DE10393290T5 - clopidogrel - Google Patents
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf amorphes Clopidogrel, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, Arzneimittel und Produkte, die es enthalten, auf Verfahren zur Herstellung von amorphen Clopidogrel und auf therapeutische Verwendungs- und Behandlungsverfahren, in denen amorphes Clopidogrel verwendet wird, oder auf dafür verwendete pharmazeutische Zusammensetzungen, Arzneimittel oder Produkte.The The present invention relates to amorphous clopidogrel pharmaceutical compositions, pharmaceuticals and products containing it contained, on processes for the preparation of amorphous clopidogrel and therapeutic methods of use and treatment in which amorphous clopidogrel is used or used for pharmaceutical compositions, drugs or products.
Clopidogrel
ist der internationale Freiname für Methyl(S)-a-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4H)essigsäuremethylester.
Clopidogrel ist ein allgemein bekanntes antithrombotisches Agens
(Antithrombose-Mittel) und seine Herstellung ist in dem Europäischen Patent
In
dem Europäischen
Patent
In
der Europäischen
Patentanmeldung
Die bisher bekannten kristallinen Salze von Clopidogrel weisen bestimmte Nachteile auf, insbesondere in Bezug auf ihre geringe Löslichkeit und in Verbindung mit ihrer pharmazeutischen Formulierung. Eine Verbesserung der physikalischen Eigenschaften, die mit bekannten Clopidogrel-Salzen verbunden sind, würde möglicherweise eine vorteilhaftere Therapie durch Verwendung von Clopidogrel und seine verbesserte Herstellung erlauben.The previously known crystalline salts of clopidogrel have certain Disadvantages, especially in terms of their low solubility and in conjunction with its pharmaceutical formulation. A Improvement of physical properties with known Clopidogrel salts might be more beneficial Therapy by using clopidogrel and its improved Allow manufacturing.
Es wurde gefunden, dass die mit den bekannten kristallinen Formen von Clopidogrel in Verbindung stehenden Probleme vermindert oder beseitigt werden können durch Verwendung von amorphem Clopidogrel.It was found to be compatible with the known crystalline forms of Clopidogrel related problems alleviated or eliminated can be by using amorphous clopidogrel.
Gemäß einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung amorphes Clopidogrel und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze.According to one Aspect relates to the present invention amorphous clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts.
Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch akzeptables Salz" bezieht sich auf Salze, die bekannt dafür sind, dass sie nicht-toxisch sind, und die üblicherweise in der pharmazeutischen Literatur verwendet werden. Zu typischen anorganischen Säuren, die für die Bildung solcher Salze verwendet werden, gehören Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoftsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Hypophosphorsäure und dgl. Salze, die von organischen Säuren abgeleitet sind, z.B. von aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, Phenyl-substituierten Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren und Hydroxyalkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren, können ebenfalls verwendet werden. Diese pharmazeutisch akzeptablen Salze umfassen somit das Acetat, Phenylacetat, Trifluoroacetat, Acrylat, Ascorbat, Benzoat, Chlorobenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Methylbenzoat, o-Acetoxybenzoat, Naphthalin-2-benzoat, Bromid, Isobutyrat, Phenylbutyrat, β-Hydroxybutyrat, Chlorid, Cinnamat, Citrat, Formiat, Fumarat, Glycolat, Heptanoat, Lactat, Maleat, Hydroxymaleat, Malonat, Mesylat, Nitrat, Oxalat, Phthalat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Propionat, Phenylpropionat, Salicylat, Succinat, Sulfat, Bisulfat, Pyrosulfat, Sulfit, Bisulfit, Sulfonat, Benzolsulfonat, p-Bromophenylsulfonat, Chlorobenzolsulfonat, Ethansulfonat, 2-Hydroxyethansulfonat, Methansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, p-Toluolsulfonat, Xylolsulfonat, Tartrat und dgl. Ein bevorzugtes Salz ist das Bilsulfatsalz. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung das Bilsulfatsalz der (+)-Form von Clopidogrel in amorpher Form.Of the used herein "pharmaceutical acceptable salt " to salts that are known for are that they are non-toxic, and commonly used in the pharmaceutical Literature be used. To typical inorganic acids, the for the Formation of such salts used include hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, hypophosphoric and Like. Salts derived from organic acids, e.g. of aliphatic mono- and dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanoic acids, hydroxyalkanoic acids and Hydroxyalkandioic acids, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids can also be used. These pharmaceutically acceptable salts thus include the acetate, phenyl acetate, Trifluoroacetate, acrylate, ascorbate, benzoate, chlorobenzoate, dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, methoxybenzoate, methylbenzoate, o-acetoxybenzoate, Naphthalene-2-benzoate, bromide, isobutyrate, phenylbutyrate, β-hydroxybutyrate, Chloride, cinnamate, citrate, formate, fumarate, glycolate, heptanoate, Lactate, maleate, hydroxymaleate, malonate, mesylate, nitrate, oxalate, phthalate, Phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, Pyrophosphate, propionate, phenylpropionate, salicylate, succinate, sulphate, Bisulfate, pyrosulfate, sulfite, bisulfite, sulfonate, benzenesulfonate, p-bromophenylsulfonate, chlorobenzenesulfonate, ethanesulfonate, 2-hydroxyethanesulfonate, Methanesulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, p-toluenesulfonate, Xylene sulfonate, tartrate and the like. A preferred salt is the bilsulfate salt. According to one particularly preferred embodiment For example, the invention relates to the bilsulfate salt of the (+) - form of clopidogrel in amorphous form.
