DE1040026B

DE1040026B - Process for the preparation of 16ª ‰, 21-oxido-4-pregnen-11ª ‰, 17ª ‡ -diol-3, 20-dione and its derivatives

Info

Publication number: DE1040026B
Application number: DEA24524A
Authority: DE
Inventors: Seymour Bernstein; William Shardlow Allen
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1955-03-28
Filing date: 1956-03-20
Publication date: 1958-10-02

Description

Verfahren zur Herstellung von 16ß,21-Oxido-4-pregnen-11 ß ,1 7 a-diol-3,20-dion und dessen Derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 16ß,21-Oxido-l-pregnen-llß,17a-diol-3,20-(Hon und dessen Derivaten.Process for the preparation of 16β, 21-oxido-4-pregnen-11β, 17α-diol-3,20-dione and its derivatives The invention relates to a process for the preparation of 16β, 21-Oxido-1-pregnen-11ß, 17a-diol-3,20- (Hon and its derivatives.

Die neuen Verbindungen können durch folgende Strukturformel für den Grundkörper wiedergegeben werden 0 HO OH 0 Es ist bereits bekannt, eine 16(17)-ständige Doppelbindung bei Steroidverbindungen mit Osmiumtetroxyd zum entsprechenden 16,17-Diol zu spalten. Weiterhin ist bekannt, die 16ständige Hydroxylgruppe zu verestern. Man hat auch schon Bis-alkylenketale der Steroidreihe mit sauren Mitteln zu den entsprechenden Diketonen hydrolysiert.The new compounds can be represented by the following structural formula for the Basic body are reproduced 0 HO OH 0 It is already known to have a 16 (17) position Double bond in steroid compounds with osmium tetroxide to the corresponding 16,17-diol to split. It is also known to esterify the 16 hydroxyl group. Man also has bis-alkylene ketals of the steroid series with acidic agents to the corresponding ones Hydrolyzed diketones.

Es wurde nun gefunden, daß man 16ß,21-Oxido-4-pregnen-llß,17a-diol-3,20-dion und dessen Derivate erhält, wenn man ein 5,16-Pregnadien-11ß,21-diol-3,20-dion-21-alkanoat-3,20-bis-alkylenketal oder ein 5,16-Pregnadien-21-ol-3,11,20-trion-21-alkanoat-3,20-bisalkylenketal in bekannter Weise mit Osmiumtetroxyd in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, das gebildete 5-Pregnen-11ß,16a,17a,21-tetraol-3,20-dion- oder 5-Pregnen-16a,17a,21-triol-3,11,20-trion-21-alkanoat-3,20-bisalkylenketal in bekannter Weise mit einem Alkyl- oder Arylsulfonsäurederiv at behandelt, das entstandene 16-A1-kyl- oder Arylsulfonat mit alkobolischem Alkalihydroxyd zu dem 16ß,21-Oxido-5-pregnen-llß,17a-diol-3,20-dionbis-alkylenketal oder 16ß,21-Oxido-5-pregnen-17a-ol-3,11,20-trion-3,20-bis-alkylenketal umsetzt, die zuletzt genannte Verbindung in bekannter Weise mit Lithiumaluminiumhydrid zum 16ß,21-Oxido-5-pregnen-11ß,17adiol-3,20-dion-bis-alkylenketal reduziert, letzteres mit wäßriger Mineralsäure in bekannter Weise hydrolysiert und das erhaltene 16ß,21-Oxido-4-pregnen-llß,17a-diol-3,20-dion gegebenenfalls in bekannter Weise mit Ketonreagenzien umsetzt.It has now been found that 16ß, 21-oxido-4-pregnen-11ß, 17a-diol-3,20-dione and its derivatives are obtained when a 5,16-pregnadiene-11β, 21-diol-3,20-dione-21-alkanoate-3,20-bis-alkylene ketal or a 5,16-pregnadien-21-ol-3,11,20-trione-21-alkanoate-3,20-bisalkylene ketal in known way reacts with osmium tetroxide in an organic solvent that formed 5-pregnene-11ß, 16a, 17a, 21-tetraol-3,20-dione or 5-pregnene-16a, 17a, 21-triol-3,11,20-trione-21-alkanoate-3,20- bisalkylene ketal Treated in a known manner with an alkyl or aryl sulfonic acid derivative which formed 16-A1-alkyl or aryl sulfonate with alcoholic alkali hydroxide to the 16ß, 21-oxido-5-pregnen-11ß, 17a-diol-3,20-dione bis-alkylene ketal or 16ß, 21-oxido-5-pregnen-17a-ol-3,11,20-trione-3,20- bis-alkylene ketal converts the last-mentioned compound in a known manner with lithium aluminum hydride reduced to 16β, 21-oxido-5-pregnen-11β, 17adiol-3,20-dione-bis-alkylene ketal, the latter hydrolyzed with aqueous mineral acid in a known manner and the 16β, 21-oxido-4-pregnen-11β, 17a-diol-3,20-dione obtained optionally reacted in a known manner with ketone reagents.

