0 g of S-chloro-o-acethyltio, the pH was added. After the methyl octanoate, the reaction mixture is further processed as described in Example 4 for 2 hours at room temperature and for 1 hour. It is run at 40 to 50 ° C, the reaction is 59.3 g of S-iodo-o-acetylthio-octanoic acid methyl ester obtained mixture with dilute mineral acid up to one t. 50 g of this compound are at a pH of 400 ecm neutralized by 7.4. The ethanol is dissolved in ethanol. For this purpose, a solution of 50.0 g is drawn off and the residue is extracted with ethyl acetate, sodium thiosulfate (5 H ₂ O) in 100 ecm of water. The extract is added with dilute hydrochloric acid. The reaction mixture is shaken for 3 hours, and it is heated to boiling under reflux as described in Example 1 and then worked on as in. In this way, the same example 4 described is further treated. There is thus obtained product as in Example 1 having a melting point of an aqueous solution of the sodium salt of 3-acetyl 139-143 ⁰ C.
thio-7-methoxycarbonylheptane-1-thiosulfonic acid er 45 -. . , "

halten. Beispiel 8keep. Example 8

b) 15,7 g Natriumhydroxyd, in 60 ecm Wasser Zu einer Suspension von 8,8 g S-Acetylthio-ö-mergelöst, werden langsam unter Kühlen zu einer Lösung captooctansäuremethylester, 13 ecm einer lO°/oigen von 44,0 g Vitamin-Bj-Hydrochlorid in 140 ecm wäßrigen Natronlauge und 80 ecm Wasser wird eine Wasser gegeben. Nach etwa halbstündigem Stehen 50 Lösung von 11,2 g Vitamin-Bn-Hydrochlorid, 36 ecm wird die erhaltene wäßrige Lösung der Thiosulfon- einer 10%igen wäßrigen Natronlauge und 400 ecm säure tropfenweise hierzu zugegeben, wobei sich Wasser gegeben. Eine 10%ige Jod-Kaliumjodidsofort ein öl niederschlägt. Lösung wird unter Rühren tropfenweise zu dieserb) 15.7 g of sodium hydroxide, dissolved in 60 ecm of water to a suspension of 8.8 g of S-acetylthio-ö-mer, are slowly under cooling to a solution of captooctanoic acid methyl ester, 13 ecm of a 10% strength of 44.0 g of vitamin Bj hydrochloride in 140 ecm of aqueous sodium hydroxide solution and 80 ecm of water is one Given water. After standing for about half an hour, 50 solution of 11.2 g of vitamin Bn hydrochloride, 36 ecm the resulting aqueous solution of thiosulfone is a 10% aqueous sodium hydroxide solution and 400 ecm acid was added dropwise to this, with water being added. A 10% iodine-potassium iodide immediately an oil precipitates. Solution is added dropwise to this with stirring

Dieses Öl wird mit Äthylacetat extrahiert und der Lösung gegeben, und zwar so schnell, daß die Lösung Extrakt mit verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die so 55 stets die gleiche Farbe behält,
erhaltene wäßrige Lösung wird mit Natriumcarbonat Die erhaltene Lösung wird mit Äthylacetat extraneutralisiert, und der Niederschlag wird wieder mit hiert, und der Extrakt wird mit einer wäßrigen Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser Natriumbisulfit-Lösung gewaschen, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel gewaschen, mit verdünnter wäßriger Salzsäure gewird abgezogen. Es werden so etwa 55 g rohes 6-Acetyl- 60 schüttelt, und es wird sodann wie im Beispiel 1 thio-8-[-2-(-N-[-<(-4-amino-2-methylpyrimidyl-(5)-)-me- beschrieben weitergearbeitet. Auf diese Weise wird thyl-]-formamido-)-l-<-2-oxyäthyl->-propenyldithio-]- dasselbe Produkt, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit octansäuremethylester erhalten. Ein Teil hiervon wird einem Schmelzpunkt von 141 bis 145° C erhalten, aus einem Äthanol-Äther-Gemisch umkristallisiert, . .
wobei Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 106 bis 65 ΰ e 1 s ρ 1 e 1 y
109⁰C erhalten werden. a) Zu einer Lösung von 16,7 g 6,6'-Dithio-bis-This oil is extracted with ethyl acetate and added to the solution, so quickly that the solution extract is shaken with dilute hydrochloric acid. That always keeps the same color,
The aqueous solution obtained is extracted with sodium carbonate. The solution obtained is extra-neutralized with ethyl acetate, and the precipitate is again extracted with hiert, and the extract is extracted with an aqueous ethyl acetate. The extract is washed with water, sodium bisulfite solution, washed with water and dried, and the solvent is washed and drawn off with dilute aqueous hydrochloric acid. About 55 g of crude 6-acetyl-60 are shaken, and then, as in Example 1, thio-8 - [- 2 - (- N - [- <(- 4-amino-2-methylpyrimidyl- (5) In this way, thyl -] - formamido -) - l - <- 2-oxyethyl -> - propenyldithio -] - the same product as described in Example 1 is obtained with methyl octanoate. A part of this is obtained with a melting point of 141 to 145 ° C, recrystallized from an ethanol-ether mixture,. .
being crystals with a melting point of 106 to 65 ΰ e 1 s ρ 1 e 1 y
109 ⁰ C can be obtained. a) To a solution of 16.7 g of 6,6'-dithio-bis-