Die
vorliegende Erfindung betrifft außerdem amorphes Clopidogrelbisulfat,
das ein Röntgenbeugungsmuster
aufweist, wie es in
In
dem US-Patent
Der hier verwendete Ausdruck "amorph" steht für einen physikalischen Zustand, der nicht kristallin ist und der durch Röntgenbeugung und auf andere Weise festgestellt werden kann, beispielsweise, ohne dass die Erfindung darauf beschränkt ist, durch Betrachten mit einem polarisierten Lichtmikroskop und durch differentielle Abtastkalorimetrie. Insbesondere ist das erfindungsgemäße amorphe Clopidogrel vorzugsweise im Wesentlichen frei von jeder kristallinen Form von Clopidogrel.Of the As used herein, "amorphous" means one physical state, which is not crystalline and by X-ray diffraction and can be determined in other ways, for example, without that the invention is limited thereto is by viewing with a polarized light microscope and by differential scanning calorimetry. In particular, the inventive amorphous Clopidogrel preferably substantially free of any crystalline Form of clopidogrel.
Das amorphe Clopidogrel gemäß der vorliegenden Erfindung weist eine Reihe von Vorteilen gegenüber den kristallinen Formen von Clopidogrel auf.The amorphous clopidogrel according to the present invention This invention has a number of advantages over the crystalline forms from clopidogrel.
So haben beispielsweise Untersuchungen der Anmelderin gezeigt, dass das erfindungsgemäße amorphe Clopidogrel stabil ist. Es kann jedoch bevorzugt sein, dass die Umwandlung von amorphem Clopidogrel gemäß der vorliegenden Erfindung in eine kristalline Form durch die Zugabe einer Reihe von Stabilisator-Materialien, wie sie allgemein bekannt sind, wie z.B. eines PVP-Polymers, von Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Polyethylenglycol (PEG), Cyclodextrin und dgl., vermieden wird. Außerdem wurde in Bezug auf die Stabilität gezeigt, dass das amorphe Clopidogrel gemäß der vorliegenden Erfindung im Wesentlichen nicht hygroskopisch ist.So For example, investigations by the applicant have shown that the amorphous invention Clopidogrel is stable. However, it may be preferred that the Conversion of amorphous clopidogrel according to the present invention into a crystalline form by the addition of a series of stabilizer materials, as they are well known, e.g. a PVP polymer, from Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), Polyethylene glycol (PEG), cyclodextrin and the like., Is avoided. Furthermore was in terms of stability shown that the amorphous clopidogrel according to the present invention is essentially non-hygroscopic.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ferner ein amorphes Clopidogrel, wie es im Wesentlichen vorstehend beschrieben worden ist, in Kombination mit einem PVP-Polymer und speziell betrifft die vorliegende Erfindung außerdem ein pharmazeutisch akzeptables Präparat, das eine wirksame Menge von amorphem Clopidogrel, wie es hier im Wesentlichen beschrieben worden ist, zusammen mit einer Exzipienten-Matrix umfasst, die mindestens ein Homopolymer oder Copolymer von N-Vinylpyrrolidon umfasst, worin das Homopolymer oder Copolymer von N-Vinylpyrrolidon mit dem amorphen Clopidogrel komplex verbunden ist.Especially the present invention further relates to an amorphous clopidogrel, as essentially described above, in combination with a PVP polymer, and more specifically the present invention Furthermore a pharmaceutically acceptable preparation containing an effective amount of amorphous clopidogrel, as essentially described here has been included, together with an excipient matrix, at least a homopolymer or copolymer of N-vinylpyrrolidone, wherein the homopolymer or copolymer of N-vinylpyrrolidone is associated with the amorphous clopidogrel complex.
Ein Homopolymer von N-Vinylpyrrolidon, das für die erfindungsgemäße Verwendung geeignet ist, kann umfassen wasserlösliche Polyvinylpyrrolidone, beispielsweise PVP K-12, PVP K-15, PVP K-17, PVP K-25, PVP K-30, PVP1 < 1–60, PVP 1 < 1–90 und PVP 1 < 1–120. Vorzugsweise wird erfindungsgemäß PVP K-30, PVP K-60 oder PVP K-90, insbesondere PVPK-30, verwendet. Alternativ kann ein Homopolymer von N-Vinylpyrrolidon, das für die erfindungsgemäße Verwendung geeignet ist, auch ein in Wasser unlösliches vernetztes Polyvinylpyrrolidon umfassen. Ein in Wasser unlösliches vernetztes Polyvinylpyrrolidon, das erfindungsgemäß verwendet werden kann, kann beispielsweise Crospovidon umfassen.One Homopolymer of N-vinylpyrrolidone, for the use according to the invention suitable may include water-soluble polyvinylpyrrolidones, for example PVP K-12, PVP K-15, PVP K-17, PVP K-25, PVP K-30, PVP1 <1-60, PVP 1 <1-90 and PVP 1 <1-120. Preferably according to the invention PVP K-30, PVP K-60 or PVP K-90, especially PVPK-30. alternative may be a homopolymer of N-vinylpyrrolidone, that for the use according to the invention is suitable, including a water-insoluble cross-linked polyvinylpyrrolidone include. A water insoluble crosslinked polyvinylpyrrolidone used in the present invention may include, for example, crospovidone.
Zweckmäßig werden diese Komplexe, die in den erfindungsgemäßen Präparaten enthalten sind, leicht isoliert in Form von stabilen Pulvern, die ausgezeichnete Handhabungseigenschaften aufweisen. Pharmazeutische Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung können beispielsweise leicht und bequem zu End-Dosierungsformen (wie z.B. Tabletten, Kapseln und dgl.) verarbeitet werden, wie sie im Wesentlichen nachstehend im Detail beschrieben werden, ohne dass es erforderlich ist, während der Verarbeitung wesentliche stabilisierende Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen.Be useful these complexes, which are contained in the preparations according to the invention, easily isolated in the form of stable powders that have excellent handling properties exhibit. Pharmaceutical preparations according to the present Invention can for example, easily and conveniently to final dosage forms (e.g. Tablets, capsules and the like) are processed as they are substantially will be described in detail below, without it being necessary is while processing essential stabilizing precautions to take.