Erfindungsgemäß werden die neuen Verbindungen vorzugsweise durch Umsetzung eines 5,16-Pregnadien-11 ß,21-diol-3,20-dion-21-alkanoat-3,20-bis-alkylenketals mit Osmiumtetroxyd in einem Lösungsmittel zu dem entsprechenden Pregnen-16a,17a-diol, Herstellung des 16-Alkylsulfonats oder -Arylsulfonats, Ringschluß durch alkalische Spaltung und Entfernung der Alkylenketalschutzgruppen durch Hydrolyse hergestellt. Die Entfernung der Alkylenketalgruppen aus der 3- und 20-Stellung kann stufenweise oder gleichzeitig erfolgen, wie in den Beispielen gezeigt wird. Das so erhaltene 16ß,21-Oxido-4-pregnen-llß,17a-diol-3,20-dion kann dann zur Herstellung der entsprechenden Derivate mit verschiedenartigen stickstoffhaltigen Reagenzien umgesetzt werden. So wird beispielsweise bei der Umsetzung von 16ß,21-Oxido-4-pregnen-11 ß,17a-diol-3,20-dion mit einem Phenylhydrazin, wie Dinitrophenylhydrazin, das entsprechende Phenylhydrazon, in diesem Falle das Dinitrophenylhydrazon, erhalten.According to the invention, the new compounds are preferably made by reaction of a 5,16-pregnadiene-11β, 21-diol-3,20-dione-21-alkanoate-3,20-bis-alkylene ketal with osmium tetroxide in a solvent to the corresponding pregnene-16a, 17a-diol, Production of 16-alkyl sulfonate or aryl sulfonate, ring closure by alkaline Cleavage and removal of the alkylene ketal protective groups produced by hydrolysis. The removal of the alkylene ketal groups from the 3- and 20-positions can be carried out in stages or at the same time, as shown in the examples. The thus obtained 16ß, 21-Oxido-4-pregnen-llß, 17a-diol-3,20-dione can then be used to prepare the corresponding Derivatives are reacted with various nitrogen-containing reagents. For example, in the implementation of 16β, 21-oxido-4-pregnen-11β, 17a-diol-3,20-dione with a phenylhydrazine, such as dinitrophenylhydrazine, the corresponding phenylhydrazone, in this case the dinitrophenylhydrazone obtained.

Erfindungsgemäß erhält man beispielsweise das 3,20-Bis-äthylenketal des 16ß,21-Oxido-5-pregnen-llß, 17a-diol-3,20-dions, wenn man vom 5,16-Pregnadien-11 ß,21-diol-3,20-dion-21-acetat-3,20-bis-äthylenketal ausgeht. Die Ketalgruppen werden dann unter Bildung des durch Formel I wiedergegebenen Produktes entfernt. An Stelle des Äthylenketals können auch andere Ketale, beispielsweise das Propylenketal, verwendet werden. Außerdem kann die 21ständige Hydroxylgruppe auch mit anderen Acylierungsmitteln unter Bildung des Propionats, Butyrats u. dgl. umgesetzt werden.According to the invention, for example, the 3,20-bis-ethylene ketal is obtained des 16ß, 21-oxido-5-pregnen-llß, 17a-diol-3,20-dione, if one speaks of 5,16-pregnadiene-11 ß, 21-diol-3,20-dione-21-acetate-3,20-bis-ethylene ketal starts out. The ketal groups are then removed to form the product represented by Formula I. Instead of of the ethylene ketal, other ketals, for example the propylene ketal, can also be used will. In addition, the 21-position hydroxyl group can also be used with other acylating agents to form the propionate, butyrate and the like.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch in der Weise durchgeführt werden, daß man die Ketogruppen in 3- und 20-Stellung eines 16ß,21-Oxido-4-pregnen-17a-ol-3,11,20-trions schützt, die Ilständige Ketogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert und die Schutzgruppen durch Hydrolyse entfernt.The method according to the invention can also be carried out in the manner be that the keto groups in the 3- and 20-position of a 16ß, 21-Oxido-4-pregnen-17a-ol-3,11,20-trione protects the illegal keto group Hydroxyl group reduced and the protecting groups are removed by hydrolysis.

