DE1039067B

DE1039067B - Process for the preparation of deserpidic acid monoesters with a free hydroxyl group and of deserpidic acid diesters and their salts

Info

Publication number: DE1039067B
Application number: DEC14335A
Authority: DE
Inventors: Paul Reuben Ulshafer
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1954-11-10
Filing date: 1955-11-02
Publication date: 1958-09-18

Description

Verfahren zur Herstellung von Deserpidinsäuremonoestern mit freier Hydroxylgruppe und von Deserpidinsäurediestern und ihren Salzen Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Deserpidinsäuremonoestern mit freier Hydroxylgruppe und von Deserpidinsäurediestern und ihren Salzen.Process for the preparation of deserpidic acid monoesters with free Hydroxyl group and of deserpidic acid diesters and their salts are the subject of the invention is the production of deserpidic acid monoesters with free hydroxyl groups and of deserpidic acid diesters and their salts.

Aus Pflanzen der Rauwolfia-Arten, insbesondere aus Rauwolfia canescens, ließ sich ein neues Alkaloid mit beruhigender und blutdrucksenkender Wirkung in reiner Form, »Deserpidin« genannt, gewinnen. Es besitzt als blutdrucksenkendes Mittel große therapeutische Bedeutung und läßt sich nach dem in der Patentanmeldung C 11782 IV b / 12p beschriebenen Verfahren erhalten. Über den chemischen Aufbau des Deserpidins ist bis jetzt nichts bekanntgeworden.From plants of the Rauwolfia species, in particular from Rauwolfia canescens, settled in a new alkaloid with calming and antihypertensive effects pure form, called "deserpidine". It possesses as an antihypertensive agent great therapeutic importance and can be according to the patent application C 11782 IV b / 12p described method obtained. About the chemical structure of deserpidine so far nothing has become known.

Es wurde nach dem Verfahren der Patentanmeldung C 12034 IVb/12p gefunden, daß man unerwarteterweise durch Behandlung von Deserpidin mit alkalisch verseifenden Mitteln zu einer neuen Carbonsäure gelangen kann. Sie soll den Namen »Deserpidinsäure« tragen. Deserpidinsäure besitzt, wie sich aus den Untersuchungen ergeben hat, neben der freien Carboxylgruppe eine freie Hydroxylgruppe und kann durch folgende Formel dargestellt werden: in der »Des« den in der Deserpidinsäure an die freie Hydroxvl- und Carboxylgruppe gebundenen, zweiwertigen organischen Rest bedeutet.According to the process of patent application C 12034 IVb / 12p, it has been found that, unexpectedly, a new carboxylic acid can be obtained by treating deserpidine with alkaline saponifying agents. It is said to be called "deserpidic acid". As has emerged from the investigations, deserpidic acid has a free hydroxyl group in addition to the free carboxyl group and can be represented by the following formula: in which "Des" means the divalent organic radical bound to the free hydroxyl and carboxyl group in the deserpidic acid.

Es wurde nun gefunden, daß sich Deserpidinsäure durch Überführung der Carboxylgruppe in die Carbomethoxygruppe und der Hydroxylgruppe in die 3,4,5-Triinethoxybenzoyloxygruppe in Deserpidin zurückverwandeln läßt, so daß diesem die Formel zuzuschreiben ist, in der »Des« die vorstehend angegebene Bedeutung hat.It has now been found that deserpidic acid can be converted back into deserpidine by converting the carboxyl group into the carbomethoxy group and the hydroxyl group into the 3,4,5-triinethoxybenzoyloxy group, so that this has the formula is to be attributed, in which "Des" has the meaning given above.

Die Erfindung betrifft ferner auch die Herstellung derjenigen Ester der Deserpidinsäure, in denen die Carboxvlgruppe mit Alkoholen, vorzugsweise niedermolekularen Alkanolen, wie Äthanol, Propanol, Butanol, vor allein aber Methanol verestert und die Hydroxy lgruppe frei oder durch eine Carbon- oder Sulfonsäure verestert ist. Bevorzugte Säuren sind Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen, heterocyclischen oder aromatischen Reihe, besonders solche, die einen ungesättigten Ring enthalten, vor allem aromatische und aralipliatische Carbonsäuren. deren Phenylreste vorzugsweise in 4-Stellung durch verätherte Öxv-, insbesondere niedermolekulare Alkoxygruppen, wie Metlioxy- oder Methylendioxygruppen substituiert sind, in erster Linie Meth, oxybenzoesäuren, wie 3,4-Dimethoxybenzoesäure, 4-.#Iethoxybenzoesäure, besonders aber 3,4,5-Trimethoxvbenzoesäure. Weitere Säuren dieser Art sind Benzoesäure, Zimtsäure, Trialkoxvzimtsäuren, vorzugsweise 3,4,5-Trimethoxyzimts<iure, O-Carbalkoxysy ringasäuren, wie die O-Carbäthoxysyririgasäure, Phenvlessigsäure, Furancarbonsä Uren, wie Furan-2-ca.rl)o.risäure, Pvridincarbonsäureni, wiePvridin-3-carbonsäure, niedermolekulare Fettsäuren, yz. B. Essigsäure. Besonders wertvoll sind Ester der Deserpidinsäure der Formel in der R einen niedermolekularen Alkylrest, vor allem Methyl, darstellt.The invention also relates to the production of those esters of deserpidic acid in which the carboxyl group is esterified with alcohols, preferably low molecular weight alkanols such as ethanol, propanol, butanol, but above all methanol, and the hydroxyl group is free or esterified by a carboxylic or sulfonic acid. Preferred acids are carboxylic acids of the aliphatic, alicyclic, araliphatic, heterocyclic or aromatic series, especially those which contain an unsaturated ring, especially aromatic and araliphatic carboxylic acids. whose phenyl radicals are preferably substituted in the 4-position by etherified Öxv, in particular low molecular weight alkoxy groups, such as metlioxy or methylenedioxy groups, primarily methoxybenzoic acids, such as 3,4-dimethoxybenzoic acid, 4 -. # ethoxybenzoic acid, but especially 3,4, 5-trimethoxybenzoic acid. Other acids of this type are benzoic acid, cinnamic acid, trialkoxycinnamic acids, preferably 3,4,5-trimethoxycinnamic acids, O-carbalkoxysyrylic acids, such as O-carbethoxysyrigic acid, phenyl acetic acid, furancarboxylic acids, such as furan-2-approx , Pvridine carboxylic acids such as pvridine-3-carboxylic acid, low molecular weight fatty acids, yz. B. acetic acid. Esters of deserpidic acid of the formula are particularly valuable in which R is a low molecular weight alkyl radical, especially methyl.

Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Deserpidinsäurenionoester mit freier Hy droxylgruppe können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln dienen; sind beide funktionellen Gruppen verestert, so zeigen sie wie das Deserpidin wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können als Heilmittel dienen. So haben z. B. folgende Verbindungen eine beruhigende und blutdrucksenkende Wirkung: Der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester des Deserpidinsäuremethylesters, der 3,4-Dimethoxybenzoesäureester des Deserpidinsäuremethylesters, der 4-Methoxybenzoesäureester des Deserpidinsäuremethylesters, der Furan-2-carbonsäureester des Deserpidinsäuremethylesters, der Nicotinsäureester des Deserpidinsäuremethylesters, der 3,4,5-Trimethoxyzimtsäureester des Deserpidinsäuremethylesters, der Essigsäureester des Deserpidinsäuremethylesters, der 3,4,5-Trimethoxcbenzoesäureester des Deserpidinsäureäthylesters, der O-Carbäthoxysyringasäureester des Deserpidinsäuremethvlesters.The deserpidic acid ionoesters which can be prepared by the process of the invention with free Hy droxylgruppe can be used as intermediates for the production of Remedies to serve; if both functional groups are esterified, they show like deserpidine valuable pharmacological properties and can serve as remedies. Have so z. B. the following compounds have a calming and antihypertensive effect: The 3,4,5-Trimethoxybenzoic acid ester of deserpidic acid methyl ester, the 3,4-dimethoxybenzoic acid ester deserpidic acid methyl ester, the 4-methoxybenzoic acid ester of deserpidic acid methyl ester, the furan-2-carboxylic acid ester of deserpidic acid methyl ester, the nicotinic acid ester of methyl deserpidate, the 3,4,5-trimethoxycinnamate of methyl deserpidate, the acetic acid ester of deserpidic acid methyl ester, the 3,4,5-trimethoxycbenzoic acid ester deserpidic acid ethyl ester, the O-carbethoxysyringic acid ester of deserpidic acid methyl ester.