UV.: Xmax 234 ΐημ (ß = 16200), 277-8 πιμ (ε = 5820) (S-acetylthio-octansäuremethylester) in 40 ecm Eis-UV .: Xmax 234 ΐημ (ß = 16200), 277-8 πιμ (ε = 5820) (methyl S-acetylthio-octanoate) in 40 ecm ice

(in 95% C₂H₅OH). essig werden unter Kühlen 4,5 g 30%iges Wasser-(in 95% C ₂ H ₅ OH). vinegar, 4.5 g of 30% water-

15 1615 16

stoffperoxyd gegeben. Nach. Kühlen während einer Lösung von 6,0 g O-Acetyl-Vitamin-Bi-Hydrochloridgiven peroxide. To. Cool while dissolving 6.0 g of O-acetyl-vitamin-bi-hydrochloride

weiteren Stunde wird die Reaktionslösung über Nacht in 25 ecm Wasser gegeben. Nach etwa halbstündigemthe reaction solution is poured into 25 ecm of water overnight. After about half an hour

stehengelassen. Nach. Zugabe von kaltem Wasser Stehen wird diese Lösung mit einer wäßrigen Lösungditched. To. Adding cold water to standing is this solution with an aqueous solution

wird die Lösung mit Natriumcarbonat neutralisiert des TNTatriumsalzes der S-Acetylthio-Y-methoxycarbo-the solution is neutralized with sodium carbonate of the TN sodium salt of S-acetylthio-Y-methoxycarbo-

und das ausgeschiedene Öl mit Chloroform extrahiert. 5 nylheptan-1-thiosulfonsäure, die gemäß Beispiel 6 a ausand the separated oil is extracted with chloroform. 5 nylheptane-1-thiosulfonic acid, which according to Example 6 a from

Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrock- 6,0 g 8-Jod-6-acetylthio-octansäuremethylester erhaltenThe extract is washed with water and 6.0 g of 8-iodo-6-acetylthio-octanoic acid methyl ester are obtained dry

net und das Chloroform abgezogen. Auf diese Weise wurde, wie im Beispiel 1 beschrieben behandelt, wobeinet and deducted the chloroform. In this way, was treated as described in Example 1, wherein

werden 15,0 g rohes 3,3'-TMosulfmyl-bis-(l-acetylthio- 6-AcetyltMo-8-[-2-(-N-[-<-4-ammo-2-methylpyriniidyl-15.0 g of crude 3,3'-TMosulfmyl-bis- (l-acetylthio- 6-acetyltMo-8 - [- 2 - (- N - [- <- 4-ammo-2-methylpyriniidyl-