Bei jeder der oben beschriebenen Arbeitsweisen wird die schließliche Entfernung der Alkylenketalgruppen vorzugsweise in Alkohol in Gegenwart einer verdünnten Mineralsäurelösung, beispielsweise in verdünnter Schwefelsärrelösung und Methanol, durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bis 20 Stunden auf Rückflußtemperaturen, die zwischen 50 und 125°C liegen, erwärmt.In each of the operations described above, the ultimate Removal of the alkylene ketal groups preferably in alcohol in the presence of a dilute Mineral acid solution, for example in dilute sulfuric acid solution and methanol, carried out. The reaction mixture is refluxed for 30 minutes to 20 hours, which are between 50 and 125 ° C, heated.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen zeigen ähnlich wie Hydrocortison glycocorticoide Wirkungen und sind deshalb als antiinflammatorische Mittel bei der Behandlung artbritischer, dermatologischer und ophthalmologischer Störungen von Nutzen.The compounds obtained according to the invention show similarities to hydrocortisone glycocorticoid effects and are therefore used as anti-inflammatory agents in the Treatment of British, dermatological and ophthalmic disorders of To use.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 Eine Mischung aus 1,8g 5,16-Pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion-21-acetat-3,20-bis-äthylenketal, 200 ml Benzol, 1,3 ml Pyridin und 1,0 g Osmiumtetroxyd wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann in üblicher Weise aufgearbeitet. Durch Extraktion mit Chloroform und Eindampfen wird ein gelatinöser Rückstand erhalten, der in Aceton aufgenommen und mit Petroläther gefällt wird. Die Ausbeute an 5-Pregnen-11 ß,16 a,17a,21- tetraol - 3,20 - dion - 21- acetat - 3,20-bisäthylenketal beträgt 1,74 g (90 0/,); F. = 200 bis 202°C. Ein Anteil wird in Aceton aufgenommen und mit Petroläther gefällt, wodurch der Schmelzpunkt auf 189 bis 190°C erniedrigt wird.The following examples explain the process according to the invention. Example 1 A mixture of 1.8 g of 5,16-pregnadiene-llß, 21-diol-3,20-dione-21-acetate-3,20-bis-ethylene ketal, 200 ml of benzene, 1.3 ml of pyridine and 1, 0 g of osmium tetroxide is left to stand overnight at room temperature and then worked up in the usual way. Extraction with chloroform and evaporation give a gelatinous residue which is taken up in acetone and precipitated with petroleum ether. The yield of 5-pregnene-11β, 16a, 17a, 21-tetraol - 3.20 - dione - 21-acetate - 3.20-bisethylene ketal is 1.74 g (90% ); F. = 200 to 202 ° C. A portion is taken up in acetone and precipitated with petroleum ether, which lowers the melting point to 189-190 ° C.