Das Verfahren zur Herstellung von Deserpidinsäuremonoestern mit freier Hydroxylgruppe und von Deserpidinsäurediestern und deren Salzen besteht darin, daß man die Carboxylgruppe der Deserpidinsäure in bekannter Weise mit Diazoalkanen bzw. mit Alkoholen, oder die freie Hydroxylgruppe der Deserpidinsäuremonoester mit aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren verestert und, falls es erwünscht ist, die erhaltenen Ester in bekannter Weise in ihre Salze überführt oder die entstandenen Salze der Deserpidinsäureester in die freien Ester überführt.The process for the preparation of deserpidic acid monoesters with free Hydroxyl group and of deserpidic acid diesters and their salts consists in that the carboxyl group of deserpidic acid in a known manner with diazoalkanes or with alcohols, or the free hydroxyl group of the deserpidic acid monoester with aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids and, if desired, the esters obtained in converted into their salts in a known manner or the resulting salts of the deserpidic acid esters converted into the free esters.

Bei der Veresterung der Carboxylgruppe der Deserpidinsäure kann man die Deserpidinsäure unmittelbar oder über ihre funktionellen Derivate in ihre Ester umwandeln. Vorzugsweise setzt man Deserpidinsäure mit Diazoalkanen um, oder man verestert Deserpidinsäure mit Alkoholen, insbesondere Alkanolen, in Gegenwart starker Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren.In the esterification of the carboxyl group of deserpidic acid, deserpidic acid can be converted into its ester either directly or via its functional derivatives. Deserpidic acid is preferably reacted with diazoalkanes, or deserpidic acid is esterified with alcohols, in particular alkanols, in the presence of strong acids such as hydrohalic acids.

Ester derDeserpidinsäure, deren beide funktionellen Gruppen verestert sind, werden erhalten, indem man Deserpidinsäuremonoester mit freier Hydroxylgruppe mit solchen veresternden Mitteln behandelt, die eine Hydroxylgruppe in eine veresterte Hydroxylgruppe überführen. Hierbei geht man z. B. so vor, daß man die Ester mit freier Hydroxylgruppe mit der gewünschten Säure, vorteilhaft in Form ihrer reaktionsfähigen, funktionellen Derivate, insbesondere der Halogenide, z. B dem Chlorid, oder dem Anhydrid, umsetzt. Die Reaktion wird zweckmäßig in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln und bzw. oder Kondensationsmitteln durchgeführt. Bei der Verwendung von Säurehalogeniden arbeitet man vorteilhaft in wasserfreien Lösungsmitteln in Gegenwart säurebindender Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalicarbonaten oder starken organischen Basen, wie tertiären Aminen. So verwendet man z. B. Säurehalogenide in Pyridin als Lösungsmittel.Ester of deserpidic acid, the two functional groups of which are esterified are obtained by adding deserpidic acid monoesters with a free hydroxyl group treated with such esterifying agents which esterified a hydroxyl group into one Transfer hydroxyl group. Here you go z. B. so that you can use the esters free hydroxyl group with the desired acid, advantageously in the form of its reactive, functional derivatives, especially the halides, e.g. B the chloride, or the Anhydride. The reaction is expedient in the presence of diluents and / or condensation agents carried out. When using acid halides it is advantageous to work in anhydrous solvents in the presence of acid-binding solvents Agents such as alkali or alkaline earth carbonates or strong organic bases such as tertiary amines. So one uses z. B. Acid halides in pyridine as a solvent.

Je nach der Arbeitsweise erhält man Deserpidinsänreester in freier Form oder als Salze. Da die Deserpidinsäureester basische Gruppen enthalten, können sie Salze mit Säuren bilden. So lassen sich die Deserpidinsäureester, beispielsweise durch Behandeln mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Oxyäthansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure, in ihre Salze überführen. Aus den Salzen können die Deserpidinsäureester in freier Form gewonnen werden.Depending on the method of operation, deserpidinic acid esters are obtained in free form Form or as salts. Since the deserpidic acid esters contain basic groups, can they form salts with acids. So the Deserpidinsäureester, for example by treatment with inorganic or organic acids, such as hydrohalic acids, Sulfuric acid, phosphoric acids, nitric acid, oxyethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, Convert acetic acid, tartaric acid, citric acid into their salts. Can from the salts the deserpidic acid esters are obtained in free form.

Bei den beschriebenen Umsetzungen können die Ausgangsstoffe auch in Form der genannten Salze verwendet werden. So ist es z. B. möglich, Deserpidinsäure in Form des Hydrochlorids mit Diazoalkanen umzusetzen.In the reactions described, the starting materials can also be used in Form of the salts mentioned can be used. So it is z. B. possible, deserpidic acid to implement in the form of the hydrochloride with diazoalkanes.