Das erfindungsgemäße amorphe Clopidogrel kann außerdem dadurch charakterisiert sein, dass es eine Löslichkeit in dem Bereich von etwa 0,2 bis 0,3 g/ml in Methanol, vorzugsweise von etwa 0,25 g/ml, aufweist, die um etwa das 1,5-fache höher ist als die Löslichkeit einer kristallinen Form von Clopidogrel. Zu den Vorteilen einer erhöhten Löslichkeit gehören, ohne dass die Erfindung darauf beschränkt ist, eine verbesserte biologische Verfügbarkeit, eine leichte Verarbeitbarkeit des amorphen Materials, eine leichte Formulierbarkeit und eine leichte Zuführbarkeit des Materials und dgl.The amorphous according to the invention Clopidogrel can also characterized in that it has a solubility in the range of about 0.2 to 0.3 g / ml in methanol, preferably about 0.25 g / ml, which is about 1.5 times higher than the solubility a crystalline form of clopidogrel. Among the advantages of a increased solubility belong, without the invention being limited thereto, an improved biological Availability, a slight processability of the amorphous material, a slight Formability and easy feedability of the material and like.
Das erfindungsgemäße amorphe Clopidogrel weist außerdem eine niedrige Schüttdichte in dem Bereich von etwa 0,2 bis 0,5 g/ml auf, verglichen mit kristallinen Formen, die eine Dichte in dem Bereich von etwa 0,6 bis 0,9 g/ml aufweisen. Diese niedrige Dichte kann zu weiteren Vorteilen führen in Bezug auf die Formulierung von Dosierungsformen, beispielsweise können Mahlvorgänge vermieden werden, um so eine Racemisierung als Folge der Wärmeempfindlichkeit und/oder ein Zerreiben zu vermeiden.The amorphous according to the invention Clopidogrel points as well a low bulk density in the range of about 0.2 to 0.5 g / ml compared to crystalline ones Shapes that have a density in the range of about 0.6 to 0.9 g / ml exhibit. This low density can lead to further advantages in With respect to the formulation of dosage forms, for example can grindings be avoided, so as to racemization as a result of heat sensitivity and / or to avoid rubbing.
Das erfindungsgemäße amorphe Clopidogrel kann außerdem weiter dadurch charakterisiert sein, dass es einen Schmelzpunkt in dem Bereich von 85 bis 95 °C, besonders bevorzugt in dem Bereich von 88 bis 92 °C und ganz besonders bevorzugt einen Schmelzpunkt von etwa 90 °C aufweist. Kristallines Clopidogrel weist einen Schmelzpunkt in dem Bereich von etwa 174 bis 186 °C auf.The amorphous according to the invention Clopidogrel can also further characterized as having a melting point in the range of 85 to 95 ° C, most preferably in the range of 88 to 92 ° C and completely most preferably has a melting point of about 90 ° C. Crystalline clopidogrel has a melting point in the range from about 174 to 186 ° C on.
Wie vorstehend angegeben, ist das Clopidogrel ein antithrombotisches Agens (Antithrombosemittel). Das Clopidogrel verhindert insbesondere eine Blutplättchenaggregation.As clopidogrel is an antithrombotic Agent (antithrombotic agent). The Clopidogrel prevents in particular a platelet aggregation.
Das erfindungsgemäße amorphe Clopidogrel ist therapeutisch verwendbar für die Behandlung von Symptomen von und/oder beim Auftreten von thrombotischen Stö rungen bei tierischen Patienten. Der hier verwendete Ausdruck "Behandlung" steht für die Versorgung und Pflege eines tierischen Patienten zum Zwecke der Bekämpfung von thrombotischen Störungen und umfasst die Verabreichung von amorphem Clopidogrel gemäß der vorliegenden Erfindung, um den Beginn der Symptome oder Komplikationen zu verhindern, die mit thrombotischen Störungen in Verbindung stehen, um die Symptome oder Komplikationen, die mit den thrombotischen Störungen in Verbindung stehen, zu lindern oder zu bessern oder thrombotische Störungen im Wesentlichen zu eliminieren. Der hier verwendete Ausdruck "thrombotische Störungen" steht für eine Störung, die sich bezieht auf oder beeinflusst wird durch die Bildung oder Anwesenheit eines Blutgerinnsels innerhalb eines Blutgefäßes. Thrombotische Störungen umfassen, ohne dass die Erfindung darauf beschränkt ist, einen drohenden und einen akuten Myocardinfarkt, eine instabile und eine stabile Angina, einen akuten erneuten Verschluss nach einer perkutanen transluminalen Coronarangioplastie (PTCA), eine Restenose, einen thrombotischen Hirnschlag, eine drohende transitorische ischämische Attacke (TIA) und einen reversiblen ischämischen neurologischen Defekt (RIND). Das erfindungsgemäße amorphe Clopidogrel ist insbesondere verwendbar für die Prävention des Wiederauftretens von sekundären ischämischen Ereignissen, die auf ein primäres ischämisches Ereignis folgen.The amorphous according to the invention Clopidogrel is therapeutically useful for the treatment of symptoms from and / or when thrombotic disorders occur animal patients. The term "treatment" as used herein means the supply and care of an animal patient for the purpose of combating thrombotic disorders and comprises the administration of amorphous clopidogrel according to the present invention Invention to prevent the onset of symptoms or complications those with thrombotic disorders communicate with the symptoms or complications associated with it the thrombotic disorders be related, relieve or ameliorate or thrombotic disorders essentially eliminate. The term "thrombotic disorders" as used herein means a disorder that arises refers to or is influenced by the education or presence a blood clot within a blood vessel. Include thrombotic disorders, without the invention being limited to a threatening and an acute myocardial infarction, an unstable and a stable angina, an acute reocclusion after a percutaneous transluminal Coronary angioplasty (PTCA), a restenosis, a thrombotic Stroke, a threatening transient ischemic attack (TIA) and a reversible ischemic neurological Defect (RIND). The amorphous invention Clopidogrel is particularly useful for the prevention of recurrence from secondary ischemic Events that are on a primary ischemic Event follow.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzungen für die Verabreichung an einen tierischen Patienten, einschließlich Menschen, bei dem thrombotische Störungen behandelt werden müssen, wobei die Behandlung umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge von amorphem Clopidogrel, wie es hier beschrieben wird (gegebenenfalls bereitgestellt durch ein pharmazeutisch akzeptables Präparat, wie es im Wesentlichen hier beschrieben wird), zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten.The The present invention further relates to pharmaceutically acceptable Compositions for administration to an animal patient, including humans, in the thrombotic disorders need to be treated wherein the treatment comprises the administration of an effective amount of amorphous clopidogrel as described herein (optionally provided by a pharmaceutically acceptable preparation, such as it is essentially described here), together with a pharmaceutical acceptable carrier, thinner or excipients.