Eine Mischung aus 1,0g 5-Pregnen-llß,16a,17a,21-tetraol-3,20-dion-21-acetat-3,20-bis-äthylenketal, 25 ml Pyridin und 0,7m1 Methansulfonylchlorid wird über Nacht bei 5°C stehengelassen. Die trübe Lösung ergibt beim Eingießen in Eiswasser einen gelatinösen Niederschlag. Der durch Extraktion des Gemisches mit Chloroform erhaltene Extrakt wird zu einem Gel eingedampft, das durch Aufschlämmen mit kaltem Äther in ein Pulver übergeführt wird. Ein Anteil dieses Pulvers wird mit heißem Äther aufgeschlämmt und liefert 5-Pregnen-11 ß,16 a,17a,21 - tetraol - 3,20. - dion -16 - methansulfonat-21-aceta.t-3,20-bis-äthylenketal vom F. = 169 bis 171'C. A mixture of 1.0 g of 5-pregnene-llß, 16a, 17a, 21-tetraol-3,20-dione-21-acetate-3,20-bis-ethylene ketal, 25 ml of pyridine and 0.7 ml of methanesulfonyl chloride is added overnight Let stand 5 ° C. The cloudy solution gives a gelatinous precipitate when poured into ice water. The extract obtained by extracting the mixture with chloroform is evaporated to a gel which is converted into a powder by slurrying with cold ether. A portion of this powder is slurried with hot ether and provides 5-Pregnen-11 ß, 16 a, 17a, 21 - tetraol - 3.20. - dione -16 - methanesulfonate-21-aceta.t-3,20-bis-ethylene ketal with a temperature of 169 to 171 ° C.

Etwa 1 g der zuletzt genannten Verbindung wird in 20 ml 50/jger alkoholischer Kaliumhydroxydlösung gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird dann eisgekühlt, in kaltes Wasser gegossen; die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 630 mg (790/,); F. = 228 bis 230°C. Durch Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther steigt dei Schmelzpunkt .auf 232 bis 234°C an.About 1 g of the last-mentioned compound becomes more alcoholic in 20 ml of 50 / jger Dissolved potassium hydroxide solution and refluxed for 4 hours. The mix will then chilled, poured into cold water; the crystals are filtered off and dried. Yield 630 mg (790%); F. = 228 to 230 ° C. By recrystallization from acetone-petroleum ether the melting point rises to 232 to 234 ° C.

Eine Mischung aus 0,4 g 16ß,21-Oxido-5-pregnen-11 ß,17a-diol-3,20-dion-16ß,21-3,20-bis-äthylenketal,20ml Methanol und 2 ml 8°/@ger Schwefelsäure (Vol./Vol.) wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von -Wasser und Verdampfen des Methanols unter v ermindertem Druck werden die Kristalle abfiltriert. Die Ausbeute an 16ß,21-Oxido-4-pregnen-llß,17a-diol-3,20-dion-20-äthylenketal vom F. = 201 bis 202°C beträgt 160 mg. Nach dem Extrahieren der wäßrigen Schicht mit Chloroform und Eindampfen des Extrakts wird eine harte glasartige Masse erhalten, die mit den obenenvähnten Kristallen vereinigt wird. Durch Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther erhält man 240 mg Substanz (65 %) vom F. = 213 bis 215°C. Durch Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther erhöht sich der Schmelzpunkt auf 221 bis 223°C.A mixture of 0.4 g of 16β, 21-oxido-5-pregnen-11β, 17a-diol-3,20-dione-16β, 21-3,20-bis-ethylene ketal, 20ml Methanol and 2 ml of 8% sulfuric acid (v / v) are refluxed for 1 hour heated. After adding water and evaporating the methanol under reduced pressure The crystals are filtered off under pressure. The yield of 16β, 21-oxido-4-pregnen-11β, 17a-diol-3,20-dione-20-ethylene ketal from the F. = 201 to 202 ° C is 160 mg. After extracting the aqueous layer with chloroform and evaporation of the extract a hard glass-like mass is obtained, which is combined with the above-mentioned crystals. By recrystallization Acetone petroleum ether gives 240 mg of substance (65%) with a temperature of 213 to 215 ° C. By Recrystallization from acetone petroleum ether increases the melting point to 221 bis 223 ° C.