7-methoxycarbonyl-heptan) erhalten. (5)->-methyl-]-formamido-)-l-<-2-acetoxyäthyl->-pro-7-methoxycarbonyl-heptane). (5) -> - methyl -] - formamido -) - l - <- 2-acetoxyethyl -> - pro-

b) Eine Lösung von 5,6 g Vitamin-Bx-Hydrochlorid io penylditMo-J-octansäuremethylester Hydrochlorid vomb) A solution of 5.6 g of vitamin Bx hydrochloride io penylditMo-J-octanoic acid methyl ester hydrochloride from

in 30 ecm Wasser wird zu einer Lösung von 9,0 g Schmelzpunkt 113 bis 115⁰C erhalten wird,
der oben erhaltenen Verbindung in 100 ecm Äthanolin 30 ecm of water is obtained to a solution of 9.0 g melting point 113 to 115 ⁰ C,
of the compound obtained above in 100 ecm of ethanol

gegeben. 10%ige Natronlauge wird tropfenweise zu Analyse: C₂₅H₃₈O₈N₄S₃ · HClgiven. 10% sodium hydroxide solution is added dropwise for analysis: C ₂₅ H ₃₈ O ₈ N ₄ S ₃ · HCl

dieser Lösung zugegeben, wobei der pH-Wert dauernd Berechnet"added to this solution, the pH value being calculated continuously "

bei 8,4 erhalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 15 r>/ta 1 s ti £ 31 xr s qo ck/u rl ^ ^o ■
sodann über Nacht stehengelassen. Nach Entfernungat 8.4 is obtained. The reaction mixture becomes 15 r> / ta 1 s ti £ 31 xr s qo ck / u rl ^ ^ o ■
then left to stand overnight. After removal

des Äthanols und Zugabe von Wasser wird das gefunden:of the ethanol and adding water is found that:

Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt C 48,04, H 6,54, N 9,27, S 15,31, Cl 5,98.
wird mit verdünnter Salzsäure geschüttelt, und esMixture extracted with ethyl acetate. The extract C 48.04, H 6.54, N 9.27, S 15.31, Cl 5.98.
is shaken with dilute hydrochloric acid, and it

wird wie im Beispiel 1 beschrieben weitergearbeitet, 20 Beispiel 13
wobei dieselbe Verbindung wie im Beispiel 1 mitthe procedure is continued as described in example 1, 20 example 13
being the same compound as in Example 1 with

einem Schmelzpunkt von 142 bis 146° C erhalten wird. Eine Lösung von 2,4 g Natriumhydroxyd in 15 ecma melting point of 142 to 146 ° C is obtained. A solution of 2.4 g of sodium hydroxide in 15 ecm

. . Wasser wird langsam und unter Kühlung zu einer. . Water becomes one slowly and with cooling

Beispiel 10 Lösung von 6,8 g Vitamin-Bi-Hydrochlorid in 20 ecmExample 10 Solution of 6.8 g of vitamin bi-hydrochloride in 20 ecm

a) 12,0 g S^'-Dithio-bis-iö-acetyltbio-octansäure- 25 Wasser gegeben. Nach etwa halbstündigem Stehen methylester) werden mit 3,1 g 3O°/oigem Wasserstoff- wird diese Lösung tropfenweise zu einer wäßrigen peroxyd in Eisessig wie im Beispiel 9 beschrieben Lösung des Natriumsalzes der S-Benzoylthio^-methoxydiert, wobei 11,5 g rohes Ι,Γ-TMosultinyl-bis- oxycarbonylheptan-1-thiosulfonsäure, erhalten aus (3-acetyltm\>7-methoxycarbonylheptan) erhalten wird. 10,0 g 8-Jod-6-Benzoy]thio-octansäure-methylester ge-a) 12.0 g of S ^ '- dithio-bis-iö-acetyltbio-octanoic acid-25 water. After standing for about half an hour methyl ester) with 3.1 g of 3O% hydrogen, this solution is dropwise to an aqueous one peroxide in glacial acetic acid as described in Example 9 solution of the sodium salt of S-Benzoylthio ^ -methoxydiert, where 11.5 g of crude Ι, Γ-TMosultinyl-bis-oxycarbonylheptane-1-thiosulfonic acid obtained from (3-acetyltm> 7-methoxycarbonylheptane) is obtained. 10.0 g of 8-iodo-6-benzoyl] thio-octanoic acid methyl ester

b) Zu einer Lösung von 11,5 g dieser Verbindung 30 maß Beispiel 4a), gegeben und das Reaktionsgemisch in 200 ecm 50%igeni Äthanol wird eine Lösung wie im Beispiel 1 beschrieben weiterverarbeitet, wobei von 8,0 g Vitamin-Bi-Hydrochlorid in 70 ecm Wasser 6-Benzoylthio-8-[-2-(-N-[-<-4-amino-2-methylpyrimigegeben. dyl-(5)->-methyl-]-formamido-)-l-<-2-oxyäthyl->-pro-b) Example 4a) was added to a solution of 11.5 g of this compound 30, and the reaction mixture was added in 200 ecm of 50% strength ethanol, a solution is processed as described in Example 1, wherein of 8.0 g of vitamin bi-hydrochloride in 70 ecm of water 6-benzoylthio-8 - [- 2 - (- N - [- <- 4-amino-2-methylpyrime). dyl- (5) -> - methyl -] - formamido -) - l - <- 2-oxyethyl -> - pro-