Der hier verwendete Ausdruck "wirksame Menge" steht für eine Menge des amorphen Clopidogrels, die in der Lage ist, thrombotische Störungen zu behandeln (beispielsweise zu beenden, zu lindern, zu bessern oder zu verhindern).Of the used herein "effective Quantity "stands for a lot amorphous clopidogrel, which is able to thrombotic disorders treat (for example, to terminate, alleviate, or ameliorate to prevent).
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "pharmazeutisch akzeptables Präparat" ist zu verstehen, dass die Exzipienten Matrix-Komponente oder -Komponenten mit dem amorphen Clopidogrel des Präparats kompatibel sein muss (müssen) und für den Empfänger desselben nicht nachteilig sein darf (dürfen).Under the term "pharmaceutically acceptable preparation "is to be understood that the excipients matrix component or components with the Amorphous clopidogrel of drug must be compatible and for the recipient of the same may not be detrimental.
Unter dem Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzung" ist hier zu verstehen, dass der Träger, das Verdünnungsmittel oder der Exzipient mit dem amorphen Clopidogrel der Zusammensetzung kompatibel sein muss und für den Empfänger nicht nachteilig sein darf. Pharmazeutische Zusammensetzungen können hergestellt werden nach an sich bekannten Verfahren. Beispielsweise kann das amorphe Clopidogrel der Erfindung zusammen mit Trägern, Verdünnungsmitteln oder Exzipienten formuliert und zu Tabletten, Kapseln und dgl. geformt werden. Zu Beispielen für Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten, die für solche Zusammensetzungen geeignet sind, gehören die folgenden: Füllstoffe und Verdünnungsmittel bzw. Streckmittel; Bindemittel; Feuchthaltemittel; oberflächenaktive Agentien und Schmiermittel. Die fertigen pharmazeutischen Formen können sein: Pillen, Tabletten, Pulver, Zäpfchen, Sachets, Cachets oder steril verpackte Pulver und dgl., je nach Typ des verwendeten Exzipienten.Under the term "pharmaceutically acceptable composition " here to understand that the wearer, the diluent or the excipient with the amorphous clopidogrel of the composition must be compatible and for the recipient not be detrimental. Pharmaceutical compositions can be made be after known methods. For example, that can amorphous clopidogrel of the invention together with carriers, diluents or excipients and formed into tablets, capsules and the like become. Examples of Carrier, thinner or excipients intended for such compositions are suitable include the following: fillers and diluents or extender; Binder; Humectants; surfactants Agents and lubricants. The finished pharmaceutical forms can be: pills, tablets, powders, suppositories, sachets, cachets or sterile packed powders and the like, depending on the type of excipient used.
Die spezielle Dosierungsform des amorphen Clopidogrels, die erforderlich ist, um bei einem tierischen Patienten, einschließlich Menschen, thrombotische Störungen zu behandeln, zu inhibieren oder zu verhindern, hängt von der jeweiligen thrombotischen Erkrankung oder dem jeweiligen Zustand und den Symptomen und der Schwere derselben ab. Die Dosierung, die Arten der Verabreichung und die Häufigkeit der Verabreichung werden am besten durch den behandelnden Arzt bestimmt. Wenn die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen an einen tierischen Patienten auf oralem oder parenteralem Wege verabreicht werden, ist es in der Regel bevorzugt, dass die tägliche Dosis des amorphen Clopidogrels in dem Bereich von 50 und 100 mg liegt.The special dosage form of amorphous clopidogrel required is to be used in an animal patient, including humans, thrombotic disorders to treat, inhibit or prevent depends on the respective thrombotic disease or condition and its symptoms and severity. The dosage, the Types of administration and frequency of administration best determined by the attending physician. When the compositions of the invention to an animal patient by oral or parenteral route As a rule, it is preferable that the daily dose of the amorphous clopidogrel is in the range of 50 and 100 mg.
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen werden jedoch vorzugsweise so hergestellt, dass sie auf oralem oder parenteralem Wege verabreichbar sind.Compositions according to the invention However, they are preferably made to be oral or oral parenteral routes are administrable.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Einheitsformen verabreicht werden, beispielsweise in Formen für die orale Verabreichung, wie z.B. Tabletten, Gelatinekapseln, Pulvern, Granulaten (Körnchen) und oralen Lösungen oder Suspensionen.The pharmaceutical according to the invention Compositions can in unit forms, for example in oral forms Administration, e.g. Tablets, gelatine capsules, powders, granules (Granules) and oral solutions or suspensions.
Wenn eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten hergestellt wird, kann das amorphe Clopidogrel mit einem pharmazeutischen Vehiculum, wie z.B. Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gummiarabicum und dgl., gemischt werden. Die Tabletten können mit Saccharose oder anderen geeigneten Materialien beschichtet werden oder sie können alternativ so behandelt werden, dass sie eine verlängerte oder verzögerte Aktivität aufweisen und dass sie eine vorgegebene Menge des amorphen Clopidogrels kontinuierlich freisetzen können.When a solid composition is prepared in the form of tablets, the amorphous clopidogrel may be mixed with a pharmaceutical vehicle such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, Gum arabic and the like, to be mixed. The tablets may be coated with sucrose or other suitable materials, or alternatively they may be treated to have prolonged or delayed activity and to be able to continuously release a predetermined amount of the amorphous clopidogrel.