Eine Lösung von 60 mg --16ß,21-Oxido-4-pregnen-11ß,17a-diol-3,20-dion-20-äthyl6nketal in 30 ml Methanol wird 16 Stunden mit 5 ml 8°/jger Schwefelsäure (Vol,/ Vol.) unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches und Neutralisieren mit Natriumbicarbonat wird das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft. Die wäßrige Schicht wird dann mit 250 ml Chloroform extrahiert, 3mal mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Beim Auskristallisieren aus Aceton - Petroläther werden 27 mg (50 °/a) 16ß,21-Oxido-4-pregnen-11ß,17a-diol-3,20-dion vom F. = 219 bis 221°C erhalten. Durch Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther steigt der Schmelzpunkt auf 235 bis 237° C. [a]2' D = + 8° (Chloroform) ; Ultraviolettspektrum A 241 m#t (s = 15 900).A solution of 60 mg -16ß, 21-oxido-4-pregnen-11ß, 17a-diol-3,20-dione-20-ethyl-ketal in 30 ml methanol is 16 hours with 5 ml 8% sulfuric acid (vol, / Vol.) Heated under reflux. After the mixture has been cooled and neutralized with sodium bicarbonate, the methanol is evaporated off under reduced pressure. The aqueous layer is then extracted with 250 ml of chloroform, washed 3 times with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness. When crystallizing from acetone - petroleum ether, 27 mg (50 ° / a) 16β, 21-oxido-4-pregnen-11β, 17a-diol-3,20-dione with a melting point of 219 to 221 ° C. are obtained. Recrystallization from acetone-petroleum ether increases the melting point to 235 to 237 ° C. [a] 2 'D = + 8 ° (chloroform); Ultraviolet spectrum A 241 m # t (s = 15,900).

Eine Lösung von 50 mg des erhaltenen 16ß,21-Oxido-4-pregnen-11ß,17a-diol-3,20-dions in 5 ml Eisessig wird 10 Minuten mit 30 mg 2,4-Dinitrophenylhydrazin erwärmt, abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die Lösung wird mit 200 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt 3mal mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Das beim Eindampfen erhaltene rote Pulver wird in 20 ml Chloroform aufgenommen und an 20 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Beim Eluieren mit 10"/, Aceton-Chloroform werden Kristalle erhalten, die aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert werden. Die Ausbeute an 16ß,21-Oxido-4-pregnen-11 ß,17a-diol-3,20-dion-3-(2,4-dinitro-phenyl)-hydrazon vom F. = 256°C (Zersetzung) beträgt 25 mg. Ultraviolettspektrum ; m"x = 257 m#t (10/, Chloroform - absoluter Alkohol; s = 17 300) ; = 387 bis 388 m#t (e = 29 000).A solution of 50 mg of the 16β, 21-oxido-4-pregnen-11β, 17a-diol-3,20-dione obtained in 5 ml of glacial acetic acid is heated for 10 minutes with 30 mg of 2,4-dinitrophenylhydrazine, cooled and mixed with water . The solution is extracted with 200 ml of chloroform and the extract is washed 3 times with saturated saline solution. The red powder obtained on evaporation is taken up in 20 ml of chloroform and chromatographed on 20 g of aluminum oxide. When eluting with 10 "/, acetone-chloroform crystals are obtained which are recrystallized from chloroform-petroleum ether. The yield of 16β, 21-oxido-4-pregnen-11β, 17a-diol-3,20-dione-3- (2,4-dinitro-phenyl) hydrazone with a melting point of 256 ° C. (decomposition) is 25 mg. Ultraviolet spectrum; m "x = 257 m # t (10 /, chloroform - absolute alcohol; s = 17,300); = 387 to 388 m # t (e = 29,000).

