DE1039708B

DE1039708B - Process for the production of a hemostatic preparation

Info

Publication number: DE1039708B
Application number: DEI8656A
Authority: DE
Inventors: Desider Fleischhacker; Norman Barsel
Original assignee: International Hormones Inc
Current assignee: International Hormones Inc
Priority date: 1953-05-19
Filing date: 1954-05-14
Publication date: 1958-09-25

Description

Verfahren zur Herstellung eines hämostatischen Präparates Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines hämostatischen Präparates, das eine Kombination van Adrenochromderivaten mit ungiftigen, vorzugsweise zur Injektion geeigneten wasserlöslichen Salzen einer 3-Oxy-2-naphthoesäure darstellt, die als Lösungsvermittler wirken. Method of making a hemostatic preparation. The invention relates to a method for the production of a hemostatic preparation, the one Combination of adrenochrome derivatives with non-toxic ones, preferably for injection suitable water-soluble salts of a 3-oxy-2-naphthoic acid, which are used as Solubilizers act.

In der USA.-Patentsdhrift 2581 850 sind Kombinationen von Natriumsalicylat nnd Adrenochromderivaten, und zwar dem Semicarbazon und dem Oxim, beschrieben, die besonders günstig wirkende Präparate zur Bekämpfung gewisser Arten von Blutungen sind. In U.S. Patent No. 2581,850 are combinations of sodium salicylate and adrenochrome derivatives, namely the semicarbazone and the oxime, which particularly beneficial preparations for combating certain types of bleeding are.

Nach Angaben der Patentschrift ergibt die Kombination von zumindest 25 Teilen Natriumsalicylat mit einem Teil des Adrenochromderivates eine haltbare Lösung oder Trockensubstanz, die das Monosemicarbazon bzw. das Monooxim von Adrenochrom in hoher, zum Gebrauch geeigneter Konzentration enthält. Nach vielen fruchtlosen Versuchen mit chemisch analogen Substanzen mußte angenommen werden, daß lediglich Natriumsalicylat als Lösungsvermittler in Betracht kommt.According to the patent specification, the combination of at least 25 parts of sodium salicylate with one part of the adrenochrome derivative a durable Solution or dry substance containing the monosemicarbazone or the monooxime of adrenochrome contains in high concentration suitable for use. After many fruitless Experiments with chemically analogous substances had to be assumed that only Sodium salicylate comes into consideration as a solubilizer.

Gemäß der vorliegenden, Erfindung wurde jedoch die überraschende Feststellung gemacht, daß lösliche Salze einer bestimmten Oxynaphthoesäure, und insbesondere das Natriumsalz der 3-Oxy-2-naphthoesäure, mit Adrenochromderivaten bei einem relativ geringen Verhältnis dieses Salzes zu dem Adrenochromderivat haltbare, lösliche Präparate liefern. According to the present invention, however, the surprising one has been found Established that soluble salts of a certain oxynaphthoic acid, and especially the sodium salt of 3-oxy-2-naphthoic acid, with adrenochrome derivatives with a relatively low ratio of this salt to the adrenochrome derivative, durable, deliver soluble preparations.

Es wurde ferner festgestellt, daß die neuen Kombinationen durch Auflösen der Adrenochromderivate in einer Lösung der löslichen Salze einer 3-Oxy-2-naphthoesäure hergestellt werden können, wobei diese Lösungen wenigstens 1 Gewichtsprozent der löslichen Salze und mindestens 6 Teile des löslichen Salzes je Teil des Adrenochromderivates enthalten. It was also found that the new combinations can be dissolved by dissolving of the adrenochrome derivatives in a solution of the soluble salts of a 3-oxy-2-naphthoic acid can be prepared, these solutions being at least 1 percent by weight of the soluble salts and at least 6 parts of the soluble salt per part of the adrenochrome derivative contain.

Gegenüber dem Zusatz von Natriumsalicylat ergibt der Zusatz des Alkalisalzes der 3-Oxy-2-naphthoesäure den Vorteil, daß dieses in geringer Menge angewendet werden kann, so daß die Reizwirkung, die sich bei der Verwendung größerer Mengen von Natriumsalicylat oft zeigt, vermieden wird. Außerdem besitzt das Natriumsalz der 3-Oxy-2-naphthoesäure selbst blutstillende Wirkung. Compared to the addition of sodium salicylate, the addition of the alkali salt results of 3-oxy-2-naphthoic acid has the advantage that it can be used in small amounts can, so that the irritant effect that occurs when using larger amounts of sodium salicylate often shows is avoided. It also has the sodium salt of 3-oxy-2-naphthoic acid self hemostatic effect.