Ein Präparat in Form von Gelatinekapseln kann erhalten werden durch Mischen von amorphem Clopidogrel mit einem Verdünnungsmittel und durch Gießen der dabei erhaltenen Mischung in weiche oder harte Gelatinekapseln.One preparation in the form of gelatin capsules can be obtained by mixing amorphous clopidogrel with a diluent and by pouring the thereby obtained mixture in soft or hard gelatin capsules.
Die in Wasser dispergierbaren Granulate oder Pulver können amorphes Clopidogrel im Gemisch mit Dispergiermitteln oder Netzmitteln oder Suspendiermitteln, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon, sowie Süßungsmitteln oder Geschmacksverbesserern, enthalten.The water-dispersible granules or powders can be amorphous Clopidogrel in admixture with dispersants or wetting agents or Suspending agents, e.g. Polyvinylpyrrolidone, as well as sweeteners or Flavor enhancers, included.
Für die parenterale Verabreichung können wässrige Suspensionen, isotonische Kochsalzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen verwendet werden, die Dispergiermittel und/oder Netzmittel enthalten können, die pharmakologisch kompatibel sind, wie z.B. Propylenglycol oder Butylenglycol.For the parenteral Administration can aqueous Suspensions, isotonic saline or sterile and injectable solutions can be used, which may contain dispersants and / or wetting agents, the are pharmacologically compatible, e.g. Propylene glycol or butylene glycol.
Amorphes Clopidogrel kann auch in Form von Mikrokapseln formuliert werden, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Trägern oder Additiven.amorphous Clopidogrel can also be formulated in the form of microcapsules optionally together with one or more carriers or Additives.
Als eine weitere Ausführungsform der Erfindung kann amorphes Clopidogrel zusammen mit einer wirksamen Menge eines zusätzlichen therapeutischen Mittels, wie z.B. einem oder mehreren weiteren antithrombotischen Agentien, die eine synergistische Aktivität mit dem amorphen erfindungsgemäßen Clopidogrel aufweisen können, verabreicht werden. Die verschiedenen Formen dieser zusätzlichen antithrombotischen therapeutischen Agentien, die verfügbar sind, und die Verwendbarkeit der Dosierungsbereiche sind dem Fachmann auf diesem Gebiet allgemein bekannt. Die vorliegende Erfindung betrifft daher außerdem ein Produkt, das amorphes Clopidogrel und ein oder mehrere weitere antithrombotische Agentien enthält, für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung bei der Behandlung von thrombotischen Störungen, wobei ein geeignetes amorphes Clopidogrel bereitgestellt werden kann durch ein pharmazeutisch akzeptables Präparat, wie es im Wesentlichen vorstehend beschrieben worden ist, für den Einschluss in dem Produkt.When another embodiment The invention may include amorphous clopidogrel together with an effective Amount of an additional therapeutic agent, e.g. one or more other antithrombotic Agents that exhibit synergistic activity with the amorphous clopidogrel of the invention can have be administered. The different forms of this extra antithrombotic therapeutic agents that are available and the utility of the dosage ranges are those skilled in the art well known in this field. The present invention relates therefore besides one product, the amorphous clopidogrel and one or more others contains antithrombotic agents, for the simultaneous, separate or sequential use with the treatment of thrombotic disorders, with a suitable Amorphous clopidogrel can be supplied by a pharmaceutical company acceptable preparation, as essentially described above, for inclusion in the product.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein amorphes Clopidogrel für die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von thrombotischen Störungen, wie sie hier beschrieben sind. Wiederum kann das amorphe Clopidogrel zweckmäßig in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Präparats vorliegen, wie es im Wesentlichen vorstehend beschrieben worden ist, für die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von thrombotischen Störungen, wie sie hier beschrieben sind.The The present invention further relates to an amorphous clopidogrel for use for the manufacture of a medicament for the treatment of thrombotic disorders, as they are described here. Again, the amorphous clopidogrel appropriate in shape a pharmaceutically acceptable preparation, as described in Has been substantially described above, for use for the manufacture of a medicament for the treatment of thrombotic disorders, as they are described here.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Behandlung von thrombotischen Störungen bei einem tierischen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, wobei das Verfahren umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge von amorphem Clopidogrel an den tierischen Patienten für die Behandlung von thrombotischen Störungen in dem tierischen Patienten. Das amorphe Clopidogrel, das in einem solchen Verfahren verwendet wird, kann zweckmäßig in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Präparats oder in Form einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung vorliegen, wie es (sie) hier beschrieben ist.The The present invention also relates to a method of treatment of thrombotic disorders in an animal patient in need of such treatment, wherein the method comprises administering an effective amount of amorphous clopidogrel to animal patients for treatment of thrombotic disorders in the animal patient. The amorphous clopidogrel that is in such a Method used may suitably be in the form of a pharmaceutical acceptable preparation or in the form of a pharmaceutically acceptable composition, as it (she) is described here.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem Verfahren zur Herstellung des amorphen Clopidogrels, wie es hier verwendet wird.object of the invention are also Process for the preparation of the amorphous clopidogrel, as here is used.
Das amorphe Clopidogrel gemäß der vorliegenden Erfindung wird zweckmäßig hergestellt nach einem Verfahren, das ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung darstellt und das umfasst die Abtrennung (Gewinnung) von Clopidogrel aus einer Lösung desselben unter Bedingungen, bei denen ein amorphes Produkt erhalten wird.The amorphous clopidogrel according to the present invention Invention is conveniently prepared after a procedure, which is another feature of the present Invention and that includes the separation (extraction) of Clopidogrel from a solution same under conditions where an amorphous product is obtained becomes.