Beispiel 2 Eine Mischung aus 2,78 g 5,16-Pregnadien-21-ol-3,11, 20-trion-21-acetat-3,20-bis-äthylenketal, 150 ml Benzol, 1,6 ml Pyridin und 1,5 g Osmiumtetroxyd wird 5 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der Osmiatester wird mit 70 ml Wasser, 20 ml Methanol, 10 g Kaliumbicarbonat und 10 g Natriumsulfit versetzt und 6 Stunden gerührt. Der braune Niederschlag wird abfiltriert und mit 21 heißem Chloroform gewaschen; die Filtrate werden vereinigt. Der Extrakt wird dann 3mal mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Aceton aufgeschlämmt, wobei 1,79 g 5-Pregnen-16a,17a,-21-triol-3,11,20-trion-21-acetat-3,20-bis-äthylenketal vom F. = 266 bis 269°C erhalten werden (Fraktion 1). Beim Einengen des Acetonfiltrats werden weitere 0,75 g Substanz vom F. = 274 bis 276°C erhalten (Fraktion 2) ; (Fraktion 1 -r 2 = 85.°/o Ausbeute). Durch Umkristallisieren eines Teils der Fraktion 1 steigt deren Schmelzpunkt auf 274 bis 276°C.Example 2 A mixture of 2.78 g of 5,16-pregnadien-21-ol-3,11, 20-trione-21-acetate-3,20-bis-ethylene ketal, 150 ml of benzene, 1.6 ml of pyridine and 1.5 g of osmium tetroxide are stored for 5 days at room temperature ditched. The osmiatester is mixed with 70 ml of water, 20 ml of methanol, 10 g of potassium bicarbonate and 10 g of sodium sulfite are added and the mixture is stirred for 6 hours. The brown precipitate will filtered off and washed with 21% hot chloroform; the filtrates are combined. The extract is then washed 3 times with saturated saline, over anhydrous Magnesium sulfate dried and evaporated under reduced pressure. The solid residue is slurried with acetone, whereby 1.79 g of 5-pregnen-16a, 17a, -21-triol-3,11,20-trione-21-acetate-3,20-bis-ethylene ketal from the F. = 266 to 269 ° C are obtained (fraction 1). When concentrating the acetone filtrate a further 0.75 g of substance with a temperature of 274 to 276 ° C. are obtained (fraction 2); (Fraction 1 -r 2 = 85% yield). Recrystallization of part of fraction 1 increases their melting point at 274 to 276 ° C.

Eine Mischung aus 0,5 g 5-Pregnen-16a,17a,21-triol-3,11,20-trion-21-acetat-3,20-bis-äthylenketal, 0,5 ml Methansulfonylchlorid und 15 ml Pyridin wird über Nacht bei 5°C stehengelassen und dann in Eiswasser gegossen. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Die Ausbeute an 5-Pregnen -16 a,17a,21- triol - 3,11,20- trion-16 - methansulfonat-21-acetat-3,20-bis-äthylenketal vom F. = 203 bis 205°C beträgt 0,55 g (100°/"). Durch Umkristallisieren eines Anteils aus Aceton-Petroläther ändert sich der Schmelzpunkt auf 202 bis 203°C.A mixture of 0.5 g of 5-pregnen-16a, 17a, 21-triol-3,11,20-trione-21-acetate-3,20-bis-ethylene ketal, 0.5 ml methanesulfonyl chloride and 15 ml pyridine are left to stand at 5 ° C. overnight and then poured into ice water. The crystalline precipitate is filtered off, with Water washed and air dried. The yield of 5-pregnene -16 a, 17a, 21-triol - 3,11,20- trione-16 - methanesulfonate-21-acetate-3,20-bis-ethylene ketal of F. = 203 up to 205 ° C is 0.55 g (100 ° / "). By recrystallizing a portion from acetone-petroleum ether the melting point changes to 202 to 203 ° C.

Eine Mischung aus 250 mg 5-Pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion-16-methansulfonat-21-acetat-3,20-bis-äthylenketal und 20 ml 5°/oiger alkoholischer Kaliumhydroxydlösung wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird dann in kaltes Wasser gegossen, das 1kristalline Material abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute an 16ß,21-Oxido-5-pregnen-17a-ol-3,11,20-trion -3,20-bis-äthylenketal vom F. = 230 bis 233° C beträgt 210 mg (1000/j. Durch Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther wird eine Substanz vom F. = 230,5 bis 232,5°C erhalten.A mixture of 250 mg of 5-pregnene-17a, 21-diol-3,11,20-trione-16-methanesulfonate-21-acetate-3.20-bis-ethylene ketal and 20 ml of 5% alcoholic potassium hydroxide solution is used for 4 hours heated to reflux. The mixture is then poured into cold water, the 1-crystalline material is filtered off and washed with water. The yield of 16β, 21-oxido-5-pregnen-17a-ol-3,11,20-trione -3,20-bis-ethylene ketal with a melting point of 230 to 233 ° C. is 210 mg (1000 / yr. Avg Recrystallization from acetone petroleum ether gives a substance with a temperature of 230.5 to 232.5 ° C.