Das Gemisch wird wie im Beispiel 1 beschrieben penyldithio-] - oetansäuremethylester HydrochloridThe mixture is as described in Example 1 penyldithio-] - oetanoic acid methyl ester hydrochloride

weiterbehandelt, wobei dasselbe Produkt wie im 35 F. 12O⁰C in einer Ausbeute von 4,2 g erhalten wird.treated further, the same product as in 35 F. 12O ⁰ C in a yield of 4.2 g is obtained.

Beispiel 5 mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 132⁰C a„„i™_q. r> ti nwcExample 5 with a melting point of 126 to 132 ⁰ C a "" i ™ _q . r> ti nwc

erhalten wird. Analyse. C₂₈H₃₈O₅N^₃ is obtained. Analysis. C ₂₈ H ₃₈ O ₅ N ^ ₃

. . _t Berechnet:. . _t Calculated:

B e 1 s ρ 1 e 1 11 _c ₅₂^ _H ^ _N B e 1 s ρ 1 e 1 11 _c ₅₂ ^ _H ^ _N

a) 15,0 g S-Benzoylthio-o-bromoctansäuremethyl- 40 gefunden:a) 15.0 g of S-benzoylthio-o-bromooctanoic acid methyl- 40 found:

ester, in 170 ecm Äthanol gelöst, werden zu 15,0 g C 52,04, H 6,46, N 8,69, S 14,90, Cl 5,54.
Natriumthiosulfat (5 H₂O) in 45 ecm Wasser zugegeben. Die Lösung wird wie im Beispiel 5. beschrie- Beispiel 14
ben weiterbehandelt, wobei eine wäßrige LösungEsters, dissolved in 170 ecm of ethanol, give 15.0 g of C 52.04, H 6.46, N 8.69, S 14.90, Cl 5.54.
Sodium thiosulfate (5 H ₂ O) in 45 ecm of water was added. The solution is described as in Example 5. Example 14
ben treated further, taking an aqueous solution

des Natriumsalzes der l-Benzoylthio-7-methoxycarbo- 45 a) 39,8 g o-Chlor-S-acethylthio-octansäureamidof the sodium salt of l-benzoylthio-7-methoxycarbo 45 a) 39.8 g of o-chloro-S-acethylthio-octanoic acid amide

nylheptan-3-thiosulfonsäure erhalten wird. werden mit 71,0 g Natriumjodid wie im Beispiel 4a)nylheptane-3-thiosulfonic acid is obtained. are with 71.0 g of sodium iodide as in Example 4a)

b) Eine Lösung von 2,0 g Natriumhydroxyd in beschrieben behandelt, wobei 46,0 g 6-Jod-8-acetyl-20 ecm Wasser wird tropfenweise unter Kühlen zu thio-oetansäureamid erhalten werden. 30,0 g dieser einer Lösung von 5,9 g Vitamin-Bi-Hydrochlorid in Verbindung werden wie im Beispiel 4a) beschrieben 20 ecm Wasser gegeben. Diese Lösung wird für etwa 50 weiterverarbeitet, wobei eine wäßrige Lösung des 30 Minuten stehengelassen. Sie wird sodann zusammen Natriumsalzes der l-Acetylthio-7-aminocarbonylmit der obenerwähnten wäßrigen Lösung wie im heptan-3-thiosulfonsäure erhalten wird.b) A solution of 2.0 g of sodium hydroxide is treated in described, whereby 46.0 g of 6-iodine-8-acetyl-20 ecm of water will be obtained dropwise with cooling to give thio-oetanoic acid amide. 30.0 g of this a solution of 5.9 g of vitamin bi-hydrochloride in connection are described as in Example 4a) Given 20 ecm of water. This solution is further processed for about 50, using an aqueous solution of the Let stand for 30 minutes. It is then combined with the sodium salt of l-acetylthio-7-aminocarbonyl the above-mentioned aqueous solution as obtained in heptane-3-thiosulfonic acid.