Das amorphe Clopidogrel der vorliegenden Erfindung kann hergestellt werden durch Auflösen einer kristallinen Form von Clopidogrel in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise in Methanol und/oder Wasser, woran sich die Abtrennung (Gewinnung) des Materials auf irgendeine geeignete Weise anschließt. Methoden, die angewendet werden können zur Abtrennung (Gewinnung) von amorphem Clopidogrel aus der Lösung umfassen solche, bei denen das Lösungsmittel aus der Lösung entfernt wird, vorzugsweise schnell entfernt wird, und das Produkt abgeschieden wird. Verfahren, bei denen diese Methoden angewendet werden, die sich als zufriedenstellend erwiesen haben, umfassen das Sprühtrocknen, das Walzentrocknen, die Lösungsmittelausfällung, das Rotationsverdampfen und das Gefriertrocknen. Besonders bevorzugt für die praktische Durchführung der vorliegenden Erfindung sind die Sprühtrocknungs- oder Rotationsverdampfungsverfahren.The amorphous clopidogrel of the present invention may be prepared by dissolving a crystalline form of clopidogrel in a suitable solvent or solvent mixture, for example, in methanol and / or water, followed by separation (recovery) of the material in any suitable manner. Methods that can be used to separate (recover) amorphous clopidogrel from the solution include those in which the solvent is removed from the solution, preferably rapidly removed, and the product is precipitated. Methods employing these methods which have been found to be satisfactory include spray-drying, Drum drying, solvent precipitation, rotary evaporation and freeze-drying. Particularly preferred for the practice of the present invention are the spray-drying or rotary evaporation processes.
Ein bevorzugtes Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst das Auflösen eines ersten Salzes von Clopidogrel (z.B. von Clopidogrel(–)kampfer-10-sulfonat) in kristalliner Form in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, die Umwandlung des ersten Clopidogrelsalzes (z.B. des Clopidogrel(–)kampfer-10-sulfonats) in die freie Base und die anschließende Umwandlung in ein zweites Clopidogrelsalz (beispielsweise in Clopidogrelbisulfat) und die Abtrennung (Gewinnung) des zweiten Clopidogrelsalzes aus der Lösung desselben unter Bedingungen, bei denen ein amorphes Produkt erhalten wird.One preferred method according to the present invention Invention includes dissolution a first salt of clopidogrel (e.g., clopidogrel (-) camphor-10-sulfonate) in crystalline form in a solvent or Solvent mixture, the conversion of the first clopidogrel salt (e.g., clopidogrel (-) camphor-10-sulfonate) into the free base and the subsequent conversion to a second Clopidogrel salt (for example, in clopidogrel bisulfate) and the Separation (recovery) of the second Clopidogrelsalzes from the solution thereof under conditions where an amorphous product is obtained.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist außerdem Clopidogrel(–)kampfer-10-sulfonat in kristalliner Form, das geeignet ist für die Verwendung als Zwischenprodukt bei der Herstellung von amorphem Clopidogrel oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.object The present invention also provides clopidogrel (-) camphor-10-sulfonate in crystalline form, that is suitable for the use as an intermediate in the production of amorphous Clopidogrel or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Die Lösungsmittel, die für die praktische Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, werden ausgewählt entsprechend dem angewendeten Verfahren und den angewendeten Bedingungen und sie umfassen beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol und dgl. einschließlich Mischungen derselben, falls gewünscht.The Solvent, the for the practical implementation of the present invention are selected accordingly the method used and the conditions used, and they include, for example, water, methanol, ethanol and the like, including mixtures same, if desired.
Die Konzentration des kristallinen Clopidogrels in dem Lösungsmittel liegt in der Regel in dem Bereich von etwa 1 bis 300 mg/ml, vorzugsweise etwa 10 bis 200 mg/ml. Die Lösungsmittel können gewünschtenfalls erhitzt werden, um die Auflösung und Lösungsmittelentfernung zu unterstützen.The Concentration of the crystalline clopidogrel in the solvent is usually in the range of about 1 to 300 mg / ml, preferably about 10 to 200 mg / ml. The solvents can if desired heated be to the resolution and solvent removal to support.
Clopidogrel weist eine ausreichende Wärmebeständigkeit auf, um einer Sprühtrocknung und dgl. standzuhalten, und das Sprühtrocknen ist das bevorzugte Abtrennungs- bzw. Gewinnungsverfahren. Sprühtrocknungssysteme können auf bekannte Weise betrieben werden zur Herstellung eines amorphen Produkts, das im Wesentlichen frei von kristallinem Material und auch frei von teilchenförmigen Verunreinigungen ist.clopidogrel has a sufficient heat resistance on to a spray-drying and the like, and spray-drying is the preferred one Separation or recovery process. Spray drying systems can work up known manner to produce an amorphous product, that is essentially free of crystalline material and also free of particulate Impurities is.
Das Trocknungsgas, das in dem erfindungsgemäßen Sprühtrocknungsverfahren angewendet wird, kann zweckmäßig Luft sein, es können aber auch andere Trocknungsgase, wie z.B. Stickstoff, Argon und Kohlendioxid, verwendet werden. Die Gaseinlasstemperatur in den Sprühtrockner wird ausgewählt entsprechend dem verwendeten Lösungsmittel, sie liegt jedoch beispielsweise in dem Bereich von etwa 75 bis etwa 150 °C, vorzugsweise in dem Bereich von etwa 85 bis etwa 115 °C.The Drying gas used in the spray drying method of the invention will be able to expediently air be, it can but also other drying gases, e.g. Nitrogen, argon and Carbon dioxide, to be used. The gas inlet temperature in the spray dryer will be chosen according to the solvent used, however, it is, for example, in the range of about 75 to about 150 ° C, preferably in the range of about 85 to about 115 ° C.