Die neuen pharmakologisch wirksamen Diester können als Heilmittel, z. B. in Form der in üblicher Weise hergestellten pharmazeutischen Präparate, verwendet werden.The new pharmacologically active diesters can be used as remedies, z. B. in the form of pharmaceutical preparations prepared in the usual way used will.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Beispiel 1 0,3 Gewichtsteile Deserpidinsäuremethylester werden in 2 Volumteilen trockenem, destilliertem Pyridin gelöst, und die Lösung wird langsam zu einer gekühlten Mischung von 0,33 Gewichtsteilen 3,4,5-Trimethoxycinnamoylchlorid in 2 Volumteilen trockenem, destilliertem Pyridin gegeben, wobei mit 1 Volumteil trockenem Pyridin nachgewaschen wird. Man läßt die Mischung dann 4 Tage bei 5° C stehen, gibt hierauf die Lösung in 20 Volumteile Eiswasser, fügt 10 Volumteile einer 10°/uigen wäßrigen Ammoniaklösung zu, arbeitet die Mischung 5 Minuten gut durch und extrahiert sie dreimal mit je 15 Volumteilen Methylenchlorid. Die vereinigten Auszüge werden mit 5 Volumteilen einer kalten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum zu einem festen Rückstand eingedampft. 0,41 Gewichtsteile des Rückstandes löst man in 10 Volumteilen Benzol und 2 Volumteilen Hexan und chromatographiert die Lösung an 8 Gewichtsteilen aktiviertem Aluminiumoxyd (Woelm; Wirksamkeit I). Aus der mit 400 Volumteilen Benzol eluierten Fraktion läßt sich nach dem Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Methanol-Hexan der 3,4,5-Trimethoxyzimtsäureester des Deserpidinsäuremethvlesters in Form von kleinen weißen Platten erhalten, die bei 133 bis 143v C sintern, hei 182° C wieder kristallisieren und endlich bei 216 bis 217° C schmelzen. Er besitzt eine beruhigende und blutdrucksenkende Wirkung. Die Analyse ergibt die Formel C34 H40 08 N, Ultraviolettspektrutn: Maxima bei 1. = 226 bis 227 m[, (a = 53900), 291 m[. (e = 21600) ; Minima bei 2, = 254 bis 255 ml (a = 6700). Das Infrarotspektrum zeigt in einem Kohlenwasserstofföl, bekannt als »Nujol«, starke Banden bei 2939-2839, 1729, 1704. 1458, 1313, 1276, 1252, 1182, 1153, 1129 cm-'; mittlere Banden bei 3402, 1636, 1584, 1507, 1420, 1378, 1044, 995, 831, 728 cm-'; schwache Banden bei 916, 878 cm-' und Schultern bei 3360, 3043, 1330, 1301. 1211, 1102, 1057, 1010, 738 cm-'.The invention is described in the following examples. The relationship between part by weight and part by volume is the same as that between grams and cubic centimeters. Example 1 0.3 parts by weight of methyl deserpidate are dissolved in 2 parts by volume of dry, distilled pyridine, and the solution is slowly added to a cooled mixture of 0.33 parts by weight of 3,4,5-trimethoxycinnamoyl chloride in 2 parts by volume of dry, distilled pyridine, with 1 Part by volume of dry pyridine is washed. The mixture is then left to stand for 4 days at 5 ° C., the solution is then added to 20 parts by volume of ice water, 10 parts by volume of a 10% aqueous ammonia solution are added, the mixture is worked through thoroughly for 5 minutes and extracted three times with 15 parts by volume of methylene chloride each time . The combined extracts are washed with 5 parts by volume of a cold sodium chloride solution, dried over anhydrous potassium carbonate and evaporated in vacuo to a solid residue. 0.41 part by weight of the residue is dissolved in 10 parts by volume of benzene and 2 parts by volume of hexane and the solution is chromatographed on 8 parts by weight of activated aluminum oxide (Woelm; activity I). From the fraction eluted with 400 parts by volume of benzene, after removal of the solvent and recrystallization from methanol-hexane, the 3,4,5-trimethoxycinnamate of methyl deserpidate can be obtained in the form of small white plates which sinter at 133 to 143 ° C., at 182 ° C crystallize again and finally melt at 216 to 217 ° C. It has a calming and antihypertensive effect. The analysis gives the formula C34 H40 08 N, ultraviolet spectrum: maxima at 1. = 226 to 227 m [, (a = 53900), 291 m [. (e = 21,600); Minima at 2, = 254 to 255 ml (a = 6700). The infrared spectrum shows strong bands at 2939-2839, 1729, 1704 in a hydrocarbon oil known as "Nujol". 1458, 1313, 1276, 1252, 1182, 1153, 1129 cm- '; middle bands at 3402, 1636, 1584, 1507, 1420, 1378, 1044, 995, 831, 728 cm- '; weak bands at 916, 878 cm- 'and shoulders at 3360, 3043, 1330, 1301, 1211, 1102, 1057, 1010, 738 cm-'.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurechlorid läßt sich wie folgt erhalten.The 3,4,5-trimethoxycinnamic acid chloride used as the starting material can be obtained as follows.

4 Gewichtsteile 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure werden 35 -Minuten unter Wasserausschluß mit 6 Volumteilen frisch destilliertem Thionylchlorid unter Rückfluß gekocht, dann wird das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum entfernt und zweimal trockenes Benzol zugegeben, das wieder abdestilliert wird. Der kristalline Rückstand wird zweimal aus Hexanäther umkristallisiert. Man erhält schwachgelbe Prismen vom F.= 95 bis 96° C.4 parts by weight of 3,4,5-trimethoxycinnamic acid are refluxed for 35 minutes with exclusion of water with 6 parts by volume of freshly distilled thionyl chloride, then the excess thionyl chloride is removed in vacuo and dry benzene is added twice, which is distilled off again. The crystalline residue is recrystallized twice from hexane ether. This gives pale yellow prisms, mp = 95 to 96 ° C.