Eine Lösung von 155 mg 16ß,21-Oxido-5-pregnen-17a-ol-3,11,20-trion-16ß,21-oxyd-3,20-bis-äthylenketal in 20 ml Tetrahydrofuran wird 4 Stunden mit 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid unter RückfluB erhitzt. Der Hydridüberschuß wird dann mit einer geringen Menge Wasser zersetzt, der anorganische Niederschlag abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Durch Zugabe von Wasser erhält man Kristalle, die abfiltriert und getrocknet werden. Die Ausbeute an 16ß,21-Oxido-5-pregnen-11 ß,17a-diol-3,20-dion-3,20-bisäthylenketal vom F. = 223 bis 225°C beträgt 118 mg (77°/0). Durch Umkristallisieren steigt der Schmelzpunkt auf 228 bis 231'C. A solution of 155 mg of 16β, 21-oxido-5-pregnen-17a-ol-3,11,20-trione-16β, 21-oxide-3,20-bis-ethylene ketal in 20 ml of tetrahydrofuran is given for 4 hours with 0, 5 g lithium aluminum hydride heated to reflux. The excess hydride is then decomposed with a small amount of water, the inorganic precipitate is filtered off and the solvent is evaporated off under reduced pressure. By adding water, crystals are obtained which are filtered off and dried. The yield of 16β, 21-oxido-5-pregnen-11β, 17a-diol-3,20-dione-3,20-bisethylene ketal with a melting point of 223 to 225 ° C. is 118 mg (77 ° / 0). Recrystallization increases the melting point to 228-231 ° C.

Eine Lösung von 90 mg 16ß,21-Oxido-5-pregnenllß,17a-diol-3,20-dion-3,20-bis-äthylenketal in 20 ml Methanol wird 16 Stunden mit 7 ml 8°/oiger Schwefelsäure (Vol./Vol.) zum Sieden unter RückfluB erhitzt und, wie oben beschrieben, aufgearbeitet. Die Ausbeute an 16ß,21-Oxido-4-pregnen-11ß,17a-diol-3,20-dion vom F. = 221 bis 224°C beträgt 36 mg (500/0). Durch Umkristallisieren steigt der Schmelzpunkt auf 236 bis 238°C.A solution of 90 mg of 16β, 21-oxido-5-pregnenllβ, 17a-diol-3,20-dione-3,20-bis-ethylene ketal in 20 ml of methanol is 16 hours with 7 ml of 8% sulfuric acid (v / v) to Heated to reflux and worked up as described above. The yield an 16β, 21-oxido-4-pregnen-11β, 17a-diol-3,20-dione has a melting point of 221 to 224 ° C 36 mg (500/0). The melting point rises to 236 to 238 ° C. as a result of recrystallization.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of 16β, 21-oxido-4-pregnen-l1β, 17a-diol-3,20-dione and its derivatives, characterized in that a 5,16-pregnadiene-11β, 21-diol 3,20-dione-21-alkanoate-3,20-bis-alkylene ketal or a 5,16-pregnadien-21-ol-3,11,20-trione-21-alkanoate-3,20-bis-alkylene ketal in known Way with osmium tetroxide in an organic solvent, the formed 5-pregnene-11ß, 16 a, 17 a, 21-tetraol-3,20-dione or 5-pregnene-16a, 17a, 21-triol-3,11, Treated 20-trione-21-alkanoate-3,20-bisalkylene ketal in a known manner with an alkyl or aryl sulfonic acid derivative, the resulting 16-alkyl or aryl sulfonate with alcoholic alkali hydroxide to form 16β, 21-oxido-5-pregnen-11β, 17a -diol-3,20-dione-bis-alkylene ketal or 16β, 21-oxido-5-pregnen-17a-ol-3,11,20-trione-3,20-bis-alkylene ketal converts the last-mentioned compound in a known manner Reduced with lithium aluminum hydride to 16ß, 21-oxido-5-pregnen-11ß, 17a-diol-3,20-dione-bisalkylene ketal, the latter with aqueous he hydrolyzes mineral acid in a known manner and optionally reacts the 16β, 21-oxido-4-pregnen-11β, 17a-diol-3,20-dione obtained in a known manner with ketone reagents. Documents considered: German Patent No. 926 247; U.S. Patent No. 2,666,069; Journ. Org. Chem., 18, pp. 1166 ff. (1953); Helv. Chim. Act., 24, pp. 1127 ff. (1941); 28, p. 250 ff. (1945); Chem. Reports, 87, pp. 593 ff. (1954).