Es ist anzunehmen, daß die Kombination des Adrenochromderivates mit dem Salz der 3-Oxy-2-napththoesäure einen Komplex ergibt, da eine bloße Mischung des Adrenochromderivates und des Salzes nicht die gleichen Resultate liefert wie ein Präparat. das nach sorgfältiger Entwässerung einer Lösung des Salzes der 3-Oxy-2-naphthoesäure und des Adrenochromderivates gewonnen wird. It can be assumed that the combination of the adrenochrome derivative with the salt of 3-oxy-2-naphthoic acid results in a complex, as a mere mixture of the adrenochrome derivative and salt does not give the same results as a preparation. after careful dehydration of a solution of the salt of 3-oxy-2-naphthoic acid and the adrenochrome derivative is obtained.

Außer der Bildung einer wertvollen Kombination mit Adrenocbrom-Semicarbazon oder Adrenochrom-Monooxim ergeben die löslichen Salze der 3-Oxy- 2-naphthoesäure auch eine lösliche Kombination mit dem neu hergestellten Isonikotinsäurehydrazon des Adrenochroms der folgenden Formel: Die Herstellung dieser Verbindung erfolgt durch Umsetzung von Adrenochrom in wäß.rig alkoholischer Lösung mit IsonikotinsäurehydErazid.In addition to the formation of a valuable combination with adrenocbromemicarbazone or adrenochrome monooxime, the soluble salts of 3-oxy-2-naphthoic acid also result in a soluble combination with the newly produced isonicotinic acid hydrazone of adrenochrome of the following formula: This compound is produced by reacting adrenochrome in aqueous alcoholic solution with isonicotinic acid hydrazide.

Die Salze der 3-Oxy-2-naphthoesäure, die erfinr dungsgemäß benutzt werden, besitzen die folgende Formel: In dieser Formel bedeutet Y vorzugsweise Natrium, doch können auch andere zur Injektion geeignete Salze. z. B. die Kalium-oder Ammoniumverbindung, verwendet werden. Das Salz der Oxynaphthoesäure muß im Verhältnis von mindestens 6 Teilen der Oxynaphthoesäure je Teil des Adrenochrom-Semicarbazons bzw. des Adrenochrom-Monooxims oder des Isonikotinsäurehydrazons des Adrenochroms zugegen sein.The salts of 3-oxy-2-naphthoic acid which are used according to the invention have the following formula: In this formula, Y is preferably sodium, but other salts suitable for injection can also be used. z. B. the potassium or ammonium compound can be used. The salt of oxynaphthoic acid must be present in a ratio of at least 6 parts of oxynaphthoic acid per part of adrenochrome semicarbazone or adrenochrome monooxime or isonicotinic acid hydrazone of adrenochrome.

Zur Herstellung des Präparates gemäß der vorliegenden Erfindung wird zunächst eine Lösung des Salzes der 3-Oxy-2-naphthoesäure hergestellt, die gesättigt sein kann. Wenn das Natriumsalz benutzt wird, so enthält die Lösung etwa 8 Gewichtsprozent dieses Salzes. Eine gesättigte Lösung nimmt je ccm bis zu etwa 12,5 mg des Adrenochrom-Semicarbazons oder Monooxims oder des Adrenochrom-Isonikotinsäurehydrazons auf. Man erhält also in wirksamer Lösung oder in daraus hergestellten Trockenpräparaten mindestens 6 Gewichtsteile des Salzes der 3-Oxy-2-naphthoesäure auf jeden Teil des Adrenochromderivates. Die Lösung kann bei Zimmertemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur hergestellt werden. For the production of the preparation according to the present invention First a solution of the salt of 3-oxy-2-naphthoic acid was prepared, which was saturated can be. If the sodium salt is used, the solution contains about 8 percent by weight this salt. A saturated solution takes up to about 12.5 mg of the adrenochrome semicarbazone per cc or monooxime or adrenochrome isonicotinic acid hydrazone. So you get in an effective solution or in dry preparations made from it at least 6 Parts by weight of the salt of 3-oxy-2-naphthoic acid per part of the adrenochrome derivative. The solution can be prepared at room temperature or at a slightly elevated temperature will.