Beispiel 2 0,5 Gewichtsteile Deserpidinsäuremethylester, der durch zweimaliges Abdestillieren von Toluol im Vakuum getrocknet wurde, werden in 5 Volumteilen getrocknetem, frisch destilliertem Pyridin gelöst und mit 0,5 Volumteilen Essigsäureanhy drid unter Kühlen versetzt. Die Reaktionsmischung wird 5 Tage bei 5° C stehengelassen, dann auf 50 Volumteile Eiswasser gegossen, und anschließend werden 12 Volumteile 5o/oiges wäßriges Ammoniak zugegeben. Man arbeitet die Mischung 10 Minuten gut durch, extrahiert sie zuerst mit 50 Volumteilen, dann mit 15 Volumteilen und endlich mit 10 Volumteilen Methy lenchlorid, wäscht die vereinigten Auszüge zweimal mit 10 Volumteilen N atriumchloridlösung, trocknet sie über wasserfreiem Kaliumcarbonat und dampft sie im Vakuum ein. Der erhaltene Essigsäureester des Deserpidinsäuremethylesters schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 'Methanol bei 275 bis 278° C, seine Analyse entspricht der Formel C,4 H., 0S N2. Er besitzt eine beruhigende Wirkung. Seine optische Drehung beträgt [a] ö = -132° ± 1 (in Chloroform). Im Infrarotspektrum in »Nujol« zeigt er starke Banden bei 2948-2853, 1737, 1709, 1263, 1252, 1092, 732 cm-'; mittlere Banden bei 3386, 1462, 1444, 1379, 1358, 1333, 1314, 1301, 1287, 1214, 1184, 1157, 1116, 1042, 1010, 975, 880, 645 cm-1; schwache Banden bei 954, 928, 916, 908, 850, 829, 804 cm-' und Schultern bei 3043, 1490, 1222, 1195, 1145, 1127, 1105, 1056, 1034 cm-i. Er besitzt im Ultraviolettspektrum in Äthanol die folgenden Maxima: 2 = 226 mp, (E=32200), 282 bis 283 mp, (e=7340), 289 bis 290 mK. (e=6300); und Minima: A=247 bis 248 mR, (e=2070), 288 mp (s = 6240). Beispiel 3 Zu einer Lösung von 0,46 Gewichtsteilen gut getrockneten Deserpidinsäuremethylesters in 5 Volumteilen frisch destilliertem Pyridin werden langsam unter Kühlen 0,46 Gewichtsteile p-Toluolsulfonylchlorid in 1 Volumteil trockenem Benzol gegeben, wobei mit 1 Volumteil Pyridin nachgewaschen wird. Die Mischung wird dann 5 Tage bei 5° C stehengelassen. Man gibt anschließend die rötliche Lösung auf 50 Voiumteile Eiswasser, fügt 12 Volumteile 5o/oige wäßrige Ammoniaklösung zu und rührt das halbfeste Produkt ungefähr 5 Minuten. Die Reaktionsmischung wird dann mit 50 Volumteilen, 15 Volumteilen und 10 Volumteilen Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Auszüge werden dreimal mit wenig kalter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum zu einem halbkristallinen Rückstand eingedampft. 0,63 Gewichtsteile dieses Rückstandes löst man in Methylenchlorid, filtriert die Lösung durch ungefähr 0,02 Gewichtsteile aktivierte Tierkohle über einem Diatomeenerdenfilter, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus 4Volumteilen Benzol. DurchAufarbeiten der Mutterlösung werden noch weitere Mengen erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt der p-Toluolsulfonsäureester des Deserpidinsäuremethylesters bei 226 bis 228° C. Er zeigt die optische Drehung [a]ö = -85° ± 2° (Chloroform), und seine Analyse ergibt die Formel C,9 H34 06 _INT2 S. Sein Ultraviolettspektrum in Äthanol zeigt die folgenden Maxima: A, = 225 mau (e = 22 250), 282 m#t (s = 7860) ; und Minima: A. = 247 m#t (e = 2300). Sein Infrarotspektrum in »Nujol« zeigt starke Banden bei 2956-2837, 1739, 1464, 1368, 1347, 1334, 1181, 1157, 1116, 1094, 940, 920, 906, 844, 815, 740 cm-'; mittlere Banden bei 3429, 1600, 1378, 1313, 1303, 1287, 1275, 1266, 1253, 1211, 1142, 1129, 1055, 10-41, 1023, 1010, 982, 877, 798, 723, 666 cm-'; schwache Banden bei 704, 647 cm-' und Schultern bei 3043, 1582, 1500, 1392. 1325, 1227, 1193, 1101, 830, 807 cm-'-Beispiel 4 0,5 Gewichtsteile Deserpidinsäureinethylester, der durch zweimaligesAbdestillierenvonToluol im Vakuum getrocknet wurde, löst man in 5 Volumteilen trockenem destilliertem Pyridin und gibt unter Kühlen 0,5 Volumteile frisch destilliertes 2-Furoylchlorid zu. Die entstandene Fällung wird durch Zufügen von 2 Volumteilen trockenem Benzol wieder gelöst und die Reaktionsmischung nach 5tägigem Stehen bei 5'C in 50 Volumteile Eiswasser gegossen. Man fügt zur Mischung dann 12 Z'olumteile einer 5o/oigen wäßrigen Ammoniaklösung, arbeitet die Mischung ungefähr 10 Minuten gut durch und extrahiert sie mit 50 Volumteilen, dann mit 15 Volumteilen und endlich mit 10 Volumteilen Methylenchlorid. Die vereinigten Auszüge werden zweimal mit je 10 Volumteilen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft. 0,72 Gewichtsteile des Rückstandes werden in 15 Volumteilen trockenem Benzol gelöst und über 14 Gewichtsteilen aktiviertem Aluminiumoxyd (W o e 1 m ; Wirksamkeit I) chromatographiert. Aus den mit 200 Voiumteilen Benzol und 100 Volumteilen Benzol, das 0,1% Methanol enthält, erhaltenen Fraktionen gewinnt man nach dem Entfernen der Lösungsmittel und Kristallisieren des Rückstandes aus Methanol den Furan-2-carbonsäureester des Deserpidinsäuremethylesters in weißen, feinen Nadeln vom F. @ 244 bis 247°C. Er besitzt beruhigende und blutdrucksenkende Wirkung, zeigt die optische Drehung [a]' =-141° ± 0,5° (Chloroform) und entspricht der Formel C27 H3406 N2. Sein Ultraviolettspektrum in Äthanol zeigt die folgenden Maxima: .? = 226 mR (e = 37 700), A = 255 m#t (a = 18 000) ; Minima: A. = 241 m#t (E =14800), 2, = 278 bis 284 m[,. Sein Infrarotspektrum zeigt folgende starke Banden bei 2941-2816, 1710, 1305, 1187, 1123, 738 cm-'; mittlere Banden bei 1631, 1575, 1463, 1400, 1378, 1350, 1266, 1230, 1109, 1093, 1061, 1041, 1030, 1015, 979, 969, 933, 766, 755, 746 cm-'; schwache Banden bei 3516, 3377, 3283, 917, 902, 885, 853, 822 cm-' und Schultern bei 3042, 1736, 1441, 1327, 1282, 1223, 1213, 1155, 1145, 1181, 985, 721 cm-1. Beispiel 5 Zu einer Lösung von 0,5 Gewichtsteilen Deserpidinsäuremethylester in 4 Volumteilen trockenem destilliertem Pyridin gibt man 0,5 Gewichtsteile 3,4-Dimethoxybenzovlchlorid in 2 Volumteilen Benzol langsam unter Kühlen und gutem Rühren, wobei mit 1 Volumteil Pyridin nachgewaschen wird. Die Mischung wird nach 5tägigem Stehen bei 5° C in 50 Volumteiie Eiswasser gegossen, dann werden 2 Voluinteile konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung in 10 Volumteilen Wasser zugegeben, und die Mischung wird nach 5minutigem gutem Rühren mit 50.15 und 10 Volumteilen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Auszüge wäscht man mit 10 Volumteilen gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über wasserfreiem Kaliumcarbonat, filtriert sie und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus 5 Voluinteilen Methanol kristallisiert und schmilzt bei 211 bis 215° C. Nach dem Lösen der Kristalle in Methanol-Methylenchlorid, Behandeln der Lösung mit Tierkohle und anschließendem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhält man weiße Prismen des 3,4-Dimethoxybenzoesäureesters des Deserpidinsäuremethylesters vom F.=213 bis 216° C und der optischen Drehung [a] D-5 _ -140° ± 2° (Chloroform). Er besitzt beruhigende und blutdrucksenkende Wirkung und hat die Formel C3tH3sO7N2. Sein Infrarotspektrum in »Nujol« zeigt folgende starke Banden bei 2929-2837, 1714, 1467, 1287, 1272, 1230, 1180, 1141, 1099 cm-'; mittlere Banden bei 3392, 1605, 1519, 1423, 1381, 1354, 1338, 1324, 1313, 1298, 1251, 1209, 1066, 1028, 980, 953, 925, 880, 826, 762, 741, 727 cm-'; schwache Banden hei 909, 850, 808, 650m-1 und Schultern bei 1596, 1151, 1110, 1038, 1015, 986. Sein Ultraviolettspektrum zeigt die folgenden Maxima: i =224 mit (,- = 52 880), 265 mit (,- = 17 900), 284 mit (a =13 300), 290 mit (a =13 360) ; und Minima: i = 242 bis 243 mit (f = 7350), 281 mit (a = 12980) und 287 mit (@ = 12 980).Example 2 0.5 part by weight of methyl deserpidate, which has been dried by distilling off toluene twice in vacuo, is dissolved in 5 parts by volume of dried, freshly distilled pyridine, and 0.5 parts by volume of acetic anhydride are added while cooling. The reaction mixture is left to stand for 5 days at 5 ° C., then poured onto 50 parts by volume of ice water, and then 12 parts by volume of 50% aqueous ammonia are added. The mixture is worked thoroughly for 10 minutes, extracted first with 50 parts by volume, then with 15 parts by volume and finally with 10 parts by volume of methylene chloride, the combined extracts are washed twice with 10 parts by volume of sodium chloride solution, dried over anhydrous potassium carbonate and evaporated in vacuo . The acetic acid ester of methyl deserpidate obtained melts after recrystallization from methanol at 275 to 278 ° C., its analysis corresponds to the formula C, 4 H., 0S N2. It has a calming effect. Its optical rotation is [a] ö = -132 ° ± 1 (in chloroform). In the infrared spectrum in "Nujol" it shows strong bands at 2948-2853, 1737, 1709, 1263, 1252, 1092, 732 cm- '; middle bands at 3386, 1462, 1444, 1379, 1358, 1333, 1314, 1301, 1287, 1214, 1184, 1157, 1116, 1042, 1010, 975, 880, 645 cm-1; weak bands at 954, 928, 916, 908, 850, 829, 804 cm- 'and shoulders at 3043, 1490, 1222, 1195, 1145, 1127, 1105, 1056, 1034 cm-i. It has the following maxima in the ultraviolet spectrum in ethanol: 2 = 226 mp, (E = 32200), 282 to 283 mp, (e = 7340), 289 to 290 mK. (e = 6300); and minima: A = 247 to 248 mR, (e = 2070), 288 mp (s = 6240). EXAMPLE 3 To a solution of 0.46 part by weight of well-dried methyl deserpidate in 5 parts by volume of freshly distilled pyridine, 0.46 part by weight of p-toluenesulfonyl chloride in 1 part by volume of dry benzene is slowly added with cooling, with 1 part by volume of pyridine being washed. The mixture is then left to stand at 5 ° C. for 5 days. The reddish solution is then added to 50 parts by volume of ice water, 12 parts by volume of 50% aqueous ammonia solution are added and the semi-solid product is stirred for about 5 minutes. The reaction mixture is then extracted with 50 parts by volume, 15 parts by volume and 10 parts by volume of methylene chloride, the combined extracts are washed three times with a little cold sodium chloride solution, dried over anhydrous potassium carbonate and evaporated to a semicrystalline residue in vacuo. 0.63 part by weight of this residue is dissolved in methylene chloride, the solution is filtered through approximately 0.02 part by weight of activated animal charcoal over a diatomaceous earth filter, the filtrate is evaporated and the residue is crystallized from 4 parts by volume of benzene. Further quantities are obtained by working up the mother solution. After recrystallization from methanol, the p-toluenesulfonic acid ester of methyl deserpidate melts at 226 to 228 ° C. It shows the optical rotation [a] ö = -85 ° ± 2 ° (chloroform), and its analysis gives the formula C, 9 H34 06 _INT2 S. Its ultraviolet spectrum in ethanol shows the following maxima: A, = 225 mau (e = 22,250), 282 m # t (s = 7860); and minima: A. = 247 m # t (e = 2300). Its infrared spectrum in "Nujol" shows strong bands at 2956-2837, 1739, 1464, 1368, 1347, 1334, 1181, 1157, 1116, 1094, 940, 920, 906, 844, 815, 740 cm- '; middle bands at 3429, 1600, 1378, 1313, 1303, 1287, 1275, 1266, 1253, 1211, 1142, 1129, 1055, 10-41, 1023, 1010, 982, 877, 798, 723, 666 cm- '; weak bands at 704, 647 cm- 'and shoulders at 3043, 1582, 1500, 1392. 1325, 1227, 1193, 1101, 830, 807 cm-' Example 4 0.5 part by weight of ethyl deserpidate which was dried by distilling off toluene twice in vacuo , is dissolved in 5 parts by volume of dry distilled pyridine and 0.5 parts by volume of freshly distilled 2-furoyl chloride are added with cooling. The resulting precipitate is redissolved by adding 2 parts by volume of dry benzene and, after standing for 5 days at 5 ° C., the reaction mixture is poured into 50 parts by volume of ice water. Then 12 parts by volume of a 50% aqueous ammonia solution are added to the mixture, the mixture is worked thoroughly for about 10 minutes and extracted with 50 parts by volume, then with 15 parts by volume and finally with 10 parts by volume of methylene chloride. The combined extracts are washed twice with 10 parts by volume of sodium chloride solution each time, dried over anhydrous potassium carbonate and evaporated in vacuo. 0.72 parts by weight of the residue are dissolved in 15 parts by volume of dry benzene and chromatographed over 14 parts by weight of activated aluminum oxide (W oe 1 m; activity I). From the fractions obtained with 200 parts by volume of benzene and 100 parts by volume of benzene containing 0.1% methanol, after removal of the solvent and crystallization of the residue from methanol, the furan-2-carboxylic acid ester of methyl deserpidate is obtained in fine white needles from F. @ 244 to 247 ° C. It has a calming and antihypertensive effect, shows the optical rotation [a] '= -141 ° ± 0.5 ° (chloroform) and corresponds to the formula C27 H3406 N2. Its ultraviolet spectrum in ethanol shows the following maxima:.? = 226 mR (e = 37,700), A = 255 m # t (a = 18,000); Minima: A. = 241 m # t (E = 14800), 2, = 278 to 284 m [,. Its infrared spectrum shows the following strong bands at 2941-2816, 1710, 1305, 1187, 1123, 738 cm- '; medium bands at 1631, 1575, 1463, 1400, 1378, 1350, 1266, 1230, 1109, 1093, 1061, 1041, 1030, 1015, 979, 969, 933, 766, 755, 746 cm- '; weak bands at 3516, 3377, 3283, 917, 902, 885, 853, 822 cm- 'and shoulders at 3042, 1736, 1441, 1327, 1282, 1223, 1213, 1155, 1145, 1181, 985, 721 cm-1 . EXAMPLE 5 To a solution of 0.5 part by weight of methyl deserpidate in 4 parts by volume of dry, distilled pyridine, 0.5 part by weight of 3,4-dimethoxybenzene chloride in 2 parts by volume of benzene is slowly added with cooling and thorough stirring, with 1 part by volume of pyridine being rewashed. After standing for 5 days at 5 ° C., the mixture is poured into 50 parts by volume of ice water, then 2 parts by volume of concentrated aqueous ammonia solution in 10 parts by volume of water are added, and the mixture is extracted after stirring well for 5 minutes with 50.15 and 10 parts by volume of methylene chloride. The combined extracts are washed with 10 parts by volume of saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous potassium carbonate, filtered and evaporated to dryness in vacuo. The residue is crystallized from 5 parts by volume of methanol and melts at 211 to 215 ° C. After dissolving the crystals in methanol-methylene chloride, treating the solution with animal charcoal and then recrystallizing the residue from methanol, white prisms of the 3,4-dimethoxybenzoic acid ester are obtained Deserpidic acid methyl ester of m.p. = 213 to 216 ° C and the optical rotation [a] D-5 _ -140 ° ± 2 ° (chloroform). It has a calming and antihypertensive effect and has the formula C3tH3sO7N2. Its infrared spectrum in "Nujol" shows the following strong bands at 2929-2837, 1714, 1467, 1287, 1272, 1230, 1180, 1141, 1099 cm- '; middle bands at 3392, 1605, 1519, 1423, 138 1 , 1354, 1338, 1324, 1313, 1298, 1251, 1209, 1066, 1028, 980, 953, 925, 880, 826, 762, 741, 727 cm- '; weak bands at 909, 850, 808, 650m-1 and shoulders at 1596, 1151, 1110, 1038, 1015, 986. Its ultraviolet spectrum shows the following maxima: i = 224 with (, - = 52 880), 265 with (, - = 17,900), 284 with (a = 13,300), 290 with (a = 13,360); and minima: i = 242 to 243 with (f = 7350), 281 with (a = 12980) and 287 with (@ = 12 980).