Beispiel 1 beschrieben weiterverarbeitet, wobei b) Eine Lösung, die, wie im Beispiel 13 beschrieben,Example 1 described further processed, wherein b) a solution which, as described in Example 13,

8-Benzoyltihio-6-[-2-(-N-[-<-4-amino-2-methylpyrimi- aus 21,7 g Vitamin-Bi-Hydrochlorid in 20 ecm Wasser8-Benzoylthio-6 - [- 2 - (- N - [- <- 4-amino-2-methylpyrimi- from 21.7 g of vitamin bi-hydrochloride in 20 ecm of water

dyl-(5)->-methyl-]-formamido-)-l-<-2-oxäthyl->-pro- 55 und 7,7 g Natriumhydroxyd in 70 ecm Wasser er-dyl- (5) -> - methyl -] - formamido -) - l - <- 2-oxäthyl -> - pro- 55 and 7.7 g sodium hydroxide in 70 ecm of water

penyldithio-]-octansäuremethylester Hydrochlorid mit halten wurde, wird tropfenweise zu der oben erhalte-penyldithio -] - octanoic acid methyl ester hydrochloride was kept, is added dropwise to the above-obtained

F. 127 bis 129° erhalten wird. nen wäßrigen Lösung zugegeben. Das Reaktions-F. 127 to 129 ° is obtained. NEN aqueous solution added. The reaction

UV.: ληια,χ 233 πιμ (ε = 23000) (in 90% C₂H₈OH). gemisch wird wie im Beispiel 1 beschrieben weiter-UV .: ληια, χ 233 πιμ (ε = 23000) (in 90% C ₂ H ₈ OH). mixture is continued as described in example 1

ΔτΐίΐΐίΓΟΡ.· γ¹ ττ η λτ Q . ττγί verarbeitet,wobei8-Acetylthio-6-[-2-(-N-[-<7-4-amino-ΔτΐίΐΐίΓΟΡ. Γ ¹ ττ η λτ Q. ττγί processed, whereby 8-acetylthio-6 - [- 2 - (- N - [- <7-4-amino-

Analyse. C₂₈H₃₈O₅N₄S₃ HCl _{6o 2}._methylp;^_dyl.₍₅)._>!_met]iyl4_fo^_mam>_do.₎.₁._<.₂.Analysis. C ₂₈ H ₃₈ O ₅ N ₄ S ₃ HCl _{6o 2} . _methylp ; ^ _dyl . ₍₅ ). _> ! _{met] iyl} 4 _fo ^ _mam > _do . ₎ . _1st _< . ₂ .

Berechnet: oxyäthyl->-propenyldithio-]-octansäureamid Hydro-Calculated: oxyäthyl -> - propenyldithio -] - octanoic acid amide hydro-

C 52,28, H 6,11, N 8,71, S 14,95, Cl 5,51; chlorid mit F. 108°C (Zersetzung) erhalten wird.C 52.28, H 6.11, N 8.71, S 14.95, Cl 5.51; chloride with m.p. 108 ° C (decomposition) is obtained.

C 52,24, H 6,37, N 8,93, S 14,65, Cl 5,87. Analyse: C₂₂H₃₅O₄N₅S₈ · HClC 52.24, H 6.37, N 8.93, S 14.65, Cl 5.87. Analysis: C ₂₂ H ₃₅ O ₄ N ₅ S ₈ • HCl

6= Berechnet:6 = Calculated:

B e i s ρ i e 1 12 C 46,64, H 6,36, N 12,36, S 16,97, Cl 6,27;Be i s ρ i e 1 12 C 46.64, H 6.36, N 12.36, S 16.97, Cl 6.27;

Eine Lösung von 1,95 g Natriumhydroxyd in 10 ecm gefunden:
Wasser wird langsam und unter Kühlung zu einer C 46,86, H 6,34, N 12,19, S 16,39, Cl 6,81.Found a solution of 1.95 g of sodium hydroxide in 10 ecm:
Water turns slowly and with cooling to a C 46.86, H 6.34, N 12.19, S 16.39, Cl 6.81.