Die Lösungen können mit Wasser in beliebigem Ausmaße ohne Fällung verdünnt werden, oder es können umgekehrt verdünntere Lösungen des Natriumsalzes oder der anderen Salze der 3-Oxy-2-naphthoesäure zum Lösen des Adrenochromderivates verwendet werden. Wenn stärker verdünnte Lösungen der 3-Oxy-2-naphthoesäure verwendet werden, muß eine größere Menge des Salzes der 3-Oxy-2-naphthoesäure zur Auflösung derselben Menge des Adrenochromderivates benutzt werden. Im allgemeinen kann gesagt werden, daß Lösungen mit weniger als 1 Gewichtsprozent des Salzes der 3-Oxy-2-naphthoesäure zur Verwendung unzweckmäßig sind, weil in diesen nur sehr geringe Menge der Adrenochromverbindung gelöst werden können. Die Lösung kann auch verschiedene Mengen von Substanzen enthalten, wie sie gewöhnlich Injektiollslösungen einverleibt werden, z. B. bis zu 20/o Benzylalkohol, der den bei der Injektion auftretenden Schmerz lindert.The solutions can be mixed with water to any extent without precipitation can be diluted, or conversely, more dilute solutions of the sodium salt can be used or the other salts of 3-oxy-2-naphthoic acid for dissolving the adrenochrome derivative be used. If more dilute solutions of 3-oxy-2-naphthoic acid are used a larger amount of the salt of 3-oxy-2-naphthoic acid must be used for dissolution the same amount of the adrenochrome derivative can be used. In general it can be said that solutions with less than 1 percent by weight of the salt of 3-oxy-2-naphthoic acid are unsuitable for use because they contain only a very small amount of the adrenochrome compound can be solved. The solution can also contain different amounts of substances, as they are usually incorporated into injectables, e.g. B. up to 20 / o benzyl alcohol, which relieves the pain associated with the injection.

Nachdem die Lösungen aus der Adrenochromverbindung und den genannten Salzen hergestellt worden sind, kann man sie zur Trockne eindampfen, z. B. durch Vakuumdestillation unterhalb 50 bis 600 C oder vorzugsweise durch rasche Tiefkühlung und Entwässerung im gefrorenen Zustand unter hohem Vakuum. Für die Entwässerung eignet sich auch eine rasche Sprühtrocknung, zu welchem Zwecke die Lösung in einem üblichen Sprühturm mit Heißluft von etwa 200° C in Berührung gebracht werden kann. Das dabei anfallende Pulver wird dann rasch aus dem z. B. auf 900 C erhitzten Sprühturm entfernt. After the solutions from the adrenochrome compound and the said Salts have been prepared, they can be evaporated to dryness, e.g. B. by Vacuum distillation below 50 to 600 C or preferably by rapid freezing and dehydration while frozen under high vacuum. For drainage a rapid spray drying is also suitable, for what purpose the solution in one conventional spray tower can be brought into contact with hot air at around 200 ° C. The resulting powder is then quickly removed from the z. B. heated to 900 C spray tower removed.

Die Lösungen können selbst injiziert werden, am besten als wäßrige Lösungen, die im ccm mehr als 1 mg Adrenochrom-Monosemicarbazon oder-Monooxim oder Ad renochrom-Isonikotinsäu rehydrazon enthalten. The solutions can be injected yourself, preferably as aqueous solutions Solutions containing more than 1 mg of adrenochrome monosemicarbazone or monooxime or Contains ad renochrome isonicotinic acid hydrazone.

Die trockene Substanz kann mit den üblichen Füllkörpern, Klebstoffen usw. zu Tabletten gepreßt werden. In jedem Falle enthalten die brauchbaren Lösungen oder Trockenpräparate mindestens 6 Gewichtsteile eines Salzes der 3-Oxy-2-naphthoesäure auf 1 Gewichtsteil Adrenochromderivat. The dry substance can with the usual packing, adhesives etc. are compressed into tablets. In each case contain the useful solutions or dry preparations at least 6 parts by weight of a salt of 3-oxy-2-naphthoic acid to 1 part by weight of adrenochrome derivative.