Nimmt man an Stelle des 3,4-Dimethoxybenzoylchlorids eine erstsprechende Menge 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid, so erhält man den 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester des Deserpidinsäuremethylesters vom F.= 228 bis 232° C und der optischen Drehung [a]D = 134° (Chloroform). Aus 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid und Deserpidinsäureäthylester läßt sich der nichtkristalline 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester des Deserpidinsäureäthylesters erhalten; er bildet ein salpetersaures Salz vom F.= 258 bis 260° C unter Zersetzung.If instead of the 3,4-Dimethoxybenzoylchlorids a erstsprechende amount of 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride, one obtains the 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester of Deserpidinsäuremethylesters mp = 228-232 ° C and optical rotation [a] D = 134 ° (chloroform). The non-crystalline 3,4,5-trimethoxybenzoic acid ester of deserpidic acid ethyl ester can be obtained from 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride and deserpidic acid ethyl ester; it forms a nitrate salt, mp = 258-260 ° C with decomposition.

Zu einer Lösung von 0,2 Gewichtsteilen des 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureesters des Deserpidinsäuremethylesters in 3 Volumteilen Methanol und 0,1 Volumteilen Methylenchlorid gibt man 0,2 Volumteile verdünnte Schwefelsäure (1 Volumteil Schwefelsäure auf 4 Volumteile Wasser). Nach dem Abdampfen des llethylenehlorids läßt man die Lösung einige Stunden hei 5° C stehen und erhält das schwefelsaure Salz des 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureesters des Deserpidinsäuremethylesters, das mit Kristallwasser in weißen Nadeln kristallisiert, die nach dem Abfiltrieren und Waschen mit Methanol bei 266 bis 269° C unter Zersetzung schmelzen.To a solution of 0.2 parts by weight of the 3,4,5-trimethoxybenzoic acid ester of methyl deserpidate in 3 parts by volume of methanol and 0.1 parts by volume of methylene chloride add 0.2 parts by volume of dilute sulfuric acid (1 part by volume of sulfuric acid to 4 Parts by volume of water). After the ethylene chloride has evaporated, the solution is left Stand at 5 ° C for a few hours and obtain the sulfuric acid salt of the 3,4,5-trimethoxybenzoic acid ester of deserpidic acid methyl ester, which crystallizes in white needles with crystal water, after filtering off and washing with methanol at 266 to 269 ° C with decomposition melt.