Amorphes Clopidogrel kann auch mit einer Reihe von anderen Materialien vor dem oder nach dem Sprühtrocknen kombiniert werden oder anderweitig behandelt wer den zur Herstellung von amorphem Clopidogrel, das seinerseits für die Verarbeitung weiter formuliert werden kann.amorphous Clopidogrel can also come with a number of other materials before after or after spray-drying be combined or otherwise treated who the manufacture of amorphous clopidogrel, which in turn is further formulated for processing can be.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung eines Präparats, wie es im Wesentlichen vorstehend beschrieben worden ist, wobei das Verfahren umfasst das komplexe Binden einer wirksamen Menge von amorphem Clopidogrel, wie es im Wesentlichen vorstehend beschrieben worden ist, mit mindestens einem Homopolymer oder Copolymer von N-Vinylpyrrolidon.The The present invention also relates to a method of preparation a preparation, as essentially described above, wherein the method comprises the complex binding of an effective amount of amorphous clopidogrel as essentially described above with at least one homopolymer or copolymer of N-vinylpyrrolidone.
Das amorphe Clopidogrel und das Homopolymer oder Copolymer von N-Vinylpyrrolidon liegen zweckmäßig jeweils einzeln oder beide in Lösung vor.The amorphous clopidogrel and the homopolymer or copolymer of N-vinylpyrrolidone are appropriate each individually or both in solution in front.
Wenn amorphes Clopidogrel in Lösung vorliegt, wird vorzugsweise ein geeignetes organisches Lösungsmittel verwendet, wie z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Ethylacetat oder irgendein geeignetes Lösungsmittel. Wenn das Homopolymer oder Copolymer von N-Vinylpyrrolidon in Lösung vorliegt, gehören zu geeigneten Lösungsmitteln Methanol, Ethanol, Isopropanol oder irgendein anderes geeignetes Lösungsmittel.If amorphous clopidogrel in solution is present, preferably a suitable organic solvent used, such as Methanol, ethanol, isopropanol, acetone, ethyl acetate or any suitable solvent. If the homopolymer or copolymer of N-vinylpyrrolidone is in solution, belong to suitable solvents Methanol, ethanol, isopropanol or any other suitable Solvent.
Wenn ein Komplex in dem erfindungsgemäßen Präparat in Lösung gebildet wird, wird er zweckmäßig aus der Lösung abgetrennt für die Lagerung oder Verwendung in fester Form. Das Lösungsmittel kann beispielsweise aus der Lösung entfernt werden durch Verdampfen, um das Ausfallen des Komplexes zu bewirken. Andere Abtrennungs- bzw. Gewinnungsverfahren können ebenfalls angewendet werden, wie z.B. das Sprühtrocknen. Es muss jedoch sorgfältig darauf geachtet werden, dass der Komplex keinen Temperaturen ausgesetzt wird, bei denen das amorphe Clopidogrel abgebaut werden könnte.If a complex in the preparation according to the invention in solution is formed, it is expedient the solution separated for storage or use in solid form. The solvent for example, from the solution be removed by evaporation to precipitate the complex to effect. Other separation or recovery methods may also be used be applied, such. the spray drying. However, it must be careful be sure that the complex is not exposed to temperatures where the amorphous clopidogrel could be broken down.
Die
Erfindung wird in den folgenden Beispielen und in der beiliegenden
Zeichnung näher
erläutert, ohne
jedoch darauf beschränkt
zu sein. Die
Beispiel 1example 1
Herstellung von amorphem Clopidogrelbisulfatmanufacturing of amorphous clopidogrel bisulfate
25 g von kristallinem Clopidogrelbisulfat-Form-2 wurden in 100 ml Methanol gerührt zur Bildung einer klaren Lösung. Diese Lösung wurde in einem Laboranlagen-Sprühtrockner SD 05 bei einer Einlasstemperatur von 90 °C, einer Auslasstemperatur von 70 °C und einer Druckluftrate von 0,3 m3/h und einer Beschickungsrate von 8 ml/min sprühgetrocknet, wobei man 18 g des Titelprodukts erhielt.25 g of crystalline clopidogrel bisulfate Form-2 were stirred in 100 ml of methanol to form a clear solution. This solution was spray dried in a laboratory equipment spray drier SD 05 at an inlet temperature of 90 ° C, an outlet temperature of 70 ° C and a compressed air rate of 0.3 m 3 / h and a feed rate of 8 ml / min, whereby 18 g of the Title product received.
Das amorphe Titelprodukt wurde durch Pulverröntgenbeugung charakterisiert.The amorphous title product was characterized by powder X-ray diffraction.
Beispiel 2Example 2
Herstellung von amorphem Clopidogrelbisulfatmanufacturing of amorphous clopidogrel bisulfate
25 g von kristallinem Clopidogrelbisulfat-Form-1 wurden in 500 ml Wasser gerührt zur Bildung einer klaren Lösung. Diese Lösung wurde in einem Laboranlagen-Sprühtrockner SD 05 bei einer Einlasstemperatur von 110 °C, einer Aulasstemperatur von 80 °C, einer Druckluftrate von 0,3 m3/h und einer Beschickungsrate von 8 ml/min sprühgetrocknet, wobei man 19 g des Titelprodukts erhielt.25 g of crystalline clopidogrel bisulfate Form-1 was stirred in 500 ml of water to form a clear solution. This solution was spray-dried in a laboratory equipment spray drier SD 05 at an inlet temperature of 110 ° C, an outlet temperature of 80 ° C, a compressed air rate of 0.3 m 3 / h and a feed rate of 8 ml / min, whereby 19 g of the Title product received.
Das amorphe Titelprodukt wurde durch Pulverröntgenbeugung charakterisiert.The amorphous title product was characterized by powder X-ray diffraction.