Beispiel 1 In 100 ccm destilliertem Wasser wurden 8 g des Natriumsalzes der 3-Oxy-2-naphthoesäureeingetragen und der Lösung nach dem Erhitzen unter Rühren 1,25 g Adrenochrom-Semicarbazon zugesetzt. Nach kurzem Rühren wurde eine klare Lösung erhalten, die in jedem ccm 12,5 mg Adrenochrom-Semicarbazon enthielt. Die Lösung wurde dann sterilisiert und unter aseptischen Bedingungen in Ampullen gefüllt. Die beständige Lösung kann in Dosen von 10 mg oder mehr Ad renochrnm-Semicarbazon intramuskular eingespritzt werden, ohne Nekrosis oder unerwünschte Nebenreaktionen hervorzurufen. Sie erwies sich als besonders wirksam zur Behandlung von Kapillarblutungen . Example 1 8 g of the sodium salt were added to 100 cc of distilled water of 3-oxy-2-naphthoic acid and the solution after heating with stirring 1.25 g adrenochrome semicarbazone added. After brief stirring it became a clear solution containing 12.5 mg of adrenochrome semicarbazone in each cc. The solution was then sterilized and filled into ampoules under aseptic conditions. the Resistant solution can be given in doses of 10 mg or more Ad renochrnm-semicarbazone intramuscularly injected without causing necrosis or undesirable side reactions. It was found to be particularly effective in treating capillary bleeding.

Beispiel 2 Gemäß den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen wurde eine beständige Lösung hergestellt, die im ccm 12,5 mg Adrenochrom-Monooxim enthielt und die gleichen Resultate zeitigte. Example 2 According to the conditions described in Example 1 was a stable solution was produced which contained 12.5 mg of adrenochrome monooxime in the cc and produced the same results.

Beispiel 3 Eine Wiederholung des Verfahrens nach Beispiel 1, bei der die Lösung des Natriumsalzes der 3-Oxy-2-nahffloesäure zum Auflösen von 1, 25 g des Isonikotinsäurehydrazons des Adrenochroms benutzt wurde, ergab eine beständige Lösung, die im ccm 12,5 mg Hydrazon enthielt. Die Lösung zeigte die gleiche Wirksamkeit wie die oben beschriebenen Lösungen. Example 3 A repetition of the procedure according to Example 1, at the solution of the sodium salt of 3-oxy-2-nahffloesäure to dissolve 1, 25 g of the isonicotinic acid hydrazone of adrenochrome was used gave a stable one Solution which contained 12.5 mg hydrazone in the cc. The solution showed the same effectiveness like the solutions described above.

Beispiel 4 Die Lösungen nach den Beispielen 1, 2 und 3 wurden rasch auf 100 C abgekühlt, das Wasser bei -20" C unter einem Druck von 10 Mikron Quecksilber abgetrieben und das erhaltene Trockenprodukt in üblicher Weise mit Milchzucker, Stärke od. dgl. zu Tabletten gepreßt, von denen jede etwa 1 mg des Adrenochromderivates enthielt. Die Tabletten waren zur Behandlung von Kapillarblutungen besonders geeignet, wofür eine tägliche Dosis von 3 bis 5 Tabletten genügte. Example 4 The solutions of Examples 1, 2 and 3 became rapid cooled to 100 C, the water at -20 "C under a pressure of 10 microns of mercury driven off and the dry product obtained in the usual way with lactose, Starch or the like. Compressed into tablets, each of which has about 1 mg of the adrenochrome derivative contained. The tablets were particularly suitable for the treatment of capillary bleeding, for which a daily dose of 3 to 5 tablets was sufficient.

PATENTANSPROCHE: 1. Verfahren zur Herstellung eines hämostatischen Präparates, dadurch gekennzeichnet, daß man 6 oder mehr Gewichtsteile eines ungiftigen Alkali salzes der 3-Oxy-2-naphthoesäure und 1 Gewichtstei 1 Adrenochrom-Monosemicarbazon, Adrenochrom-Monooxim oder Adrenochrom-Isonikotinsäurehydrazon in so viel Wasser löst, daß im ccm der Lösung wenigstens 1 mg der Adrenochromverbindung enthalten ist. PATENT CLAIMS: 1. Method of making a hemostatic Preparation, characterized in that 6 or more parts by weight of a non-toxic Alkali salt of 3-oxy-2-naphthoic acid and 1 part by weight of 1 adrenochrome monosemicarbazone, Adrenochrome monooxime or adrenochrome isonicotinic acid hydrazone in as much water solves that in the ccm of the solution contain at least 1 mg of the adrenochrome compound is.

Claims

2. Embodiment of the method according to claim 1, characterized in that that the solubilizer is used in the form of an at least 1% aqueous solution imd the adrenochrome compound is dissolved in this solution.