0,2 Gewichtsteile des obengenannten Esters werden in 1 Volumteil Methanol aufgeschwemmt und mit gasförmiger Salzsäure gesättigtem Methanol so lange versetzt, bis der Ester in Lösung geht. Nach dem Eindampfen der Lösung zur Trockene erhält man das salzsaure Salz des 3,4,5-Trimethoxylsenzoesäureesters des Deserpidinsäuresnethylesters, das aus 1 Volumteil 95%igenl Äthanol mit Kristallwasser als Nadeln kristallisiert. die nach dem Filtrieren und Waschen mit -Methanol bei 253 bis 256° C unter Zersetzung schmelzen.0.2 parts by weight of the above-mentioned ester are dissolved in 1 part by volume of methanol suspended and mixed with gaseous hydrochloric acid saturated methanol for so long until the ester goes into solution. Obtained after evaporation of the solution to dryness the hydrochloric acid salt of the 3,4,5-trimethoxylsenzoic acid ester of deserpidic acid ethyl ester, which crystallized from 1 part by volume of 95% ethanol with water of crystallization as needles. after filtering and washing with methanol at 253 to 256 ° C with decomposition melt.

Zu einer Lösung von 0,2 Gewichtsteilen des beschriebenen Esters mit 3 '\'olumteilen Methanol und 0.1 Volumteilen @lethylenchlorid gibt man 0,05 Volumteile verdünnte Salpetersäure (1 Volumteil Salpetersäure auf 4 Volumteile Wasser). Die Kristallisation beginnt sofort, wobei nach dem Kühlen auf 5° C die entstandenen Plättchen abfiltriert und mit Methanol gewaschen werden. Das salpetersaure Salz schmilzt unter Zersetzung bei 254 bis 260° C. Entsprechend erhält man durch Zugabe von 0,3 Volumteilen Oxalsäurelösung (1 Volumteil wasserfreie Oxalsäure auf 10 Volumteile Wasser) das oxalsaure Salz vom F. = 239 bis 243° C unter Zersetzung.To a solution of 0.2 parts by weight of the ester described with 3 parts by volume of methanol and 0.1 parts by volume of ethylene chloride are added to 0.05 parts by volume diluted nitric acid (1 part by volume of nitric acid to 4 parts by volume of water). the Crystallization begins immediately, with the resulting after cooling to 5 ° C The platelets are filtered off and washed with methanol. The nitric acid salt melts with decomposition at 254 to 260 ° C. Correspondingly, it is obtained by adding of 0.3 parts by volume of oxalic acid solution (1 part by volume of anhydrous oxalic acid to 10 parts by volume Water) the oxalic acid salt of F. = 239 to 243 ° C with decomposition.

Auf die gleiche Weise können weitere Ester von Deserpidinsäuremethylester hergestellt werden, z. B. mit 4-Methoxybenzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Zimtsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Tropasäure, p-1lethoxyzimtsäure, 3,4,5-Triäthoxybenzoesäure, 3,4-Methylendioxybenzoesäure, O-Carbäthoxysyringasäure, Thiophencarbonsäure. Picolinsäuren oder Chinolincarbonsäuren.Further esters of methyl deserpidate can be prepared in the same way be produced, e.g. B. with 4-methoxybenzoic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, Cinnamic acid, phenylacetic acid, mandelic acid, tropic acid, p-1-ethoxycinnamic acid, 3,4,5-triethoxybenzoic acid, 3,4-methylenedioxybenzoic acid, O-carbethoxysyringic acid, thiophenecarboxylic acid. Picolinic acids or quinoline carboxylic acids.

Beispiel 6 Zu einer Lösung von 0,75 Gewichtsteilen Deserpidinsäure in 50 Volumteilen Methatlol und 50 Volumteilen Äther gibt man unter Kühlung in einem Eisbad und gutem Rühren eine kalte ätherische Lösung von Diazoäthan, die aus 6 Volumteilen Nitrosoäthylurethan erhalten wurde. Die Deserpidinsäure geht langsam in Lösung, so daß noch ein übersehuß an Diazoäthan vorhanden ist. Die Lösung wird zuerst bei atmosphärischem Druck und dann im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Deserpidinsäureäthylester zeigt im Infrarotspektrum in »Nujol« starke Banden bei 3381-3280. 2965-2837, 1727-1714, 1458, 1153, 1138, 1100, 738; mittlere bis starke Banden bei 1378, 1332, 1314, 130l. 1283, 1241, 1189, 1049, 1018; mittlere Banden bei 982, 945, 928; schwache Banden bei 1632, 1587, 901, 886, 851, 691, 648 und Schultern bei 3048, 1500, 1273. 1224, 963, 865, 832.Example 6 To a solution of 0.75 parts by weight of deserpidic acid in 50 parts by volume of methatol and 50 parts by volume of ether are given in one with cooling Ice bath and good stirring a cold ethereal solution of diazoethane, which is made up of 6 parts by volume Nitrosoäthylurethan was obtained. The deserpidic acid slowly dissolves, so that there is still an excess of diazoethane. The solution is at first atmospheric pressure and then evaporated in vacuo. The ethyl deserpidate obtained shows strong bands at 3381-3280 in the infrared spectrum in »Nujol«. 2965-2837, 1727-1714, 1458, 1153, 1138, 1100, 738; medium to strong bands at 1378, 1332, 1314, 130l. 1283, 1241, 1189, 1049, 1018; middle bands at 982, 945, 928; weak ties at 1632, 1587, 901, 886, 851, 691, 648 and shoulders at 3048, 1500, 1273, 1224, 963, 865, 832.