Example 15

Zu einer Lösung von 6,4 g Vitamin-Bj-Hydrochlorid in 10 ecm Wasser wird langsam unter Kühlen eine Lösung von 2,3 g Natriumhydroxyd in 20 ecm Wasser gegeben. Nach etwa halbstündigem Stehen wird diese Lösung mit einer, wie im Beispiel 6a) beschrieben, aus 16,2 g 6-Jod-8-acetylthio-octansäure erhaltenen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes von l-Acetylthio-T-carooxylheptan-S-thiosulfonsäure wie im Beispiel 1 beschrieben versetzt, wobei 8-Acetylthio - 6 - [-2-(-N- [- <-4-amino-2-methylpyrimidyl - (5) ->methyl-]-formamido-)-l- <7-2-oxyäthyl->-propenyldithio-]-octansäure Hydrochlorid mit F. 120⁰C (Zersetzung) erhalten wird. ·To a solution of 6.4 g of vitamin Bj hydrochloride in 10 ecm of water, a solution of 2.3 g of sodium hydroxide in 20 ecm of water is slowly added with cooling. After standing for about half an hour, this solution is treated with an aqueous solution of the sodium salt of l-acetylthio-T-carooxylheptane-S-thiosulfonic acid obtained from 16.2 g of 6-iodo-8-acetylthio-octanoic acid, as described in Example 6a), as in Example 1 described added, wherein 8-acetylthio - 6 - [-2 - (- N- [- <-4-amino-2-methylpyrimidyl - (5) -> methyl -] - formamido -) - l- <7- 2-oxyäthyl -> - propenyldithio -] - octanoic acid hydrochloride with F. 120 ⁰ C (decomposition) is obtained. ·

Analyse: C₂₂H₃₄O₈N₄S₃ · HClAnalysis: C ₂₂ H ₃₄ O ₈ N ₄ S ₃ • HCl

Berechnet:Calculated:

C 46,60, H 6,18, N 9,89, S 16,94, Cl 6,27;
gefunden:C 46.60, H 6.18, N 9.89, S 16.94, Cl 6.27;
found:

C 46,60, H 6,48, N 10,13, S 16,29, Cl 6,74.C 46.60, H 6.48, N 10.13, S 16.29, Cl 6.74.

Claims

Claim:

Process for the preparation of disulfide compounds of vitamin B _{1 of} the general formula I.

NH ₂

NS

R ₁ CHO C = N

CH-SSC = CN-CH ₂ -C C-CH ₃

CH ₂ CH ₃

CH ₂

OR ₄ HC-N

in which one of the radicals R ₁ and R _{2 is} a hydrogen R ₂

atom and the other the remainder I.

- (CH ₂ ) ₄ - COOH - (CH ₂ ) ₄ - COO-alkyl or

- (CHa) ₄ -CO-NH ₂

R ₃ denotes the acetyl or benzoyl radical and R ₄ denotes a hydrogen atom or the acetyl radical, and salts thereof, characterized in that a compound of the general formula II

NH ₂

CHO C = N

HS - C = C - N - CH ₂ - C C - CH ₃

CH ₂ CH ₃ HC NJ _n Publications considered:

IJ ₁ 50 German Auslegeschrift No. 1042 590;

CH ₂ "Journal of the American Chemical Society", Vol. 78,

I 1956, pp. 1763 to 1766;

OR ₄ "Journal Pharm. Soc. Japan ", Vol. 74, 1954, p. 1373

until 1374; Vol. 77, 1957, pp. 15 to 18; Vol. 78, 1958,

55 pp. 602 to 605;

in which R _{4 has} the meaning given above, »Proc. International Symposium on Enzyme Chem-

with a compound of the general formula III istry, Tokyo and Kyoto, 1957, p. 72.

A priority document was displayed at the time of the announcement.

3535 4040

45 R ₃ - S - CH - CH ₂ - CH - Y

in the Y one of the remainders

-S ₂ O ₃ M -SCN -S-SO ₂ R -SH or R ₂ Ri O

where M is an alkali metal atom and R is an alkyl or aryl radical and R ₁ , R ₂ and R _{3 have} the meaning given above, where, if Y is a mercapto group, the reaction takes place in the presence of an oxidizing agent, and the resulting Compounds optionally converted into their salts in a manner known per se with non-toxic acids.