Beispiel 3Example 3
Herstellung von amorphem Clopidogrelbisulfatmanufacturing of amorphous clopidogrel bisulfate
20 g von kristallinem Clopidogrelbisulfat-Form-1 wurden in 60 ml Methanol unter Rühren gelöst. Das Methanol wurde auf einem Rotationsverdampfer unter einem Vakuum von 1 bis 4 mbar bei einer Temperatur in dem Bereich von 50 bis 55 °C abdestilliert, wobei man einem Schaum erhielt. Der Schaum wurde auf einem Rotationsverdampfer 2 h lang weiter getrocknet bei einer Temperatur in dem Bereich von 50 bis 55 °C unter einem Vakuum von 1 mbar und das Produkt wurde entnommen.20 g of crystalline clopidogrel bisulfate Form-1 were dissolved in 60 ml of methanol with stirring solved. The methanol was placed on a rotary evaporator under a vacuum from 1 to 4 mbar at a temperature in the range of 50 to Distilled off 55 ° C, whereby one received a foam. The foam was on a rotary evaporator Further dried for 2 hours at a temperature in the range of 50 to 55 ° C under a vacuum of 1 mbar and the product was removed.
Das amorphe Titelprodukt wurde durch Pulverröntgenbeugung charakterisiert.The amorphous title product was characterized by powder X-ray diffraction.
Beispiel 4Example 4
Herstellung von amorphem Clopidogrelbisulfatmanufacturing of amorphous clopidogrel bisulfate
20 g von kristallinem Clopidogrelbisulfat-Form-2 wurden in 60 ml Methanol unter Rühren gelöst. Das Methanol wurde auf einem Rotationsverdampfer unter einem Vakuum von 1 bis 4 mbar bei einer Temperatur in dem Bereich von 50 bis 55 °C abdestilliert, wobei man einem Schaum erhielt. Der Schaum wurde auf einem Rotationsverdampfer 2 h lang weiter getrocknet bei einer Temperatur in dem Bereich von 50 bis 55 °C unter einem Vakuum von 1 mbar und das Produkt wurde entnommen.20 g of crystalline clopidogrel bisulfate Form-2 were dissolved in 60 ml of methanol with stirring solved. The methanol was placed on a rotary evaporator under a vacuum from 1 to 4 mbar at a temperature in the range of 50 to Distilled off 55 ° C, whereby one received a foam. The foam was on a rotary evaporator Further dried for 2 hours at a temperature in the range of 50 to 55 ° C under a vacuum of 1 mbar and the product was removed.
Das amorphe Titelprodukt wurde durch Pulverröntgenbeugung charakterisiert.The amorphous title product was characterized by powder X-ray diffraction.
Beispiel 5Example 5
Herstellung von amorphem Clopidogrelbisulfatmanufacturing of amorphous clopidogrel bisulfate
20 g Clopidogrel-(–)-kampfer-10-sulfonat wurden in 100 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan aufgenommen. Dazu wurde eine 10 %ige wässrige Natriumbicarbonat-Lösung zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Nach dem Einengen des Lösungsmittels erhielt man die Base, die in 100 ml Methanol gelöst wurde, und es wurden 3 g Schwefelsäure zugegeben und die Lösung wurde wie in Beispiel 1 sprühgetrocknet, wobei man 11,5 g des Titelprodukts erhielt.20 g Clopidogrel - (-) - camphor-10-sulfonate were taken up in 100 ml of water and 100 ml of dichloromethane. To became a 10% aqueous Sodium bicarbonate solution was added and the organic layer was separated. After this Concentration of the solvent the base was obtained which was dissolved in 100 ml of methanol and 3 g sulfuric acid added and the solution was spray-dried as in Example 1, to give 11.5 g of the title product.
Das amorphe Produkt wurde durch Pulverröntgenbeugung charakterisiert.The amorphous product was characterized by powder X-ray diffraction.
Beispiel 6Example 6
Amorpher Clopidogrel-BasenkomplexAmorphous clopidogrel base complex
10 g (+)Clopidogrel wurden in 50 ml Methanol gelöst. Dazu wurde eine Lösung von 20 g Polyvinylpyrrolidon in 100 ml Methanol zugegeben und das Lösungsmittel wur de auf einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei etwa 50 °C eingedampft. Nach der vollständigen Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand weitere 2 h lang unter Vakuum bei 50 °C gehalten, wobei die Titelverbindung in Form eines weißen schaumartigen Feststoffes erhalten wurde, die entnommen und als freifließender Feststoff mit einem Gehalt von 32 % verpackt wurde.10 g (+) Clopidogrel were dissolved in 50 ml of methanol. This was a solution of 20 g of polyvinylpyrrolidone in 100 ml of methanol were added and the solvent wur de evaporated on a rotary evaporator under vacuum at about 50 ° C. After the complete Removal of the solvent became the backlog kept under vacuum at 50 ° C for 2 h, whereby the title compound in the form of a white foamy Solid was obtained, taken and as a free-flowing solid was packed with a content of 32%.
Der Feststoff wurde durch Röntgenbeugung charakterisiert.Of the Solid was detected by X-ray diffraction characterized.
Beispiel 7Example 7
Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung von amorphem Clopidogrelbisulfatmanufacturing a pharmaceutical formulation of amorphous clopidogrel bisulfate
Ein erfindungsgemäße feste orale pharmazeutische Formulierung kann hergestellt werden durch Anwendung eines Granulierverfahrens, wie es an sich bekannt ist. Nachstehend wird ein solches Verfahren erläutert.One solid according to the invention oral pharmaceutical formulation can be prepared by Application of a granulation method, as is known per se. Hereinafter, such a method will be explained.
Amorphes Clopidogrelbisulfat wurde mit den Exzipienten gemischt und dann mit Stearinsäure gleitfähig gemacht. Die resultierende Mischung wurde dann gepresst zur Bildung von Tabletten und die resultierenden Tabletten wurden filmbeschichtet.amorphous Clopidogrel bisulfate was mixed with the excipients and then with stearic acid lubricious made. The resulting mixture was then pressed to form of tablets and the resulting tablets were film coated.
ZusammenfassungSummary
Clopidogrel oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben in einer amorphen Form.clopidogrel or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amorphous one Shape.
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