Zu der Lösung des Deserpidinsäureäthy lesters in verdünnter Essigsäure wird eine gesättigte Natriumnitratlösung gegeben, die Lösung mehrere Tage bei 5° C stehengelassen; die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und mit wenig Wasser gewaschen. Das erhaltene salpetersaure Salz des Deserpidinsäureäthylesters schmilzt bei 268 bis 271° C unter Zersetzung. Es kann aus Methanol umkristallisiert werden, die entstandenen Nadeln schmelzen dann bei 272 bis 275° C unter Zersetzung. Beispiel 7 Zu 0,5 Gewichtsteilen Deserpidinsäureäthylester. das durch zweimaliges Abdestillieren von Toluol getrocknet wurde, in 4 Volumteilen getrocknetem, destilliertem Pyridin, werden langsam unter Rühren 0,5 Gewichtsteile 3,4,5-Trimethoxvbenzoylchlorid in 2 Volumteilen trockenem Benzol gegeben, wobei zum Nachwaschen 1 Volumteil trockenes Pvridin verwendet wurde. Die Reaktionsmischung wird 3 Tage bei 5° C, dann über Nacht noch bei Raumtemperatur stehengelassen. Man gießt die Mischung auf 50 Volumteile Eiswasser, fügt 2 Volumteile konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung in 10 Volumteilen Wasser langsam und unter Rühren zu. Nach 5minutigem Rühren extrahiert man die Mischung zuerst mit 50 Volumteilen, dann mit 15 Volumteilen und endlich mit 10 Volumteilen Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Auszüge zweimal mit gesättigter \Tatriumchloridlösung, trocknet sie über wasserfreiem Kaliumcarbonat, filtriert die Lösung und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Dreimal gibt man zum Rückstand Toluol und dampft dieses im Vakuum ab. 0,51 Gewichtsteile des Rückstandes löst man in 10 Volumteilen Benzol und chromatographiert die Lösung über 10 Gewichtsteilen aktiviertem Aluminiumoxyd (W o e 1 m ; Wirksamkeit I). Als Waschlösung verwendet man 15 Volumteile Benzol. Die mit Benzol, das 0,10/0 1lethanol, und Benzol, das 0,2% Methanol enthält, erhaltenen Fraktionen werden eingedampft und der Rückstand in Methanol gelöst. Verdünnte Salpetersäure (1 :4) wird zur methanolischen Lösung gegeben, worauf man das salpetersaure Salz des 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureesters des -Deserpidinsäureäthylesters kristallin erhält, F. = 255 bis 260° C unter Zersetzung. Es kann aus einer Mischung Metlianol-Methylenchlorid umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 258 bis 260° C unter Zersetzung.To the solution of the Deserpidinsäureäthy lesters in dilute acetic acid a saturated sodium nitrate solution is given, the solution for several days at 5 ° C left to stand; the resulting crystals are filtered off and washed with a little water washed. The nitric acid salt of ethyl deserpidate obtained melts at 268 to 271 ° C with decomposition. It can be recrystallized from methanol, the resulting needles then melt at 272 to 275 ° C with decomposition. example 7 To 0.5 parts by weight of ethyl deserpidate. that by distilling off twice was dried by toluene, in 4 parts by volume of dried, distilled pyridine, 0.5 parts by weight of 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride are slowly added with stirring 2 parts by volume of dry benzene, with 1 part by volume of dry benzene for washing Pvridine was used. The reaction mixture is left for 3 days at 5 ° C, then overnight left to stand still at room temperature. The mixture is poured to 50 parts by volume Ice water, add 2 parts by volume of concentrated aqueous ammonia solution in 10 parts by volume Add water slowly and with stirring. After stirring for 5 minutes, the mixture is extracted first with 50 parts by volume, then with 15 parts by volume and finally with 10 parts by volume Methylene chloride, washes the combined extracts twice with saturated sodium chloride solution, dry it over anhydrous potassium carbonate, filter the solution and evaporate it in a vacuum to dryness. Toluene is added three times to the residue and this is evaporated in a vacuum. 0.51 part by weight of the residue is dissolved in 10 parts by volume of benzene and chromatographed the solution over 10 parts by weight of activated alumina (W o e 1 m; effectiveness I). 15 parts by volume of benzene are used as the washing solution. Those obtained with benzene containing 0.10 / 0 lethanol and benzene containing 0.2% methanol Fractions are evaporated and the residue is dissolved in methanol. Diluted nitric acid (1: 4) is added to the methanolic solution, whereupon the nitric acid salt of the 3,4,5-trimethoxybenzoic acid ester of -Deserpidinsäureäthylesters crystalline receives, F. = 255 to 260 ° C with decomposition. It can be from a Mixture of Metlianol-methylene chloride are recrystallized and then melts at 258 to 260 ° C with decomposition.

Beispiel 8 Zu einer Lösung von 0,9 Gewichtsteilen Deserpidinsäuremethylester in 20 Volumteilen trockenem, destilliertem Pyridin gibt man 1,0 Gewichtsteile Nicotinoylchlorid. Man läßt die Mischung 5 Tage bei 5° C stehen, gießt sie dann in 100 Volumteile Wasser und fügt 10 Volumteile wäßrige Ammoniaklösung zu. Die Mischung wird dreimal mit je 30 Volumteilen hlethylenchlorid extrahiert und die Auszüge vereinigt. Diese werden mit 30 Volumteilen einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat und wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei Zimmertemperatur zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird nach dem Lösen in 10 Volumteilen Methylenchlorid über 10 Gewichtsteilen Magnesiumsilikat, bekannt unter dem Namen »Florex«, chromatographiert, wobei 150 Volumteile Methylenchlorid zum Auswaschen verwendet werden. Nach dem Eindampfen der Methylenchloridlösung und Kristallisation des Rückstandes aus Benzol erhält man den Nicotinsäureester des Deserpidinsäuremethylesters vom F.= 167 bis 169° C unter Zersetzung. Beispiel 9 Man gibt zu einer Lösung von 0,9 Gewichtsteilen Deserpidinsäuremethylester in 20 Volumteilen trockenem, destilliertem Pyridin 1,5 Gewichtsteile Chinolin-6-carbonsäurechlorid, läßt die Reaktionsmischung 5 Tage bei 5° C stehen und gießt sie in 100 Volumteile Wasser. Man fügt noch 10 Volumteile wäßriges Ammoniak zu, extrahiert die Mischung dreimal mit je 30 Volumteilen Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Auszüge mit 30 Volumteilen gesättigter, wäßriger NatriumchloridlösunZ, trocknet sie über Magnesiumsulfat und wasserfreiem Natriumcarbonat, filtriert und dampft sie zur Trockne bei Raumtemperatur im Vakuum ein. Den Rückstand kristallisiert man aus einer Mischung von Methanol und Äther. Man erhält das Dihydrat des Chinolin-6-carbonsäureesters des Deserpidinsäuremethylesters, der bei 172 bis 174° C unter Zersetzung schmilzt. Beispiel 10 Zu einer Lösung von 0,9 Gewichtsteilen Deserpidinsäuremethylester in 20 Volumteilen trockenem, destilliertem Pyridin gibt man 1,2 Gewichtsteile ß-Naphthoylchlorid, läßt die Reaktionsmischung 5 Tage bei 5° C stehen, gießt sie in 100 Volumteile Wasser, fügt 10 Volumteile einer wäßrigen Ainmoniaklösung zu und extrahiert die Mischung dreimal mit 30 Volumteilen 11Iethylenchlorid. Die vereinigten Auszüge werden mit 30 Volumteilen einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über --%lagnesiuinsulfat und wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft. Den Rückstand chroinatographiert man nach dein Lösen in 12 Volumteilen Methylenchlorid über 10 Gewichtsteilen Magnesiumsilikat (»Florex«) und verwendet 150 Volumteile Methylenchlorid zum Auswaschen. Nach dein Eindampfender Methylenchloridlösung und Kristallisation des Rückstandes aus Benzol erhält man den ß-\Taphthoesäureester des Deserpidinsäuremethylesters vom F. = 191 bis 192° C.Example 8 1.0 part by weight of nicotinoyl chloride is added to a solution of 0.9 part by weight of methyl deserpidate in 20 parts by volume of dry, distilled pyridine. The mixture is left to stand at 5 ° C. for 5 days, then poured into 100 parts by volume of water and 10 parts by volume of aqueous ammonia solution are added. The mixture is extracted three times with 30 parts by volume of methylene chloride each time and the extracts are combined. These are washed with 30 parts by volume of a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and anhydrous sodium carbonate, filtered and evaporated to dryness in vacuo at room temperature. After dissolving in 10 parts by volume of methylene chloride, the residue is chromatographed over 10 parts by weight of magnesium silicate, known under the name "Florex", 150 parts by volume of methylene chloride being used for washing out. After evaporation of the methylene chloride solution and crystallization of the residue from benzene to obtain the nicotinic acid esters of Deserpidinsäuremethylesters mp = 167-169 ° C with decomposition. EXAMPLE 9 1.5 parts by weight of quinoline-6-carboxylic acid chloride are added to a solution of 0.9 parts by weight of methyl deserpidate in 20 parts by volume of dry, distilled pyridine, the reaction mixture is left to stand at 5 ° C. for 5 days and is poured into 100 parts by volume of water. A further 10 parts by volume of aqueous ammonia are added, the mixture is extracted three times with 30 parts by volume of methylene chloride each time, the combined extracts are washed with 30 parts by volume of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and anhydrous sodium carbonate, filtered and evaporated to dryness at room temperature in vacuo . The residue is crystallized from a mixture of methanol and ether. The dihydrate of the quinoline-6-carboxylic acid ester of methyl deserpidate is obtained, which melts at 172 to 174 ° C. with decomposition. EXAMPLE 10 1.2 parts by weight of β-naphthoyl chloride are added to a solution of 0.9 parts by weight of methyl deserpidate in 20 parts by volume of dry, distilled pyridine, the reaction mixture is left to stand for 5 days at 5 ° C., poured into 100 parts by volume of water, and 10 parts by volume are added aqueous ammonia solution and the mixture extracted three times with 30 parts by volume of 11Iethylene chloride. The combined extracts are washed with 30 parts by volume of a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over -% magnesium sulfate and anhydrous sodium carbonate, filtered and evaporated to dryness in vacuo at room temperature. The residue is chromatographed after it has been dissolved in 12 parts by volume of methylene chloride over 10 parts by weight of magnesium silicate ("Florex") and 150 parts by volume of methylene chloride are used for washing out. After evaporation of the methylene chloride solution and crystallization of the residue from benzene, the ß- \ taphthoic acid ester of deserpidic acid methyl ester with a temperature of 191 to 192 ° C. is obtained.

Beispiel 11 Zu einer Lösung von 0,9 Gewichtsteilen Deserpidinsäuremethylester in 20 Volumteilen getrocknetem, destilliertem Pyridin gibt man 1,0 Gewichtsteile 3,4-Methylendioxybenzoylchlorid, läßt die Reaktionsmischung 5 Tage bei 5° C stehen, gießt sie dann in 100 Volumteile Wasser, fügt 10 Volumteile wäßriges Ammoniak zu und extrahiert sie viermal mit je 30 Volumteilen Methylenchlorid. Die vereinigten Auszüge werden über Magnesiumsulfat und wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man nach dem Lösen in 15 Volumteilen über 10 Gewichtsteilen Magnesiumsilikat (»Florex«) und erhält nach dem Auswaschen mit Methylenchlorid, das 5% Methanol enthält, Abdampfen des Lösungsmittels und Kristallisieren des Rückstandes aus einer Mischung aus Methylenchlorid, Methanol und Ligroin, den 3,4-Methylendioxybenzoesäureester des Deserpidinsäuremethylesters vom F. = 195 bis 196° C. Beispiel 12 0,3 Gewichtsteile Deserpidinsäure werden in 20 Volumteilen einer Mischung aus Methylenchlofid und Dioxan im Verhältnis 1 :1 gelöst, und eine Lösung von Diazo-n-butan in Äther wird langsam unter Kühlung in einem Eisbad so lange zugegeben, bis kein Stickstoff mehr entweicht und die schwachorange Farbe bleibt. Die Mischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung gießt man auf eine kurze Kolonne von 5 Gewichtsteilen Magnesiumsilikat (»Florex«), wäscht es mit Methylenchlorid, das 10% Methanol enthält, und erhält nach dem Verdampfen des Lösungsmittels den Deserpidinsäure-n-butylester.Example 11 To a solution of 0.9 parts by weight of methyl deserpidate 1.0 part by weight is added to 20 parts by volume of dried, distilled pyridine 3,4-methylenedioxybenzoyl chloride, the reaction mixture is allowed to stand for 5 days at 5 ° C, then pour it into 100 parts by volume of water, add 10 parts by volume of aqueous ammonia and extracted four times with 30 parts by volume of methylene chloride each time. The United Extracts are dried over magnesium sulfate and anhydrous sodium carbonate, filtered and evaporated to dryness. The residue is re-chromatographed dissolving in 15 parts by volume over 10 parts by weight magnesium silicate ("Florex") and obtained after washing with methylene chloride, which contains 5% methanol, evaporation the solvent and crystallization of the residue from a mixture of methylene chloride, Methanol and ligroin, the 3,4-methylenedioxybenzoic acid ester of deserpidic acid methyl ester from the F. = 195 to 196 ° C. Example 12 0.3 parts by weight of deserpidic acid are in 20 parts by volume of a mixture of methylene chloride and dioxane in a ratio of 1: 1 dissolved, and a solution of diazo-n-butane in ether is slowly cooled in added to an ice bath until no more nitrogen escapes and the pale orange Color remains. The mixture is left to stand at room temperature for 24 hours, then freed from solvent in vacuo and the residue dissolved in methylene chloride. The solution obtained is poured onto a short column of 5 parts by weight of magnesium silicate ("Florex"), washes it with methylene chloride, which contains 10% methanol, and receives after evaporation of the solvent the deserpidic acid n-butyl ester.

Dieser wird in 10 Volumteilen trockenem Pyridin gelöst und mit 5 Volumteilen Essigsäureanhydrid versetzt. Man läßt die Mischung 4 Tage bei 5° C stehen, gießt sie in Wasser und fügt 10 Volumteile einer konzentrierten, wäßrigen Ammoniaklösung zu. Man extrahiertdieMischungviermalmitMethyle,nchlorid, wäscht die vereinigten. Auszüge mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung und trocknet sie über Magnesiumsulfat und wasserfreiem Natriumcarbonat. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels reinigt man den rohen Rückstand nach dem Lösen in Methylenchlorid durch Chromatographieren an 5 Gewichtsteilen Magnesiumsilikat. Die mit Methylenchlorid, das 10% Methanol enthält, beim Auswaschen erhaltene Fraktion ergibt den kristallinen Essigsäureester des Deserpidinsäuren-butylesters vom F. 226 bis 228° C.This is dissolved in 10 parts by volume of dry pyridine and 5 parts by volume Acetic anhydride added. The mixture is left to stand at 5 ° C. for 4 days and is poured them in water and add 10 parts by volume of a concentrated, aqueous ammonia solution to. Extract the mixture four times with methylene chloride, wash the combined. Extracts with saturated aqueous sodium chloride solution and dry them over magnesium sulfate and anhydrous sodium carbonate. After evaporation of the solvent cleans one the crude residue after dissolving in methylene chloride by chromatography on 5 parts by weight of magnesium silicate. The one with methylene chloride containing 10% methanol contains, fraction obtained on washing gives the crystalline acetic acid ester of the deserpidic acid butyl ester from a temperature of 226 to 228 ° C.

Die in den vorliegenden Beispielen als Ausgangsmaterial verwendete Deserpidinsäure wurde nach dem Verfahren der Patentanmeldung C 120341Vb/12p gewonnen.The one used as the starting material in the present examples Deserpidic acid was obtained by the method of patent application C 120341Vb / 12p.

Claims

PATEVTA \ SYR ('(: IIE: 1. Process for the preparation of deserpidic acid monoesters with free hydroxyl group and of deserpidic acid diesters and their salts, thereby characterized in that the carboxyl group of deserpidic acid is used in a known manner with diazoalkanes or with alcohols, or the free hydroxyl group of the deserpidic acid monoester with aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic Esterified carboxylic acids or sulfonic acids and, if desired, those obtained Esters converted into their salts in a known manner, or the resulting salts of the Deserpidic acid ester converted into the free ester.

2. The method according to claim 1, characterized in that the carboxyl group of the deserpidic acid is treated with diazoalkanes or with alkanols. preferably of low molecular weight, in the presence of strong acids such as hydrogen halide, esterified.

3. The method of claim 1 and 2, characterized in that the free hydroxyl group of the deserpidic acid monoester with the halides or anhydrides of the mono-. Di-, trimethoxybenzoic acid, O-carbalkoxysyringic acid, Phenylacetic acid, trialkoxycinnamic acid, veratrum acid, furan-2-carboxylic acid, nicotinic acid, Quinoline-6-carboxylic acid, p-toluenesulphonic acid or acetic acid esterified.